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• 杂环芳烃是众多药物分子、天然产物和功能材料中的基本结构单元, 通过杂环芳烃C(sp²)—H键与烷烃C(sp³)—H键的选择性交叉脱氢偶联过程直接构建化学键, 具有原子经济性高、原料简单易得、反应步骤简化等优势^[1-2], 为功能化杂芳烃化合物的合成提供了一种强有力的方法.该过程通常涉及Minisci型反应机制^[3], 即碳-碳键的构建是通过烷基碳自由基对杂环芳烃不饱和键的自由基加成过程实现, 而烷基碳自由基是通过烷烃与氧原子或氮原子自由基之间的氢原子转移过程产生.为了有效地生成氧原子或氮原子自由基, 一般需要向反应体系中加入过氧化物、过硫酸盐和碘试剂等不稳定的化学氧化剂, 化学氧化剂的使用不仅会降低反应的原子经济性, 而且在大规模生产中会存在一系列的安全隐患^[4].因此, 发展绿色温和的策略来活化惰性C(sp³)—H键具有重要的研究价值.

  电化学有机合成通过电极表面得失电子的过程来实现氧化还原反应, 可以有效避免化学氧化剂或还原剂的使用, 因而引起了有机合成化学家们的广泛研究兴趣^[5-9].将光化学与电化学合成的策略相结合, 将有可能实现单一的光化学或电化学难以实现的转化.此外, 氢原子转移(HAT)是一种有效活化惰性C(sp³)—H键产生碳自由基的方式^[10], 该领域的研究重点在于寻求合适的氢原子转移催化剂以及发展温和的策略诱导自由基攫氢前体的产生.徐海超课题组^[11]利用光电协同的方式将廉价易得的盐酸转化为相应的氯自由基, 并以此作为自由基攫氢前体活化惰性C(sp³)—H键, 在不添加金属催化剂或化学氧化剂的情况下, 实现了多种不同类型杂环芳烃与烷烃C(sp³)—H的选择性交叉脱氢偶联反应(Scheme 1, a).

  图式 1

  

  图式 1.  (a) 环芳烃与烷烃的交叉脱氢偶联反应和(b)光电协同反应设计

  Scheme 1.  (a) Cross dehydrogenation of aromatic hydrocarbons with alkanes and (b) design of photoelectric cooperative reaction

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  反应的设计思路如下:氯负离子在阳极氧化生成氯气, 光照促进氯气分解成氯自由基.经历氢原子转移的过程产生的碳自由基加成到质子化的氮杂芳烃生成自由基阳离子中间体, 然后在氯自由基的作用下再次芳构化得到两者的偶联产物, 在此过程中失去的质子能够在阴极还原产生氢气(Scheme 1, b).反应的优势在于:一方面, 盐酸的键解离能相对较大(102 kcal•mol^－1), 使得氯自由基能够与一系列活化或未活化的C(sp³)—H键作用; 另一方面, 低浓度的氯气连续在阳极生成和分解可以避免有害气体氯气的富集, 并降低氯气捕获烷基自由基产生烷基氯代物的可能性.在这一设计理念的指导下, 作者使用2-苯基喹啉和环己烷作为模板反应底物, 经过对反应条件的优化, 发现在一体电解槽中以网状玻璃态碳(RVC)作阳极, Pt作阴极, 在发光二极管(LED) (392 nm, 10 W)的照射下能够以92%的产率得到相应的偶联产物.

  在此基础上, 作者考察了不同类型烷基C(sp³)—H键以及杂芳烃的底物适用性.发现该体系能够适用于环戊烷、环庚烷、环辛烷和环十二烷等多种环烷烃, 此外, 降冰片烷和1, 4-环氧环己烷也能够与2-苯基喹啉发生区域选择性的偶联, 且产物具有非常高的非对映选择性.甲苯衍生物、醚、伯醇、酰胺、磺酰胺和磷酰胺等含有活化C(sp³)—H键的底物也能够兼容.在标准反应条件下, 在四氢呋喃、二醚和伯醇参与的反应中观察到了苄基C—O键的断裂, 通过降低酸的浓度或加入催化量的CeCl₃, 能够避免一些底物在光化学条件下的这一转化.除了带有不同电性取代基的2-芳基喹啉类衍生物之外, 其他苯并稠杂环芳烃, 包括异喹啉、菲啰啶、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻唑和苯并噻吩、嘌呤衍生物和咪唑并[1, 2-b]哒嗪, 或单环杂芳烃, 如哒嗪、嘧啶、吡嗪和吡啶基化合物均能够与环己烷发生区域选择性的交叉偶联反应.这一光电策略还能够拓展到二氢辛可宁与生物活性化合物, 如喹诺昔芬、罗氟米特、法舒地尔和酰化法舒地尔的烷基化转化.

