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• 羟基取代苯并呋喃是一种广泛存在于天然产物和生物活性分子中的结构.目前, 官能团化苯并呋喃的合成通常使用两种策略: (1)过渡金属催化的sp²碳氢键官能团化; (2)通过环化反应构建苯环或呋喃环.这两种策略都存在一定的局限性.碳氢键官能团化是一种强大的策略, 近年来发展出多种导向基协助的吲哚4~7位的碳氢键官能团化反应^[1].但是由于呋喃环的氧原子无法引入导向基团, 因此无法活化苯并呋喃的6, 7位的碳氢键.环化反应构建苯并呋喃骨架策略众多, 但是要在其苯环的4~7位直接引入不同取代模式的羟基仍然是一个巨大的挑战^[2].通常引入羟基时需要保护和脱保护, 或者采用还原的策略将酮或醌还原为羟基, 这就造成了步骤上的浪费以及经济性的降低.

  过渡金属催化的羰基亲核进攻炔烃构建官能团化的氧杂环近年来受到研究人员的广泛关注.尤其是炔羰基化合物, 比如炔酮和炔醛, 是合成呋喃骨架的有效前体.根据Baldwin规则, 炔羰基化合物的分子内5-endo- dig亲核进攻可以高效地构建呋喃环. 2004年, Larock课题组^[3]采用这种策略, 利用三氯化金高效催化炔酮的分子内关环反应, 合成了高度取代的呋喃衍生物.而后刘元红^[4]、张俊良^[5]和Schmalz等^[6]分别发展了一系列以金、钌等π酸活化炔烃, 进一步串联构建并环结构的策略, 而Toste等^[7]则发展了不对称的炔酮分子内环化策略.

  华南理工大学化学化工学院祝诗发课题组在π酸活化炔烃及后续转化方面开展了一系列工作.在此基础上, 他们提出了一种新颖的解构重组策略(Deconstruc- tive Reorganization), 利用廉价的工业产品曲酸(kojic acid)和麦芽酚(maltol)的炔基化衍生物为原料, 经过炔酮分子内5-endo-dig关环生成吡喃鎓并呋喃环中间体, 外加亲核试剂进攻氧鎓离子打开吡喃环, 再通过串联aldol缩合脱水关环构建苯环, 最终实现了羟基苯并呋喃骨架的直接构建(图 1)^[8].该反应使用廉价工业品的衍生物作为原料, 无需氧化还原过程, 底物来源广泛, 条件温和, 相比先前的羟基苯并呋喃合成具有较大的优势.

  图 1

  

  图 1.  羟基取代的苯并呋喃的从头合成

  Figure 1.  de novo synthesis of hydroxylated benzofuran

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  条件筛选显示, 使用In(OTf)₃作为π酸, 在四氢呋喃中60 ℃反应12 h, 可以以较高的收率得到目标产物.以曲酸衍生物作为底物, 水作亲核试剂, 可以专一地得到5, 6位羟基化的苯并呋喃; 以麦芽酚衍生物作为底物, 甲醇作为亲核试剂, 可以专一地得到4位羟基化的苯并呋喃.

  使用不同取代基的底物, 可以顺利地实现多样性官能团化的苯并呋喃的合成.值得一提的是, 使用他们的方法, 再进行1~3步简单转化后, 可以合成一系列具有生物活性的天然产物(图 2).另外他们运用结构重组的策略进行了天然产物8-epi-Liphgal的全合成.相比传统的仿生合成策略, 他们的方法路线更短并具有更好的立体选择性^[9].

  图 2

  

  图 2.  应用于合成多种含羟基化苯并呋喃结构的天然产物

  Figure 2.  Application in collective total synthesis of hydroxylated benzofuran-containing natural products

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  机理研究表明, 在羰基进攻炔烃关环后, 曲酸衍生的吡喃环受水亲核进攻, 开环生成α-羟基酮和醛直接aldol缩合; 麦芽酚衍生物的吡喃环在甲醇的亲核进攻下开环形成缩醛和酮, 而后加入盐酸脱除甲醇进一步aldol缩合.

  总之, 祝诗发研究团队发展了一种全新的解构重组策略, 利用大宗工业原料高效地从头合成羟基化苯并呋喃, 在天然产物全合成中做了大量的应用.他们的工作丰富了构建羟基化杂环的方法学, 有望在天然产物及药物合成领域发挥重要的作用.

  
  
• 1. [1]

     骆钧飞, 徐星, 郑俊良, 有机化学, 2018, 38, 363. doi: 10.6023/cjoc201707031Luo, J.; Xu, X.; Zheng, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 363 (in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201707031

  2. [2]

     张文生, 许文静, 张斐, 李焱, 有机化学, 2019, 39, 1277. doi: 10.6023/cjoc201811023Zhang, W.; Xu, W.; Zhang, F.; Li, Y. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 1277 (in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201811023

  3. [3]

     Yao, T.; Zhang, X.; Larcok, R. C. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11164. doi: 10.1021/ja0466964

  4. [4]

     Xie, X.; Du, X.; Chen, Y.; Liu, Y. J. Org. Chem. 2011, 76, 9175. doi: 10.1021/jo2017668

  5. [5]

     Zhao, W.; Zhang, J. Chem. Commun. 2010, 46, 4384. doi: 10.1039/c000883d

  6. [6]

     Zhang, J.; Schmalz, H. G. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6704. doi: 10.1002/anie.200601252

  7. [7]

     Rauniyar, V.; Wang, Z. J.; Burks, H. E.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8486. doi: 10.1021/ja202959n

  8. [8]

     Zhang, L.; Cao, T.; Jiang, H.; Zhu, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 4670. Marion, F.; Williamms, D. E.; Patrick, B. O.; Hollander, I.; Mallon, R.; Kim, S. C.; Roll, D. M.; Feldberg, L.; Van Soest, R.; Anderson, R. J. Org. Lett. 2006, 8. 321. doi: 10.1002/anie.201915212

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  图 1  羟基取代的苯并呋喃的从头合成

  Figure 1  de novo synthesis of hydroxylated benzofuran

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  图 2  应用于合成多种含羟基化苯并呋喃结构的天然产物

  Figure 2  Application in collective total synthesis of hydroxylated benzofuran-containing natural products

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