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钯催化β, γ-不饱和腙的5-exo-trig型氢酰胺化反应合成二氢吡唑

王旭才 ,  陈明 ,  张威 ,  张耀都 ,  任智卉 ,  关正辉

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引用本文: 王旭才, 陈明, 张威, 张耀都, 任智卉, 关正辉. 钯催化β, γ-不饱和腙的5-exo-trig型氢酰胺化反应合成二氢吡唑[J]. 有机化学, 2020, 40(6): 1618-1624. doi: 10.6023/cjoc202002009 shu
Citation:  Wang Xucai, Chen Ming, Zhang Wei, Zhang Yaodu, Ren Zhihui, Guan Zhenghui. Palladium-Catalyzed 5-exo-trig Hydroamidation of β, γ-Unsaturated Hydrazones for Synthesis of Dihydropyrazoles[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(6): 1618-1624. doi: 10.6023/cjoc202002009 shu

钯催化β, γ-不饱和腙的5-exo-trig型氢酰胺化反应合成二氢吡唑

  • 西北大学化学与材料科学学院 合成与天然功能分子教育部重点实验室 西安 710127

    • 通讯作者: 关正辉, guanzhh@nwu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(Nos.21971204，216222203，21702161)、陕西省创新能力支撑计划(No.2020TD-022)和陕西省教育厅科学基金(No.19JS064)资助项目

  • †共同第一作者.
摘要: 报道了钯催化β，γ-不饱和腙的5-exo-trig型分子内氢酰胺化反应，高效地合成了一系列二氢吡唑类化合物.该反应原料简单易得，官能团兼容性高，底物适用范围宽，产率高，反应不需要配体和添加剂.机理研究表明，与烯烃加成的氢原子来源于酰基腙氮原子上的氢，并且可能是通过三氟乙酸间接转化而来.

English

  • 氢胺化反应是将N—H结构单元加成到不饱和碳碳双键或者碳碳叁键上的一类反应[1~3].在过去的几十年中, 经过化学家们的不懈努力, 氢胺化反应得到了巨大的发展, 已成为有机合成中形成C—N键的重要方法之一[4~10].然而, 由于酰基的吸电子作用大大降低了酰胺的亲核性, 利用酰胺作为胺源的氢酰胺化反应仍然是具有挑战性的研究课题之一[11~16].在氢酰胺化反应的不同类型催化剂中, 钯催化剂显示出良好的活性和选择性[6, 17~21]. Michael课题组[22, 23]利用Pincer-Pd作为催化剂, 发展了钯催化分子内的氢酰胺化反应. Yamamoto课题组[24, 25]发展了钯催化分子内氨基炔的氢酰胺化反应. Panda课题组[26]发展了钯催化酰胺与缺电子末端炔烃的分子间氢酰胺化反应.最近, Beller课题组[27]发展了钯催化的酰胺与共轭二烯的分子间氢酰胺化反应.这些重要的进展为取代酰胺的合成提供了有效的方法, 然而, 也存在底物受限等局限性.因此, 发展新型、高效的钯催化氢酰胺化反应仍然具有重要的科学意义.

    二氢吡唑是一种含有N—N键的杂环骨架, 它及其衍生物具有广谱的生物活性, 而且存在于许多天然产物、药物分子及其合成中间体中(图 1)[28~34].

    图 1

    图 1.  含二氢吡唑骨架的生物活性分子
    Figure 1.  Selected example of bioactive dihydropyrzaoles
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    2017年, 我们课题组发展了一个新颖的1, 5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5 (DBU)促进的β, γ-烯基酯与磺酰基叠氮的形式[3+2]环加成反应, 为吡唑类化合物提供了高效的合成方法[35a].而以酰基腙为底物的氢酰胺化反应将为二氢吡唑或者二氢哒嗪的合成提供有效的方法. 2018年, 我们课题组发展了铜促进β, γ-不饱和腙的分子内6-endo-trig型环化反应, 合成了二氢哒嗪(图 2a)[35b].最近, 我们发现β, γ-不饱和腙类化合物分子内氢酰胺化反应的区域选择性可以通过催化剂来调节.当以钯为催化剂时, 可以选择性地发生5-exo-trig型环化反应生成二氢吡唑.本文将报道一个以Pd(TFA)2为催化剂的β, γ-不饱和腙类化合物的分子内5-exo-trig型氢酰胺化反应.该反应无需外加配体和添加剂, 反应条件温和、产率高, 可以实现二氢吡唑的高效合成(Figure 2b).

