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• 轴手性芳环骨架是众多天然产物、优势手性配体和催化剂的核心结构单元, 其高对映选择性构建引起了有机合成化学家的广泛关注.近年来, 在这类优势轴手性骨架导向的不对称有机小分子催化领域取得了突飞猛进的进展^[1].其中, 关于轴手性六元联二芳环以及轴手性五元杂芳环骨架的催化不对称构建的进展尤为突出^{[1, 2]}, 该类骨架已发展成为轴手性芳环大家族的中坚力量.但是, 与之形成鲜明对比的是, 轴手性烯烃-芳环骨架作为一类新型的阻旋异构大家族的成员, 其催化不对称构建却发展缓慢, 主要原因是轴手性烯烃-芳环骨架的构建中存在许多挑战.例如手性轴的旋转能垒低、构型稳定性弱、Z/E选择性和对映选择性难以控制等. 2017年我们课题组^[3]采用手性二级胺催化的炔烃官能化反应首次实现了轴手性烯烃的不对称合成.为了进一步解决这些挑战性问题, 合成化学工作者们发展了一类有机催化下乙烯基邻亚甲基苯醌(VQMs)参与的反应, 实现了一系列轴手性烯烃的对映选择性构建^{[4, 5]}.尽管如此, 轴手性烯烃-杂芳环骨架的催化不对称构建却一直没有报道.相比之下, 该类骨架中兼具轴手性烯烃和轴手性五元杂芳环两种构型相对不稳定的结构单元, 因此其催化不对称构建更具挑战性.在这种形式下, 非常有必要设计新型的轴手性烯烃-杂芳环骨架并开发其催化不对称构建策略.

  近年来, 含有吲哚母核的轴手性骨架的催化不对称构建已成为一个新兴的研究领域.例如, 2010年Kitagawa课题组^[6]实现了第一例具有C—N手性轴的N-芳基吲哚骨架的催化不对称构建. 2017年和2018年, 石枫课题组^[7]和我们课题组^[8]分别实现了具有C—C手性轴的3-芳基吲哚骨架的有机催化不对称构建. 2019年, 石枫课题组^[9]开创性地完成了具有C—C轴手性的3, 3'-双吲哚骨架的高对映选择性构建.这些研究工作表明, 吲哚可以作为构建轴手性骨架的一类优势杂芳环.

  在这些研究工作基础之上, 最近, 石枫课题组^[10]设计了一类新型的轴手性烯烃-杂芳环骨架——烯烃-吲哚骨架, 并借助于有机催化完成了它的不对称构建.设计思路如下:在手性布朗斯特酸(B*-H)催化下, 3-炔基- 2-吲哚甲醇可以作为1, 4-双亲电试剂, 接受具有两个亲核反应位点试剂的进攻, 发生催化不对称[4+n]环化反应.由于新生成的双键末端的大位阻基团与吲哚环C-4氢原子之间存在空间位阻, 同时新形成的环会使烯烃和吲哚之间的C—C轴旋转受阻, 所以可以形成具有较稳定构型的轴手性烯烃-吲哚骨架(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  催化不对称构建轴手性烯烃-吲哚骨架的策略

  Scheme 1.  Strategy for catalytic asymmetric construction of axially chiral alkene-indole frameworks

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  在此思路指引之下, 石枫课题组设计了手性磷酸(CPA)催化下3-炔基-2-吲哚甲醇与2-萘酚或苯酚的不对称[4+3]环化反应, 构建了新型的轴手性芳基烯烃-吲哚骨架, 同时还构建了吲哚并七元含氧杂环骨架, 获得了高的收率、优秀的Z/E选择性和对映选择性(Scheme 2).为了阐明反应的可能机理, 该课题组联合湖南科技大学的焦银春课题组, 对两种可能的反应历程进行了理论计算.结果发现, 3-炔基-2-吲哚甲醇在手性磷酸催化下, 可以转变为一种新型的手性联烯-亚胺中间体并接受亲核试剂的进攻, 发生联烯轴手性到烯烃-吲哚轴手性的转移, 然后通过分子内环化构建了轴手性芳基烯烃-吲哚骨架.新型联烯-亚胺反应中间体的发现将为后续研究3-炔基-2-吲哚甲醇参与的化学反应提供理论依据.

