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• 过渡金属催化的交叉偶联反应是合成化学中化学键构建的一种强有力的策略^[1].而联芳烃骨架结构除在广泛存在于天然化合物及生物活性分子中外, 在金属配体及材料化学中也有重要作用^[2].与过渡金属催化的传统的芳基亲电试剂与芳基亲核试剂(如有机硼、有机镁和有机锌试剂)的交叉偶联构建C(aryl)—C(aryl)键不同^[3-4], 芳基亲电试剂还原条件下的Ullmann偶联由于无需制备芳基亲核试剂, 因此一直以来是有机合成关注的研究内容之一.但是如何有效控制两种不同亲电试剂之间交叉偶联效率即化学选择性是还原条件下构建C(aryl)—C(aryl)键的关键挑战^[5].目前主要的采用的策略包括采用Pd/Ni双金属对ArOTf及ArBr的高效偶联, 或利用单个金属如Ni对不同电性的芳基亲电试剂进行有效偶联^{[5, 6]}.

  图式 1

  

  图式 1.  过渡金属催化亲电交叉偶联构建C(aryl)—C(aryl)键

  Scheme 1.  Transition-metal-catalyzed cross-electrophile coupling to forge C(aryl)—C(aryl) bonds

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  铬元素是地壳中含量最为丰富的十种元素之一, 虽然六价态的铬盐具有一定毒性, 但低价态的二氯化铬具有廉价和无毒的特点.因此, 以这类低价易得的铬盐为催化剂前体、探索金属铬独特的反应活性、开发新型的铬催化合成反应体系来制备功能化合物具有重要的科学研究意义.而苯酚衍生物主要来源于富氧的木质纤维素植物, 与卤代物相比具有天然丰富性和无毒性特点, 是一种常见的芳基亲电试剂^[7].

  近日, 四川大学曾小明团队报道了铬催化苯甲醚衍生物与芳香酯的选择性交叉偶联反应^[8].基于该课题组在探索低价铬催化有机合成反应方面的前期研究结果^[9], 他们巧妙采用亚胺为邻位导向基团, 使极难参与氧化加成的甲氧基芳香醚C—O键可以有效地与施章杰课题组报道的酰基化的芳基醚C—O键在还原剂为Mg粉条件下进行还原偶联生成相应的联芳烃产物^[10].

  通过大量的反应条件优化实验, 他们发现使用10 mol%的二氯化铬为催化剂、10 mol%的4, 4'-二叔丁基- 2, 2'-联吡啶(dtbpy)为配体, 3.5倍当量的镁为还原剂, 在40 ℃条件下可以实现苯甲醚邻位C(aryl)—O键的高效萘基化, 而间甲氧基被保留(Scheme 2).在现有的最佳条件下, 作者首先考察了反应中芳基甲醚底物的适应范围(Scheme 2), 发现含烷基、烷氧基、苯基、氟等多种基团取代的苯基甲醚(ArOMe)都能高效地反应生成二芳醛, 而基团的空间位阻效应对其影响也较小.此外, 还可以利用该交叉偶联策略修饰具有生物活性的雌酮骨架化合物.接着, 作者继续探索芳香酯(RCO₂Ar', R＝^tBu, 1-Ad)在交叉偶联反应中的适应性.发现该体系适用于多种富电子或缺电子的萘、菲等多环芳基底物.典型的取代基团包括甲氧基、三甲基硅基、新戊酰氧基等.多氟取代的苯基酯及联苯等也能有效偶联生成相应的双芳基衍生物.最后, PhO-1-Ad能够给出19%的产率.

  图式 2

  

  图式 2.  反应最优条件和部分底物实例

  Scheme 2.  Optimized reaction conditions and selected examples

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  值得一提的是, 使用这种亲电交叉偶联策略可用于1, 3-苯并二噁唑衍生物的官能化.铬可以选择性地将环C(aryl)—O键与非环C(aryl)—O键裂解, 并发生开环/交叉偶联反应, 为制备含邻芳基和间甲醛苯酚化合物提供了一种新的方法.

  图式 3

  

  图式 3.  开环/交叉偶联反应

  Scheme 3.  Cr-catalyzed ring-opening/cross-coupling

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  接着作者进行了一系列机理探究实验.在Cr/Mg还原48 h后加入化合物1/D₂O生成少量邻位C-D产物的结果推断, 苯甲醚上的亚胺可能与铬螯合, 从而促进C(aryl)—OMe键氧化加成生成Ar—Cr中间体.而化学计量控制实验则初步证明了该反应中可能不涉及到格氏试剂中间产物.在理论计算(DFT)的进一步支持下, 作者提出了可能的反应机理.即Mg首先还原CrCl₂络合物生成低价Cr(0), 随后芳基甲醚氧化加成到Cr(0)中, 得到芳基Cr(Ⅱ)中间体(IN3), 然后再经过Mg还原和芳基酯的氧化加成得到的二芳基Cr(Ⅲ)中间体(IN5), 最后经过还原消除得到交叉偶联产物和Cr(Ⅰ)中间体.其中还原消除为反应的决速步.

  图式 4

  

  图式 4.  DFT推测的可能机理

  Scheme 4.  Plausible mechanism identified by DFT calculations

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  总之, 曾小明团队采用Cr/dtBpy为新过渡金属催化剂, Mg为还原剂, 在较温和条件下实现了两种不同的非活化C(aryl)—O键的同步裂解和选择性交叉偶联, 开发了一种新型铬催化的还原Ullmann芳基化反应.对研究化学键的断裂和重组、设计和开发新型的有机合成反应具有指导意义.

  
  
• 1. [1]

     Negishi, E.-I. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 6738. doi: 10.1002/anie.201101380

  2. [2]

     Hassan, J.; Sévignon, M.; Gozzi, C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359. http://www.researchgate.net/publication/11373272_Aryl-aryl_bond_formation_one_century_after_the_discovery_of_the_Ullman_reaction._Chem_Rev?ev=auth_pub

  3. [3]

     Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. doi: 10.1021/cr00039a007

  4. [4]

     Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. doi: 10.1021/ja00767a075

  5. [5]

     Weix, D. J. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767. doi: 10.1021/acs.accounts.5b00057

  6. [6]

     Amatore, M.; Gosmini, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 2089. doi: 10.1002/anie.200704402

  7. [7]

     Cornella, J.; Zarate, C.; Martin, R. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 8081. doi: 10.1039/C4CS00206G

  8. [8]

     Tang, J.; Liu, L.; Yang, S. Cong, X.; Luo, M.; Zeng, X. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7715. doi: 10.1021/jacs.0c00283

  9. [9]

     Cong, X.; Tang, H.; Zeng, X. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14367. doi: 10.1021/jacs.5b08621

  10. [10]

      Yu, D.-G.; Li, B.-J.; Shi, Z.-J. Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1486. doi: 10.1021/ar100082d

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  图式 1  过渡金属催化亲电交叉偶联构建C(aryl)—C(aryl)键

  Scheme 1  Transition-metal-catalyzed cross-electrophile coupling to forge C(aryl)—C(aryl) bonds

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  图式 2  反应最优条件和部分底物实例

  Scheme 2  Optimized reaction conditions and selected examples

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  图式 3  开环/交叉偶联反应

  Scheme 3  Cr-catalyzed ring-opening/cross-coupling

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  图式 4  DFT推测的可能机理

  Scheme 4  Plausible mechanism identified by DFT calculations

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