  作者通过克级反应证明了该光电反应体系的实用性.由于间歇式反应器的表面积体积比低, 会严重限制光穿透反应介质, 因此难以实现光化学和电化学反应的动力学平衡, 作者采用流动反应装置很好地解决了这一问题, 在流动反应装置中可以完成1 g甚至10 g级规模的合成.

  此外, 作者通过氯气捕获实验和遮光实验证明了氯气是由电化学反应产生, 且对后续的脱氢烷基化过程起着至关重要的作用, 作者也利用烷基自由基捕获实验证明了烷基自由基是反应的关键中间体.

  综上所述, 徐海超课题组通过对反应的巧妙设计, 充分利用光化学和电化学合成的优势, 发展了光电协同促进的惰性C(sp³)—H键活化新方式, 进而实现了杂环芳烃与脂肪族碳氢键的交叉脱氢偶联反应, 这一光电协同反应体系具有广泛的底物适用性.使用流动反应装置可以实现10 g级规模的合成, 充分显示了这一合成策略在实际工业生产中的应用潜力.该方法避免了化学氧化剂的使用, 为杂环芳烃的官能团化提供了简单、绿色、高效的方式, 同时也为光电协同催化在有机合成领域的发展开拓了广阔的前景.

  
  Dedicated to Professor Henry N. C. Wong on the occasion of his 70th birthday.
  
• 1. [1]

     Girard, S. A.; Knauber, T.; Li, C. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 74. doi: 10.1002/anie.201304268
     

  2. [2]

     Wang, H.; Gao, X.; Lv, Z.; Abdelilah, T.; Lei, A. Chem. Rev. 2019, 119, 6769. doi: 10.1021/acs.chemrev.9b00045
     

  3. [3]

     Minisci, F.; Giordano, C.; Vismara, E.; Levi, S.; Tortelli, V. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 7146. doi: 10.1021/ja00335a048
     

  4. [4]

     Caron, S.; Dugger, R. W.; Ruggeri, S. G.; Ragan, J. A.; Ripin, D. H. Chem. Rev. 2006, 106, 2943. doi: 10.1021/cr040679f
     

  5. [5]

     Jiang, Y.; Xu, K.; Zeng, C. Chem. Rev. 2018, 118, 4485. doi: 10.1021/acs.chemrev.7b00271
     

  6. [6]

     Yuan, Y.; Lei, A. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3309. doi: 10.1021/acs.accounts.9b00512
     

  7. [7]

     Jiao, K. J.; Xing, Y. K.; Yang, Q. L.; Qiu, H.; Mei, T. S. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 300. doi: 10.1021/acs.accounts.9b00603
     

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     Xiong, P.; Xu, H. C. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3339. doi: 10.1021/acs.accounts.9b00472
     

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     Yan, M.; Kawamata, Y.; Baran, P. S. Chem. Rev. 2017, 117, 13230. doi: 10.1021/acs.chemrev.7b00397
     

  10. [10]

      Yi, H.; Zhang, G.; Wang, H.; Huang, Z.; Wang, J.; Singh, A. K.; Lei, A. Chem. Rev. 2017, 117, 9016. doi: 10.1021/acs.chemrev.6b00620
      

  11. [11]

      Xu, P.; Chen, P.-Y.; Xu, H.-C. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 1. doi: 10.1002/anie.201914874
      

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  图式 1  (a) 环芳烃与烷烃的交叉脱氢偶联反应和(b)光电协同反应设计

  Scheme 1  (a) Cross dehydrogenation of aromatic hydrocarbons with alkanes and (b) design of photoelectric cooperative reaction

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