    图 2

    图 2.  β, γ-不饱和腙的区域选择性环化反应
    Figure 2.  Regioselective cyclization reaction of β, γ-unsaturated hydrazones
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    1.   结果与讨论

    首先, 选择β, γ-不饱和腙1a作为模板底物对反应条件进行筛选.以Pd(OAc)2作为催化剂, 甲苯作溶剂, 在120 ℃的条件下反应6 h, 得到了15%产率的5-exo-trig型氢胺化产物二氢吡唑2a(表 1, Entry 1).尽管转化率和产率不高, 反应的区域选择性却很好, 没有发现6-endo-trig型环化生成的二氢哒嗪副产物.在该结果的鼓舞下, 进一步优化了反应条件.首先, 对不同的钯催化剂进行了筛选, 如Pd(TFA)2、Pd(CH3CN)2Cl2和Pd2(dba)3等.当以Pd(TFA)2为催化剂时, 反应可以很好地进行, 并得到88%产率的产物2a(表 1, Entry 4).继续研究其他反应溶剂, 包括CH3CN、二甲基亚砜(DMSO)、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)和邻二甲苯等, 都没有甲苯的反应效果好.因此, 甲苯可以作为反应的最佳溶剂.膦配体的加入对反应有抑制作用(表 1, Entries 9~11).对反应温度的研究表明, 钯催化5-exo-trig型氢酰胺化反应的产率随着反应温度的降低而降低, 因此, 120 ℃仍然是反应的优选温度(表 1, Entries 12~14).另外, 通过对照实验证明, Pd(TFA)2是该反应的必需催化剂(表 1, Entry 15).

    表 1

    表 1  反应条件筛选a
    Table 1.  Optimization of the reaction conditions
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    Entry Catalyst Solvent Ligand Yield
    1 Pd(OAc)2 Toluene 15
    2 Pd(CH3CN)2Cl2 Toluene 19
    3 Pd2(dba)3 Toluene N.R.
    4 Pd(TFA)2 Toluene 88
    5 Pd(TFA)2 CH3CN 70
    6 Pd(TFA)2 DMSO Trace
    7 Pd(TFA)2 DMF 70
    8 Pd(TFA)2 o-Xylene 66
    9 Pd(TFA)2 Toluene PPh3 N.R.
    10 Pd(TFA)2 Toluene dppb N.R.
    11 Pd(TFA)2 Toluene dppf N.R.
    12b Pd(TFA)2 Toluene 79
    13c Pd(TFA)2 Toluene 52
    14d Pd(TFA)2 Toluene 43
    15 — Toluene N.R.
    a Reaction condition: 1a (0.2 mmol), catalyst (5 mol%), solvent (2 mL), 120 ℃ for 6 h under air; isolated yields. b 110 ℃. c 90 ℃. d 70 ℃.

    在得到最优的反应条件后, 对该钯催化5-exo-trig型氢酰胺化反应的底物范围进行了研究.从表 2中的结果可以看出, 对于β, γ-不饱和芳基腙类化合物来说, 芳基上取代基的种类对反应并没有明显影响; 常见的取代基, 包括供电子的烷基、烷氧基, 以及吸电子性质的卤素、三氟甲基、氰基等, 在该反应中都可以很好地兼容, 并给出较高的产率.芳基上取代基的位置对反应也没有明显影响, 例如邻、间、对位甲基, 氟、氯或者溴取代的β, γ-不饱和芳基腙都能给出相近产率的产物(2b~2d: 72%~80% yield, 2f~2h: 71%~83% yield, 2i~2k: 80%~84% yield, 2l~2n: 63%~71% yield).另外, 除了β, γ-不饱和芳基腙之外, β, γ-不饱和稠芳基腙、β, γ-不饱和杂芳基腙、β, γ-不饱和烯基腙以及各种各样的β, γ-不饱和烷基腙都适用于该反应, 并给出较高产率的对应产物(2r~2y: 65%~83% yield).研究还表明, α-位的甲基取代基对反应没有明显的影响(2z: 76% yield), 苯甲酰基腙和乙酰基腙的活性相当(2aa: 88% yield).然而, 对于对甲苯磺酰基的底物在该条件下仅得到痕量的产物(2ab).