  图式 2

  

  图式 2.  构建轴手性烯烃-吲哚骨架的催化不对称[4+3]环化反应

  Scheme 2.  Catalytic asymmetric [4+3] cyclization for constructing axially chiral alkene-indole frameworks

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  为了考察该类轴手性骨架的稳定性, 作者通过消旋化实验计算出代表性化合物的旋转能垒为117 kJ•mol^－1 (图 1a), 略高于室温下能分离出阻旋异构体所需的能垒(100 kJ•mol^－1), 这验证了催化不对称构建轴手性烯烃-吲哚骨架的挑战性, 同时也说明了该策略在催化不对称构建轴手性烯烃-吲哚骨架中的优势.此外, 通过对这类轴手性产物的细胞毒活性测试, 发现了一种对多种肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性的结构(图 1b), 相关研究将为该类轴手性化合物在生物活性筛选中的应用打下基础.

  图 1

  

  图 1.  轴手性烯烃-吲哚骨架的消旋化能垒和细胞毒活性

  Figure 1.  Racemization barrier and cytotoxicity of axially chiral alkene-indole frameworks

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  总而言之, 该工作实现了新型轴手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建, 为阻旋异构家族增添了新的成员, 也为轴手性烯烃-杂芳环骨架的催化不对称构建提供了新颖的策略.

  
  
• 1. [1]

     Wang, Y.-B.; Tan, B. Acc. Chem. Res. 2018, 51, 534. doi: 10.1021/acs.accounts.7b00602

  2. [2]

     张硕, 廖港, 史炳锋, 有机化学, 2019, 39, 1522. doi: 10.6023/cjoc201904030Zhang, S.; Liao, G.; Shi, B.-F. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 1522(in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201904030

  3. [3]

     Zheng, S.-C.; Wu, S.; Zhou, Q.; Chung, L. W.; Ye, L.; Tan, B. Nat. Commun. 2017, 8, 15238. doi: 10.1038/ncomms15238

  4. [4]

     Jia, S.; Chen, Z.; Zhang, N.; Tan, Y.; Liu, Y.; Deng, J.; Yan, H. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7056. doi: 10.1021/jacs.8b03211

  5. [5]

     Wang, Y.-B.; Yu, P.; Zhou, Z.-P.; Zhang, J.; Wang, J.; Luo, S.-H.; Gu, Q.-S.; Houk, K. N.; Tan, B. Nat. Catal. 2019, 2, 504. doi: 10.1038/s41929-019-0278-7

  6. [6]

     Ototake, N.; Morimoto, Y.; Mokuya, A.; Fukaya, H.; Shida, Y.; Kitagawa, O. Chem.-Eur. J. 2010, 16, 6752. doi: 10.1002/chem.201000243

  7. [7]

     Zhang, H.-H.; Wang, C.-S.; Li, C.; Mei, G.-J.; Li, Y.; Shi, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 116. doi: 10.1002/anie.201608150

  8. [8]

     Qi, L.-W.; Mao, J.-H.; Zhang, J.; Tan, B. Nat. Chem. 2018, 10, 58. doi: 10.1038/nchem.2866

  9. [9]

     Ma, C.; Jiang, F.; Sheng, F.-T.; Jiao, Y.; Mei, G.-J.; Shi, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 3014. doi: 10.1002/anie.201811177

  10. [10]

      Wang, C.-S.; Li, T.-Z.; Liu, S.-J.; Zhang, Y.-C.; Deng, S.; Jiao, Y.; Shi, F. Chin. J. Chem. 2020, 38, 543. doi: 10.1002/cjoc.202000131

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  图式 1  催化不对称构建轴手性烯烃-吲哚骨架的策略

  Scheme 1  Strategy for catalytic asymmetric construction of axially chiral alkene-indole frameworks

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  图式 2  构建轴手性烯烃-吲哚骨架的催化不对称[4+3]环化反应

  Scheme 2  Catalytic asymmetric [4+3] cyclization for constructing axially chiral alkene-indole frameworks

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  图 1  轴手性烯烃-吲哚骨架的消旋化能垒和细胞毒活性

  Figure 1  Racemization barrier and cytotoxicity of axially chiral alkene-indole frameworks

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