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• 烯烃是一种重要的基础有机化工原料, 烯烃的转化反应在有机合成中占据重要的地^[1].烯烃双官能团化反应可以一步引入两个官能团, 有着明显的高效性、步骤经济性和原子经济性.近年来, 过渡金属催化烯烃双官能团化反应发展迅速, 极大的丰富了烯烃的^[2].铜是一种廉价易得的过渡金属, 具有非常丰富的反应化学活性, 在催化烯烃的双官能团化反应领域也极具竞争力.

  虽然铜催化烯烃双官能团化反应已获得可喜的进展, 但也仍然面临一些问题和挑战.首先, 大部分反应主要是Cu^II/L*对前手性的烷基自由基捕捉都是涉及活化的烯烃, 而对于非活化烯烃其区域选择性以及对映选择性很难控制.其次, 对于分子内亲核取代目前也仅限于氨基和氧, 对于分子间的氨、氧进攻反应仍然具有很大挑战.就目前而言主要集中于中性配体如双噁唑啉(Box)型配体, 阴离子型配体如手性磷酸配体(CPA)等参与的构建手性C—C (N或O)键, 这些配体能为反应提供很好的手性环境, 尽管如此仍受限于调控金属铜中心氧化还原电势, 只有较高的氧化电势的自由基前体才可以与烯烃发生自由基加成反应, 因此, 设计新型手性配体不仅可以为反应提供新的手性环境而且能兼容更多的自由基前体来实现多样性的自由基参与的不对称反应.

  近日, 中国科学院上海有机化学研究所张国柱小组发展了一种利用阴离子Pincer型手性配体双噁唑啉苯胺(BOPA)在过渡金属铜的作用下首次实现了烯烃的不对称芳基炔化反应^[3].作者以对甲基苯乙烯为模板底物, 苯乙炔作为炔基化试剂, 二芳基碘鎓盐作为芳基化试剂, 对反应条件进行优化.实验结果显示, 以无水乙腈作为溶剂, 六氟磷酸四乙腈铜作为催化剂, 碳酸钾作为碱, 手性双噁唑啉苯胺配体L, 室温下反应24 h.以78%的分离收率, 86%对映选择性获得目标产物(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  铜催化烯烃的不对称芳基炔化反应

  Scheme 1.  Cu-catalyzed enantioselective arylalkynylation of alkenes

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  在获得上述最佳反应条件后, 作者对底物适用范围进行了考察(Scheme 2).对烯烃底物进行考察, 发现苯乙烯苯环含有供电子取代基如:叔丁基、苯基、三氟甲氧基、乙酰氧基; 吸电子取代基如:卤素、三氟甲基、酯基等都具有较高的收率和较好的对映选择性.对于非活化烯烃作者通过优化配体也获得不错的对映选择性, 其中4p能以53%的对应选择性实现去对称化反应, 对于天然产物雌酮类化合物4ee也能获得较好的手性控制.在炔烃底物考察中, 发现含有各种衍生化的苯基、噻吩基、二茂铁基、三甲基硅烷基、环丙基等重要官能团的炔烃作为反应底物时, 都可以得到良好至优秀的收率以及优秀的对映选择性.对二芳基高碘盐底物进行考察, 发现无论是苯环上修饰有供电子还是吸电子基都可以得到优秀的产率和选择性.二吡啶高碘盐也可以很好地适用于该反应.

  图式 2

  

  图式 2.  底物适用范围研究

  Scheme 2.  Substrate scope study

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  芳炔化产物是生物活性分子1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体和雌激素β受体的核心结构片段.传统合成方法合成该类结构需要多步完成.作者对该类结构做了简单的化学转化(Scheme 3).

  图式 3

  

  图式 3.  二芳基炔丙基化合物转化

  Scheme 3.  Transformation of diarylated propargylic

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  通过一系列的控制实验研究, 作者提出了可能的反应机理(Scheme 4).在碱的作用下炔烃与一价铜生成具有还原性的炔铜物种A, 其被二芳基碘氧化成二价炔铜中间体B, 同时生成芳基自由基.芳基自由基被烯捕获产生新的烷基自由基, 接下来有两种肯能的反应途径.一种是二价炔铜B与烷基自由基反应生成三价铜中间体C, 随后发生配体控制的还原消除得到手性产物(path a); 另一种途径是烷基自由基与二价炔铜的炔直接作用得到相同的产物并且再生一价铜催化剂(path b).

  图式 4

  

  图式 4.  二芳基炔丙基化合物转化

  Scheme 4.  Transformation of diarylated propargyli

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  综上所述, 张国柱课题组利用铜和阴离子型配体BOPA作用下成功实现了烯烃的分子间不对称芳-炔化反应.该反应具有较优异的对映选择性和优秀的底物兼容性.该反应可一步构建1, 2-二芳基-3-丁炔类药物分子前体, 是一种比较理想经济的合成路线.

  
  
• 1. [1]

     (a) Liu C., Shen M., Lai B., Taheri A., Gu Y.ACS Comb. Sci., 2014, 16: 652.
     (b) Wei W., Cui H., Yue H., Yang D.Green Chem., 2018, 20: 3197.
     (c) Zhao Q., Hao W.-J., Shi H.-N., Xu T., Tu S.-J., Jiang B.Org. Lett., 2019, 21: 9784.
     (d) Zeng F.-L., Sun K., Chen X.-L., Yuan X.-Y., He S.-Q., Liu Y., Peng Y.-Y., Qu L.-B., Lv Q.-Y., Yu B.Adv. Synth. Catal., 2019, 361: 5176>;
     (e) Liu K.-J., Deng J.-H., Zeng T.-Y., Chen X.-J., Huang Y., Cao Z., Lin Y.-W., He W.-M.Chin. Chem. Lett., 2020, 10.1016/j.cclet.2020.01.036.
     (f) Zhang Y., Sun Y., Chen B., Xu M., Li C., Zhang D., Zhang G.Org. Lett., 2020, 22: 1490.

  2. [2]

     (a) Wang F., Chen P., Liu G.Acc. Chem. Res., 2018, 51: 2036.
     (b) Bao X., Li J., Jiang W., Huo C.Synthesis, 2019, 51: 4507.

  3. [3]

     Lei G., Zhang H., Chen B., Xu M., Zhang G.Chem. Sci., 2020, 11:1623.

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  图式 1  铜催化烯烃的不对称芳基炔化反应

  Scheme 1  Cu-catalyzed enantioselective arylalkynylation of alkenes

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  图式 2  底物适用范围研究

  Scheme 2  Substrate scope study

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  图式 3  二芳基炔丙基化合物转化

  Scheme 3  Transformation of diarylated propargylic

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  图式 4  二芳基炔丙基化合物转化

  Scheme 4  Transformation of diarylated propargyli

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