    表 2

    表 2  β, γ-不饱和腙的底物范围a
    Table 2.  Scope of β, γ-unsaturated hydrazine
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    为了证明该反应的实用性, 进行了克级规模的实验.在标准条件下, 以5 mmol的1a (1.08 g)为原料得到了85%产率的二氢吡唑2a (0.918 g)(图 3).

    图 3

    图 3.  克级实验
    Figure 3.  Gram scale reaction
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    为了获得反应机理方面的信息, 设计了一些控制实验和氘代实验(图 4).首先, 自由基验证实验表明, 自由基捕获剂四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的加入对反应没有影响(方程式1), 因此, 排除了自由基机理[35~41].接下来, 进行了氘代标记实验(方程式2), 并发现在标准条件下原料中氮原子上的氘, 大约有一半转移到了产物中.而当不加入Pd(TFA)2催化剂时, 氘代原料在120 ℃下加热3 h, 氘并没有损失.说明该钯催化分子内氢酰胺化反应, 氢原子可能是通过分子间的迁移传递方式进行[22].

    图 4

    图 4.  控制实验
    Figure 4.  Control experiments
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    基于以上实验结果, 提出了一个可能的反应机理(图 5).首先, Pd(TFA)2作为路易斯酸活化底物的碳碳双键; 随后分子内酰胺基从内侧亲核进攻碳碳双键, 生成cis-胺钯化中间体B[42, 43].然后, 产生的中间体B再经过三氟乙酸的质子解得到5-exo-trig型氢酰胺化产物2; 同时释放三氟乙酸钯活泼催化剂, 完成催化循环.

    图 5

    图 5.  可能的反应机理
    Figure 5.  Plausible mechanism of the reaction
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    2.   结论

    本文中, 发展了一个新颖的钯催化β, γ-不饱和腙的5-exo-trig型分子内氢酰胺化反应.该反应原料易得、条件简单、官能团兼容性好、底物适用范围宽且产率高, 为二氢吡唑的合成提供了一种简洁、高效的新方法.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    所测试的1H NMR、13C NMR和19F NMR均使用德国布鲁克公司400兆核磁共振仪(分别为400, 100, 376 MHz). 1H NMR的化学位移值以TMS (δ 0.00)为标准确定, 13C NMR的化学位移值以CDCl3 (δ 77.0)确定.高分辨质谱是布鲁克公司MicroTof-Q II mass spectrometer, 离子源为ESI-TOF.用硅胶(200~300目)进行柱层析分离.除非另有说明, 所有试剂和溶剂均购自供应商, 未经进一步净化即可使用.所有的β, γ-不饱和腙是根据参考文献[35b]制备.

    3.2   实验方法

    3.2.1   钯催化β, γ-不饱和腙的分子内氢胺化合成吡唑

    向干燥的10 mL圆底烧瓶中依次加入β, γ-不饱和腙1, Pd(TFA)2 (5 mol%, 3.3 mg), 甲苯(2 mL).将反应液在120 ℃油浴锅中搅拌, 通过薄层层析(TLC)检测反应进度.反应结束以后, 减压浓缩溶剂.得到的浓缩物通过层析柱分离, 得到产物二氢吡唑2.再利用NMR, HRMS对产物结构进行表征.

    5, 5-二甲基-3-苯基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2a):黄色固体, m.p. 103~104 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.70~7.68 (m, 2H), 7.41 (t, J＝2.8 Hz, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.7, 151.9, 131.8, 129.9, 128.6, 126.2, 63.6, 49.2, 26.4, 23.4; HRMS (ESI) calcd for C13H16N2ONa [M+Na]+ 239.1155, found 239.1148.

    5, 5-二甲基-3-(4-甲苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2b):黄色固体, m.p. 79~80 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.5, 152.0, 140.2, 129.3, 129.0, 126.2, 63.4, 49.2, 26.3, 23.3, 21.4; HRMS (ESI) calcd for C14H18N2ONa [M+Na]+ 253.1311, found 253.1306.

