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• 双环[3.2.1]辛烷结构是很多具有生物活性天然产物的基本组成部分, 特别是二萜类天然产物家族^[1].过去50年间, 有很多课题组致力于二萜类天然产物的全合成, 在这些全合成当中, 双环[3.2.1]辛烷结构通常在合成路线的中后部被构造出来^[2-5].

  一些天然产物, 如glaucocalyxin A (1)^[5]、oridonin (3)^[6]和grayanotoxin I (4)^[7](图 1)都有非常优秀的医疗前景, 已经被用于药物研发.但是, 由于高度氧代二萜类天然产物合成难度大, 双环[3.2.1]辛烷结构含有的四到五个连续的手性中心和C(14)-羟基的引入进一步增加了合成难度^[8-9], 所以其合成发展缓慢.

  图 1

  

  图 1.  C(14)氧代的二萜类天然产物

  Figure 1.  Diterpenoids possessing C(14)-oxygenated patterns

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  贾彦兴团队^[10]在设计合成路线时, 构思出了与以往对该复杂环的合成相反的思路:首先构建C(14)-氧代双环[3.2.1]辛烷结构, 并探索出了一个合成C(14)-氧代双环[3.2.1]辛烷结构高效的方法, 首次顺利完成了glaucocalyxin A (1)的全合成.

  该方法利用炔酮的Mn(OAc)₃介导的自由基环化反应来构建双环[3.2.1]辛烷环结构.但是, 通过该方法, 产物8 (E/Z)的产率只有23%.为了解决产率低以及反应时间长和过量的Mn(OAc)₃的使用等问题, 作者对该关键反应进行了优化(表 1).微波辅助的使用可以大幅缩短反应时间.经过一系列溶剂的筛选发现, 使用二氯乙烷(DCE)时的产率最高.值得注意的是, 在Mn(OAc)₃介导的的反应中, 最常用的溶剂是冰醋酸和乙醇, 而1, 2-二氯乙烷(DCE)没有被报道.进一步优化后, Mn(OAc)₃的用量可以降低到2.5 equiv., 温度升到125 ℃.最终该关键反应的产率提高到53%.

  表 1

  

  表 1  氧代双环[3.2.1]辛烷结构合成条件优化^a

  Table 1.  Condition optimization for the formation of the oxygenated bicyclo[3.2.1]octane system

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  Entry	MnIII/equiv.	Solvent (V:V)	T/℃	t	Yieldb/%
  1	6	EtOH/HOAc (9:1)	100 (heat)	3 d	23
  2	6	EtOH/HOAc (9:1)	100 (MW)	6 h	27
  3	3	HOAc	100 (MW)	30 min	32
  4	3	THF/HOAc (9:1)	100 (MW)	6 h	40
  5	3	THF	110 (MW)	6 h	47
  6	3	DCE	110 (MW)	6 h	58
  7	3	DCE	120 (MW)	3 h	60
  8	2.5	DCE	125 (MW)	3 h	60
  a Reaction conditions: 7 (0.3 mmol), Mn(OAc)3, solvent (3 mL)). bYield of isolated product. TMS＝trimethylsilyl, THF＝tetrahydrofuran, DCE＝1, 2-dichloroethane.

  作者通过逆合成分析得出, glaucocalyxin A (1)可以通过化合物9的官能团修饰得到(Scheme 1), 往后比较关键的反应包括了Diels-Alder反应(化合物10到化合物9)、Yamamoto aldol反应(化合物11到化合物10)和Mn(OAc)₃介导的自由基环化反应(化合物12到化合物11).

