(-)-Glaucocalyxin A的全合成

孙兰天 李志成

引用本文: 孙兰天, 李志成. (-)-Glaucocalyxin A的全合成[J]. 有机化学, 2020, 40(10): 3487-3489. doi: 10.6023/cjoc202000071 shu
Citation:  Sun Lantian, Lee Chi Sing. Total Synthesis of (-)-Glaucocalyxin A[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(10): 3487-3489. doi: 10.6023/cjoc202000071 shu

(-)-Glaucocalyxin A的全合成

English

  • 双环[3.2.1]辛烷结构是很多具有生物活性天然产物的基本组成部分, 特别是二萜类天然产物家族[1].过去50年间, 有很多课题组致力于二萜类天然产物的全合成, 在这些全合成当中, 双环[3.2.1]辛烷结构通常在合成路线的中后部被构造出来[2-5].

    一些天然产物, 如glaucocalyxin A (1)[5]、oridonin (3)[6]和grayanotoxin I (4)[7](图 1)都有非常优秀的医疗前景, 已经被用于药物研发.但是, 由于高度氧代二萜类天然产物合成难度大, 双环[3.2.1]辛烷结构含有的四到五个连续的手性中心和C(14)-羟基的引入进一步增加了合成难度[8-9], 所以其合成发展缓慢.

    图 1

    图 1.  C(14)氧代的二萜类天然产物
    Figure 1.  Diterpenoids possessing C(14)-oxygenated patterns

    贾彦兴团队[10]在设计合成路线时, 构思出了与以往对该复杂环的合成相反的思路:首先构建C(14)-氧代双环[3.2.1]辛烷结构, 并探索出了一个合成C(14)-氧代双环[3.2.1]辛烷结构高效的方法, 首次顺利完成了glaucocalyxin A (1)的全合成.

    该方法利用炔酮的Mn(OAc)3介导的自由基环化反应来构建双环[3.2.1]辛烷环结构.但是, 通过该方法, 产物8 (E/Z)的产率只有23%.为了解决产率低以及反应时间长和过量的Mn(OAc)3的使用等问题, 作者对该关键反应进行了优化(表 1).微波辅助的使用可以大幅缩短反应时间.经过一系列溶剂的筛选发现, 使用二氯乙烷(DCE)时的产率最高.值得注意的是, 在Mn(OAc)3介导的的反应中, 最常用的溶剂是冰醋酸和乙醇, 而1, 2-二氯乙烷(DCE)没有被报道.进一步优化后, Mn(OAc)3的用量可以降低到2.5 equiv., 温度升到125 ℃.最终该关键反应的产率提高到53%.

    表 1

    表 1  氧代双环[3.2.1]辛烷结构合成条件优化a
    Table 1.  Condition optimization for the formation of the oxygenated bicyclo[3.2.1]octane system
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    Entry MnIII/equiv. Solvent (V:V) T/℃ t Yieldb/%
    1 6 EtOH/HOAc (9:1) 100 (heat) 3 d 23
    2 6 EtOH/HOAc (9:1) 100 (MW) 6 h 27
    3 3 HOAc 100 (MW) 30 min 32
    4 3 THF/HOAc (9:1) 100 (MW) 6 h 40
    5 3 THF 110 (MW) 6 h 47
    6 3 DCE 110 (MW) 6 h 58
    7 3 DCE 120 (MW) 3 h 60
    8 2.5 DCE 125 (MW) 3 h 60
    a Reaction conditions: 7 (0.3 mmol), Mn(OAc)3, solvent (3 mL)). bYield of isolated product. TMS=trimethylsilyl, THF=tetrahydrofuran, DCE=1, 2-dichloroethane.

    作者通过逆合成分析得出, glaucocalyxin A (1)可以通过化合物9的官能团修饰得到(Scheme 1), 往后比较关键的反应包括了Diels-Alder反应(化合物10到化合物9)、Yamamoto aldol反应(化合物11到化合物10)和Mn(OAc)3介导的自由基环化反应(化合物12到化合物11).

    图式 1

    图式 1.  Glaucocalyxin A (1)的逆合成分析
    Scheme 1.  Retrosynthetic analysis of glaucocalyxin A (1)

    在该全合成路线中(Scheme 2), 首先化合物1314的反应使用了高对映体选择性的共轭加成反应, 然后经过一些官能团的修饰, 构建出了Mn(OAc)3介导的自由基环化反应前体化合物12, 该关键反应的产率为53%.化合物11经过5步(脱保护、还原、保护、还原和氧化)后所得到的化合物20与(E)-2-甲基-2-丁酸烯甲酯发生Yamamoto aldol反应(产率99%), 产物21和C(7)-epi-21dr为3:1.而后经过4步(保护、两次加成消除和烯醇化)构筑了Diels-Alder反应(产率97%)的前体化合物10. 5步反应(亲核取代、还原、乙酰化、脱保护氧化和还原)后的化合物27经X射线晶体学确定结构.最后, 化合物27经过氧化脱保护得到天然产物glaucocalyxin A (1).

    图式 2

    图式 2.  Glaucocalyxin A (1)的全合成路线
    Scheme 2.  Total synthesis of glaucocalyxin A (1)

    综上所述, 该作者开发了一种通过Mn(OAc)3介导的炔酮自由基环化反应, 构建高度氧代双环[3.2.1]辛烷结构的方法.该方法为多种高氧代二萜类天然产物的全合成开辟了新的途径.采用该方法, 首次完成了glauco- calyxin A (1)的全合成.在该全合成路线中, 还使用了高对映体选择性的共轭加成/酰基化串联反应Yamamoto aldol反应和分子内Diels-Alder反应.


    1. [1]

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  • 图 1  C(14)氧代的二萜类天然产物

    Figure 1  Diterpenoids possessing C(14)-oxygenated patterns

    图式 1  Glaucocalyxin A (1)的逆合成分析

    Scheme 1  Retrosynthetic analysis of glaucocalyxin A (1)

    图式 2  Glaucocalyxin A (1)的全合成路线

    Scheme 2  Total synthesis of glaucocalyxin A (1)

    表 1  氧代双环[3.2.1]辛烷结构合成条件优化a

    Table 1.  Condition optimization for the formation of the oxygenated bicyclo[3.2.1]octane system

    Entry MnIII/equiv. Solvent (V:V) T/℃ t Yieldb/%
    1 6 EtOH/HOAc (9:1) 100 (heat) 3 d 23
    2 6 EtOH/HOAc (9:1) 100 (MW) 6 h 27
    3 3 HOAc 100 (MW) 30 min 32
    4 3 THF/HOAc (9:1) 100 (MW) 6 h 40
    5 3 THF 110 (MW) 6 h 47
    6 3 DCE 110 (MW) 6 h 58
    7 3 DCE 120 (MW) 3 h 60
    8 2.5 DCE 125 (MW) 3 h 60
    a Reaction conditions: 7 (0.3 mmol), Mn(OAc)3, solvent (3 mL)). bYield of isolated product. TMS=trimethylsilyl, THF=tetrahydrofuran, DCE=1, 2-dichloroethane.
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  • 发布日期:  2020-10-25
  • 网络出版日期:  2020-09-03
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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