    5, 5-二甲基-3-(3-甲苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2c):黄色固体, m.p. 65~66 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.7, 152.2, 138.3, 131.7, 130.8, 128.5, 126.8, 123.4, 63.5, 49.2, 26.3, 23.3, 21.3; HRMS (ESI) calcd for C14H18N2ONa [M+Na]+ 253.1311, found 253.1314.

    5, 5-二甲基-3-(2-甲苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2d):黄色固体, m.p. 107~108 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.33 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.29~7.22 (m, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.8, 152.8, 137.9, 131.8, 130.4, 129.1, 128.6, 125.8, 62.4, 51.4, 26.2, 23.5, 23.4; HRMS (ESI) calcd for C14H18N2ONa [M+Na]+ 253.1311, found 253.1301.

    5, 5-二甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2e):黄色固体, m.p. 102~103 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.63 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.4, 160.9, 151.2, 127.7, 124.4, 113.9, 63.4, 55.3, 49.2, 26.3, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C14H18N2O2Na [M+Na]+ 269.1260, found 269.1255.

    5, 5-二甲基-3-(4-氟苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2f):黄色固体, m.p. 124~125 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.70~7.66 (m, 2H), 7.10 (t, J＝8.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.6, 163.7 (d, JCF＝249.1 Hz), 150.9, 128.2 (d, JCF＝8.4 Hz), 115.7 (d, JCF＝21.8 Hz), 63.8, 49.2, 26.4, 23.3; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ: －110.1 (s, 1F); HRMS (ESI) calcd for C13H15FN2ONa [M+Na]+ 257.1061 found 257.1060.

    5, 5-二甲基-3-(3-氟苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2g):黄色固体, m.p. 100~101 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.44~7.40 (m, 2H), 7.39~7.35 (m, 1H), 7.13~7.08 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.7, 162.8 (d, JCF＝244.8 Hz), 150.7, 134.0 (d, JCF＝8.0 Hz), 130.2 (d, JCF＝8.2 Hz), 122.0 (d, JCF＝2.9 Hz), 116.8 (d, JCF＝21.4 Hz), 112.9 (d, JCF＝22.8 Hz), 63.9, 49.0, 26.4, 23.3; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ: －112.4 (m, 1F); HRMS (ESI) calcd for C13H15FN2ONa [M+Na]+ 257.1061, found 257.1061.

    5, 5-二甲基-3-(2-氟苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2h):黄色固体, m.p. 86~87 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.94~7.90 (m, 1H), 7.40~7.35 (m, 1H), 7.21~7.17 (m, 1H), 7.13~7.07 (m, 1H), 3.23 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.8, 161.0 (d, JCF＝251.1 Hz), 148.9 (d, JCF＝2.6 Hz), 131.4 (d, JCF＝8.6 Hz), 128.5 (d, JCF＝3.3 Hz), 124.3 (d, JCF＝3.4 Hz), 119.8 (d, JCF＝10.8 Hz), 116.4 (d, JCF＝22.2 Hz), 63.5 (d, JCF＝2.7 Hz), 51.5 (d, JCF＝7.2 Hz), 26.3, 23.3; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ: －113.8 (m, 1F); HRMS (ESI) calcd for C13H15FN2ONa [M+Na]+ 257.1061, found 257.1048.

    5, 5-二甲基-3-(4-氯苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2i):黄色固体, m.p. 117~118 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.6, 150.7, 135.7, 130.3, 128.8, 127.4, 63.8, 48.9, 26.4, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C13H15ClN2ONa [M+Na]+ 273.0765, found 273.0753.

    5, 5-二甲基-3-(3-氯苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2j):黄色固体, m.p. 99~100 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.68 (s, 1H), 7.57~7.52 (m, 1H), 7.39~7.32 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.8, 150.5, 134.6, 133.6, 129.9, 129.8, 126.2, 124.3, 63.9, 48.9, 26.4, 23.4; HRMS (ESI) calcd for C13H15ClN2ONa [M+Na]+ 273.0765, found 273.0758.

