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• 6π电环化反应具有高立体选择性、高原子经济性等优点, 可用于高效构建五至七元环状化合物; 相关研究方法已被广泛应用于天然产物和生物活性分子的合成.近年来有关发展高效的6π电环化反应研究受到了广泛的关注.就反应机理而言, 该环化反应可经由戊二烯阴离子、共轭三烯和庚三烯阳离子三种中间体生成对应的环状化合物(图 1).与前两种反应途径相比, 第三种反应途径由于具有较高的反应能垒, 成功实现该类6π电环化反应的难度更大.

  图 1

  

  图 1.  6π电环化反应的三种类型

  Figure 1.  Three types of 6π electrocyclization

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  2009年, List课题组^[1]报道了第一例不对称催化的6π电环化反应, 他们以手性磷酸(CPA)为催化剂, 通过控制α, β-不饱和腙的对映选择性环化, 可以合成一系列手性吡唑啉类产物(Scheme 1a).同年, Smith课题组^[2]以手性季铵盐为催化剂, 也实现了戊二烯阴离子类型的6π电环化反应(Scheme 1b).周剑课题组^[3]采用三重接力催化策略, 发展了合成具有螺环结构的手性吲哚啉的高效方法. 2013年, Rueping等^[4]同样以手性磷酸为催化剂, 发展了基于共轭三烯型的不对称6π电环化反应, 通过该反应可以实现1, 4-二氢吡嗪类化合物的对映选择性合成(Scheme 1c).值得关注的是, 以上研究都是以有机小分子化合物为手性催化剂, 通过构筑戊二烯阴离子或者共轭三烯中间体, 实现手性五元和六元环产物的对映选择性合成.然而迄今为止, 关于经过庚三烯阳离子中间体的不对称6π电环化反应的研究工作尚未见文献报道.

  图式 1

  

  图式 1.  有机小分子催化的不对称6π电环化反应

  Scheme 1.  Asymmetric organo-catalysis on 6π electrocyclization

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  2015年, 叶龙武课题组^{[5, 6]}首次报道了异噁唑与炔烃反应, 并先后实现了相关的形式上[3+2]和[5+2]环加成反应.该工作发表后, 受到国内外多个课题组的广泛关注, 并发展了几十类有关异噁唑与炔烃的高效成环反应.特别是, 异噁唑被认为是炔烃氮氧双功能化的一类普遍试剂, 可应用于各种氮杂环的高效构筑^[7~9].但是, 这些反应主要以贵金属金和铂为催化剂, 而且与之对应的不对称催化反应也尚未见文献报道.

  为解决这些科学难题, 叶龙武课题组^[10]近期以简单易得的异噁唑和烯炔醚为反应物, 成功地实现了廉价金属锌催化的6π电环化反应.该方法可快速高效地构建一系列含氮七元杂环分子.研究表明, 与传统的贵金属阳离子金催化剂相比, 廉价的三氟甲磺酸锌表现出更优异的催化性能; 加入双噁唑啉配体L1, 反应效果更佳(Scheme 2).在最优条件下, 该反应表现出很好的底物普适性.值得一提的是, 通过调控异噁唑氮端取代基(R²和R³), 可以选择性地生成两种不同结构的含氮七元杂环.

  图式 2

  

  图式 2.  锌催化的6π电环化反应

  Scheme 2.  Zinc-catalyzed 6π electrocyclization

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  双噁唑啉配体的引入为实现异噁唑和烯炔醚形式上的不对称环加成反应创造了条件.实验结果显示, 具有大位阻芳基的BOX配体(L2)表现出最好的手性诱导效果; 当反应温度降低至－10 ℃时, 反应产物的对映选择性可以提高至90%.底物扩展实验表明, 烯炔醚与含有多种不同取代基的异噁唑可以发生形式上的[4+3]环加成反应, 并且都表现出很好的非对映选择性和对映选择性; 产物的ee值最高可以达到94% (Scheme 3).

  图式 3

  

  图式 3.  锌催化的不对称6π电环化反应

  Scheme 3.  Zinc-catalyzed asymmetric 6π electrocyclization

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  根据以上研究结果, 作者认为该形式上的环加成极有可能经历了含有庚三烯阳离子中间体的6π电环化反应途径.密度泛函理论(DFT)计算研究不但支持该反应机理, 而且很好的解释了反应的区域选择性和立体选择性.

  总之, 叶龙武课题组发展了廉价金属锌催化的不对称[4+3]环加成反应, 构建了一系列手性的含氮七元杂环分子.该反应条件温和、原子经济性好、具有广谱的底物适用范围和良好的官能团兼容性.通过底物控制, 可以实现产物结构的多样性合成.更重要的是, 该反应是首次报道的炔烃与异噁唑的不对称催化, 并首次实现了基于炔醚化合物的不对称催化; 同时该反应是首例基于庚三烯阳离子的不对称6π电环化反应, 可以用于七元含氮杂环产物的高对映选择性合成.

  
  
• 1. [1]

     Muller, S.; List, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 9975. doi: 10.1002/anie.200905035

  2. [2]

     Maciver, E. E.; Thompson, S.; Smith, M. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 9979. doi: 10.1002/anie.200905169

  3. [3]

     Yin, X.-P.; Zeng, X.-P.; Liu, Y.-L.; Liao, F.-M.; Yu, J.-S.; Zhou, F.; Zhou, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 13740. doi: 10.1002/anie.201407677

  4. [4]

     Das, A.; Volla, C. M.; Atodiresei, I.; Bettray, W.; Rueping, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 8008. doi: 10.1002/anie.201301638

  5. [5]

     Zhou, A.-H.; He, Q.; Shu, C.; Yu, Y.-F.; Liu, S.; Zhao, T.; Zhang, W.; Lu, X.; Ye, L.-W. Chem. Sci. 2015, 6, 1265. doi: 10.1039/C4SC02596B

  6. [6]

     Shen, W.-B.; Xiao, X.-Y.; Sun, Q.; Zhou, B.; Zhu, X.-Q.; Yan, J.-Z.; Lu, X.; Ye, L.-W. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 605. doi: 10.1002/anie.201610042

  7. [7]

     Jin, H.; Huang, L.; Xie, J.; Rudolph, M.; Rominger, F.; Hashmi, A. S. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 794. doi: 10.1002/anie.201508309

  8. [8]

     Jin, H.; Tian, B.; Song, X.; Xie, J.; Rudolph, M.; Rominger, F.; Hashmi, A. S. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 12688. doi: 10.1002/anie.201606043

  9. [9]

     Sahani, R. L.; Liu, R. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 1026. doi: 10.1002/anie.201610665

  10. [10]

      Zhu, X.-Q.; Wang, Z.-S.; Hou, B.-S.; Zhang, H.-W.; Deng, C.; Ye, L.-W. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 1666. doi: 10.1002/anie.201912534

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  图 1  6π电环化反应的三种类型

  Figure 1  Three types of 6π electrocyclization

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  图式 1  有机小分子催化的不对称6π电环化反应

  Scheme 1  Asymmetric organo-catalysis on 6π electrocyclization

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  图式 2  锌催化的6π电环化反应

  Scheme 2  Zinc-catalyzed 6π electrocyclization

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  图式 3  锌催化的不对称6π电环化反应

  Scheme 3  Zinc-catalyzed asymmetric 6π electrocyclization

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