  图式 1

  

  图式 1.  Glaucocalyxin A (1)的逆合成分析

  Scheme 1.  Retrosynthetic analysis of glaucocalyxin A (1)

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  在该全合成路线中(Scheme 2), 首先化合物13和14的反应使用了高对映体选择性的共轭加成反应, 然后经过一些官能团的修饰, 构建出了Mn(OAc)₃介导的自由基环化反应前体化合物12, 该关键反应的产率为53%.化合物11经过5步(脱保护、还原、保护、还原和氧化)后所得到的化合物20与(E)-2-甲基-2-丁酸烯甲酯发生Yamamoto aldol反应(产率99%), 产物21和C(7)-epi-21的dr为3:1.而后经过4步(保护、两次加成消除和烯醇化)构筑了Diels-Alder反应(产率97%)的前体化合物10. 5步反应(亲核取代、还原、乙酰化、脱保护氧化和还原)后的化合物27经X射线晶体学确定结构.最后, 化合物27经过氧化脱保护得到天然产物glaucocalyxin A (1).

  图式 2

  

  图式 2.  Glaucocalyxin A (1)的全合成路线

  Scheme 2.  Total synthesis of glaucocalyxin A (1)

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  综上所述, 该作者开发了一种通过Mn(OAc)₃介导的炔酮自由基环化反应, 构建高度氧代双环[3.2.1]辛烷结构的方法.该方法为多种高氧代二萜类天然产物的全合成开辟了新的途径.采用该方法, 首次完成了glauco- calyxin A (1)的全合成.在该全合成路线中, 还使用了高对映体选择性的共轭加成/酰基化串联反应Yamamoto aldol反应和分子内Diels-Alder反应.

  
  
• 1. [1]

     Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 2013, 113, 525. doi: 10.1021/cr200364p

  2. [2]

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  3. [3]

     Cherney, E. C.; Green, J. C.; Baran, P. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 9019. doi: 10.1002/anie.201304609

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     Yeoman, J. T. S.; Mak, V. W.; Reisman, S. E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11764. doi: 10.1021/ja406599a

  5. [5]

     Takeda, Y.; Fujita, T.; Ueno, A. Chem. Lett. 1981, 10, 1229. doi: 10.1246/cl.1981.1229

  6. [6]

     Xu, J.; Wold, E. A.; Ding, Y.; Shen, Q.; Zhou, J. Molecules 2018, 23, 474. doi: 10.3390/molecules23020474

  7. [7]

     Li, C. H.; Zhang, J. Y.; Zhang, X. Y.; Li, S. H.; Gao, J. M. Eur. J. Med. Chem. 2019, 166, 400. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.01.079

  8. [8]

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     Sun, H. D.; Huang, S. X.; Han, Q. B. Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 673. doi: 10.1039/b604174d

  10. [10]

      Guo, J. Z.; Li, B.; Ma, W. H.; Pitchakuntla, M.; Jia, Y, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 15195. doi: 10.1002/anie.202005932

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  图 1  C(14)氧代的二萜类天然产物

  Figure 1  Diterpenoids possessing C(14)-oxygenated patterns

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  图式 1  Glaucocalyxin A (1)的逆合成分析

  Scheme 1  Retrosynthetic analysis of glaucocalyxin A (1)

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  图式 2  Glaucocalyxin A (1)的全合成路线

  Scheme 2  Total synthesis of glaucocalyxin A (1)

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  表 1  氧代双环[3.2.1]辛烷结构合成条件优化^a

  Table 1.  Condition optimization for the formation of the oxygenated bicyclo[3.2.1]octane system

  Entry	MnIII/equiv.	Solvent (V:V)	T/℃	t	Yieldb/%
  1	6	EtOH/HOAc (9:1)	100 (heat)	3 d	23
  2	6	EtOH/HOAc (9:1)	100 (MW)	6 h	27
  3	3	HOAc	100 (MW)	30 min	32
  4	3	THF/HOAc (9:1)	100 (MW)	6 h	40
  5	3	THF	110 (MW)	6 h	47
  6	3	DCE	110 (MW)	6 h	58
  7	3	DCE	120 (MW)	3 h	60
  8	2.5	DCE	125 (MW)	3 h	60
  a Reaction conditions: 7 (0.3 mmol), Mn(OAc)3, solvent (3 mL)). bYield of isolated product. TMS＝trimethylsilyl, THF＝tetrahydrofuran, DCE＝1, 2-dichloroethane.

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