    5, 5-二甲基-3-(2-氯苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2k):黄色固体, m.p. 64~65 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.71~7.69 (m, 1H), 7.44~7.41 (m, 1H), 7.33~7.30 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 170.0, 151.7, 132.9, 131.0, 130.8, 130.5, 130.1, 126.9, 64.0, 52.0, 26.1, 23.4; HRMS (ESI) calcd for C13H15ClN2ONa [M+Na]+ 273.0765, found 273.0757.

    5, 5-二甲基-3-(4-溴苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2l):黄色固体, m.p. 91~92 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.54 (s, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.7, 150.8, 131.8, 130.8, 127.7, 124.2, 63.9, 49.0, 26.4, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C13H15BrN2ONa [M+Na]+ 317.0260, found 317.0256.

    5, 5-二甲基-3-(3-溴苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2m):黄色固体, m.p. 87~88 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.83 (t, J＝1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.7, 150.4, 133.9, 132.7, 130.1, 129.1, 124.7, 122.8, 63.9, 48.9, 26.4, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C13H15BrN2ONa [M+Na]+ 317.0260, found 317.0259.

    5, 5-二甲基-3-(2-溴苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2n):黄色固体, m.p. 54~55 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.64 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J＝7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38~7.34 (m, 1H), 7.27~7.23 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 170.1, 152.7, 134.1, 133.1, 130.6, 130.4, 127.4, 121.7, 64.0, 51.9, 26.1, 23.4; HRMS (ESI) calcd for C13H15BrN2ONa [M+Na]+ 317.0260, found 317.0278.

    5, 5-二甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2o):黄色固体, m.p. 89~90 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.79 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.68 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.9, 150.4, 135.3, 131.4 (q, JCF3＝32.5 Hz), 128.6 (d, JCF3＝41.3 Hz), 126.4, 125.6 (q, JCF3＝3.7 Hz), 123.9 (d, JCF3＝270.6 Hz), 64.2, 48.9, 26.4, 23.3; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ: －62.8 (s, 3F); HRMS (ESI) calcd for C14H15F3N2ONa [M+Na]+ 307.1029, found 307.1018.

    5, 5-二甲基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2p):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.5 (t, J＝3.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.68 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.8, 150.4, 132.7, 131.1 (q, JCF3 ＝32.4 Hz), 129.3, 129.1, 126.2 (q, JCF3＝3.5 Hz), 123.8 (d, JCF3＝270.8 Hz), 122.9 (q, JCF3＝3.6 Hz), 64.0, 48.9, 26.4, 23.4; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ: －62.8 (s, 3 F); HRMS (ESI) calcd for C14H15F3N2ONa [M+Na]+ 307.1029, found 307.1021.

    5, 5-二甲基-3-(4-氰基苯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2q):黄色固体, m.p. 196~197 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.79 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.68 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.8, 149.8, 136.1, 132.3, 126.6, 118.4, 112.8, 64.4, 48.6, 26.4, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C14H15N3O [M+Na]+ 264.1107, found 264.1104.

    5, 5-二甲基-3-(2-萘基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2r):黄色固体, m.p. 162~163 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (dd, J＝8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87~7.83 (m, 4H), 7.53~7.50 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.8, 152.0, 134.0, 133.0, 129.5, 128.4, 128.3, 127.9, 127.1, 126.7, 123.1, 63.8, 49.1, 26.5, 23.5; HRMS (ESI) calcd for C17H18N2ONa [M+Na]+ 289.1311, found 289.1326.

    5, 5-二甲基-3-(2-噻吩基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2s):黄色固体, m.p. 112~113 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (dd, J＝4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J＝3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J＝4.8, 3.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.66 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.4, 147.7, 135.5, 128.2, 128.0, 127.4, 63.8, 49.7, 26.3, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C11H14N2OSNa [M+Na]+ 245.0719, found 245.0718.

    (E)-5, 5-二甲基-3-苯乙烯基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2t):黄色固体, m.p. 108~109 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.48~7.46 (m, 2H), 7.39~7.35 (m, 2H), 7.33~7.29 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.64 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.6, 153.3, 136.4, 135.8, 128.8, 128.3, 126.9, 121.2, 63.6, 47.9, 26.4, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C15H18N2ONa [M+Na]+ 265.1311, found 265.1328.

    5, 5-二甲基-3-苄基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2u):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.34 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.3, 155.7, 136.0, 128.8, 128.7, 127.0, 63.1, 50.7, 36.9, 26.0, 23.3; HRMS (ESI) calcd for C14H18N2ONa [M+Na]+ 253.1311, found 253.1320.

    5, 5-二甲基-3-丙基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2v):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.67 (s, 2H), 2.28 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.64~1.55 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 0.97 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.1, 157.1, 62.5, 51.5, 32.2, 26.1, 23.3, 19.7, 13.7; HRMS (ESI) calcd for C10H18N2ONa [M+Na]+ 205.1311, found 205.1308.

    5, 5-二甲基-3-丁基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2w):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.68 (s, 2H), 2.30 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58~1.50 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.42~1.33 (m, 2H), 0.94 (t, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.0, 157.3, 62.5, 51.5, 30.0, 28.4, 26.1, 23.3, 22.4, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C11H20N2ONa [M+Na]+ 219.1468, found 219.1455.

    5, 5-二甲基-3-环己基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2x):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.67 (s, 2H), 2.34~2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.85~1.78 (m, 4H), 1.73~1.66 (m, 1H), 1.54 (s, 6H) 1.34~1.29 (m, 4H), 1.23~1.19 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 169.2, 160.8, 62.3, 49.5, 39.2, 30.2, 26.0, 25.8, 25.6, 23.2; HRMS (ESI) calcd for C13H22N2ONa [M+Na]+ 245.1624, found 245.1627.

    5, 5-二甲基-3-(2, 6-二甲基庚-5-烯基)-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2y):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.09 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.31~2.24 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16~2.10 (m, 1H), 2.09~1.93 (m, 2H), 1.85~1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.43~1.33 (m, 1H), 1.27~1.18 (m, 1H), 0.94 (d, J＝6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 168.8, 156.3, 131.3, 124.0, 62.3, 51.7, 37.4, 36.5, 30.1, 26.0, 25.5, 25.1, 23.1, 19.4, 17.4; HRMS (ESI) calcd for C16H28N2ONa [M+Na]+ 287.2094, found 287.2090.

    4, 5, 5-三甲基-3-苯基-1-乙酰基-4, 5-二氢吡唑(2z):无色液体. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.73~7.71 (m, 2H), 7.43~7.39 (m, 3H), 3.22~3.17 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.15 (d, J＝7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 170.5, 157.1, 131.2, 129.7, 128.6, 126.7, 66.1, 51.1, 26.1, 23.5, 20.5, 13.4; HRMS (ESI) calcd for C14H18N2ONa [M+Na]+ 253.1311, found 253.1303.

    5, 5-二甲基-3-苯基-1-苯甲酰基-4, 5-二氢吡唑(2aa):黄色固体, m.p. 116~117 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.87~7.84 (m, 2H), 7.63~7.61 (m, 2H), 7.47~7.41 (m, 3H), 7.40~7.35 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.79 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 167.4, 152.8, 136.0, 131.6, 130.3, 130.0, 129.7, 128.5, 127.3, 126.4, 64.9, 48.6, 26.2; HRMS (ESI) calcd for C18H18N2ONa [M+Na]+ 301.1311, found 301.1308.

    辅助材料(Supporting Information)  目标化合物的1H NMR和13C NMR谱图及化合物2a的单晶结构数据(CCDC 1988074).这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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      Camacho, M. E.; León, J.; Entrena, A.; Velasco, G.; Carrión, M. D.; Escames, G.; Vivó, A.; Acuña-Castroviejo, D.; Gallo, M. A.; Espinosa, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 5641. doi: 10.1021/jm0407714

    33. [33]

      胡书博, 陈木旺, 翟小勇, 周永贵, 化学学报, 2018, 76, 103.Hu, S.-B.; Chen, M.-W.; Zhai, X.-Y.; Zhou, Y.-G. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 103 (in Chinese).

    34. [34]

      Hu, X.-Q.; Chen, J.-R.; Wei, Q.; Liu, F.-L.; Deng, Q.-H.; Beauchemin, A. M.; Xiao, W.-J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 12163. doi: 10.1002/anie.201406491

    35. [35]

      (a) Zhao, M.-N.; Zhang, M.-N.; Ren, Z.-H.; Wang, Y.-Y.; Guan, Z.-H. Sci. Bull. 2017, 62, 493.
      (b) Guo, Y.-Q.; Zhao, M.-N.; Ren, Z.-H.; Guan, Z.-H. Org. Lett. 2018, 20, 3337.

    36. [36]

      刘玉成, 郑啸, 黄培强, 化学学报, 2019, 77, 850. doi: 10.3866/PKU.WHXB201811040Liu, Y.-C.; Zheng, X.; Huang, P.-Q. Acta Chim. Sinica 2019, 77, 850 (in Chinese). doi: 10.3866/PKU.WHXB201811040

    37. [37]

      任培星, 齐林, 方卓越, 吴天舒, 高雅蒙, 沈松, 宋金燕, 王力竞, 李玮, 有机化学, 2019, 39, 1776. doi: 10.6023/cjoc201901006Ren, P.; Qi, L.; Fang, Z.; Wu, T.; Gao, Y.; Shen, S.; Song, J.; Wang, L.; Li, W. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 1776 (in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201901006

    38. [38]

      李雪飞, 林进顺, 王建, 李忠良, 顾强帅, 刘心元, 化学学报, 2018, 76, 878.Li, X.-F.; Lin, J.-S.; Wang, J.; Li, Z.-L.; Gu, Q.-S.; Liu, X.-Y. Acta Chim. Sinica. 2018, 76, 878 (in Chinese).

    39. [39]

      Zhu, X.; Wang, Y.-F.; Ren, W.; Zhang, F.-L.; Chiba, S. Org. Lett. 2013, 15, 3214. doi: 10.1021/ol4014969

    40. [40]

      Fan, Z.; Pan, Z.; Huang, L.; Cheng, J. J. Org. Chem. 2019, 84, 4236. doi: 10.1021/acs.joc.9b00228

    41. [41]

      黄培强, 化学学报, 2018, 76, 357.Huang, P.-Q. Acta Chim. Sinica. 2018, 76, 357 (in Chinese).

    42. [42]

      Allen, J. R.; Bahamonde, A.; Furukawa, Y.; Sigman, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8670. doi: 10.1021/jacs.9b01476

    43. [43]

      Bahamonde, A.; Al Rifaie, B.; Martín-Heras, V.; Allen, J. R.; Sigman, M. S. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8708. doi: 10.1021/jacs.9b03438

  • 图 1  含二氢吡唑骨架的生物活性分子

    Figure 1  Selected example of bioactive dihydropyrzaoles

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    图 2  β, γ-不饱和腙的区域选择性环化反应

    Figure 2  Regioselective cyclization reaction of β, γ-unsaturated hydrazones

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    图 3  克级实验

    Figure 3  Gram scale reaction

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    图 4  控制实验

    Figure 4  Control experiments

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    图 5  可能的反应机理

    Figure 5  Plausible mechanism of the reaction

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    表 1  反应条件筛选a

    Table 1.  Optimization of the reaction conditions

    Entry Catalyst Solvent Ligand Yield
    1 Pd(OAc)2 Toluene 15
    2 Pd(CH3CN)2Cl2 Toluene 19
    3 Pd2(dba)3 Toluene N.R.
    4 Pd(TFA)2 Toluene 88
    5 Pd(TFA)2 CH3CN 70
    6 Pd(TFA)2 DMSO Trace
    7 Pd(TFA)2 DMF 70
    8 Pd(TFA)2 o-Xylene 66
    9 Pd(TFA)2 Toluene PPh3 N.R.
    10 Pd(TFA)2 Toluene dppb N.R.
    11 Pd(TFA)2 Toluene dppf N.R.
    12b Pd(TFA)2 Toluene 79
    13c Pd(TFA)2 Toluene 52
    14d Pd(TFA)2 Toluene 43
    15 — Toluene N.R.
    a Reaction condition: 1a (0.2 mmol), catalyst (5 mol%), solvent (2 mL), 120 ℃ for 6 h under air; isolated yields. b 110 ℃. c 90 ℃. d 70 ℃.
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    表 2  β, γ-不饱和腙的底物范围a

    Table 2.  Scope of β, γ-unsaturated hydrazine
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  • 发布日期:  2020-06-25
  • 收稿日期:  2020-02-08
  • 修回日期:  2020-03-23
  • 网络出版日期:  2020-03-31
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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