钯催化三亚甲基甲烷的不对称[3+4]环加成反应:高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性构筑苯并呋喃[3, 2-b]吖庚因

王美馨 邓玉华 邵志会

引用本文: 王美馨, 邓玉华, 邵志会. 钯催化三亚甲基甲烷的不对称[3+4]环加成反应:高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性构筑苯并呋喃[3, 2-b]吖庚因[J]. 有机化学, 2020, 40(3): 812-813. doi: 10.6023/cjoc202000014 shu
Citation:  Wang Meixin, Deng Yuhua, Shao Zhihui. Pd-Catalyzed Asymmetric [3+4] Cycloaddition of Trimethylene-methane: Highly Regio-, Diastereo-, and Enantio-selective Construction of Benzofuro[3, 2-b]azepines[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(3): 812-813. doi: 10.6023/cjoc202000014 shu

钯催化三亚甲基甲烷的不对称[3+4]环加成反应:高区域选择性、高非对映选择性和高对映选择性构筑苯并呋喃[3, 2-b]吖庚因

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  • 环加成反应是构建多官能团化环状化合物最直接、有效的方法之一.其中, 三亚甲基甲烷(Trimethyleneme- thane, TMM)活性中间体被视为一类高效的三碳合成子.目前TMM已被广泛用于多种环加成反应, 为一些重要的环状化合物以及天然化合物提供了高效、可靠的合成方法.早在1979年, Trost和Chan等[1]首次报道了Pd-TMM的[3+2]环加成反应.此后, 钯催化TMM的多种催化不对称[3+2], [3+3]和[3+6]环加成反应相继得以实现[2, 3], 并为手性五元环、六元环及九元环类化合物提供了高效的合成策略.然而, 对于钯催化TMM的不对称[3+4]环加成化反应——合成七元环状化合物的研究, 目前尚无相关报道.其可能的主要原因是七元环状化合物的合成存在不利的熵效应和环化张力.

    手性吖庚因类化合物是七元氮杂环化合物中的一类具有药用价值的化合物.因此, 对于手性吖庚因类化合物的合成一直都是不对称合成中的研究热点.近年来, 手性氮杂卡宾催化α, β-不饱和醛的偶极反转[3+4]环加成反应策略得以发展, 并用于手性己内酰胺化合物的催化不对称合成[4~7].鉴于具有生物活性的手性氮杂环的结构多样性, 因此发展高效、新颖的催化不对称[3+4]环加成反应, 用于实现结构多样的手性吖庚因类化合物的构筑仍是一项极具挑战性和科学意义的课题.

    最近, 华东理工大学药学院兼上海市新药设计重点实验室的邓卫平课题组[8]发展了催化不对称Pd-TMM与苯并呋喃并氮杂二烯之间的[3+4]环加成反应(Scheme 1); 该反应以较高的收率和立体选择性合成了一系列结构多样的手性吖庚因类化合物.

    图式 1

    图式 1.  Pd-TMM的不对称[3+4]环加成反应
    Scheme 1.  Asymmetric [3+4]-cyclization of Pd-TMM

    作者首先选取了苯并呋喃并氮杂二烯2作为氮杂四元合成子, 以探索Pd-TMM的不对称[3+4]环加成反应.因此, 在该反应研究过程中, 将主要解决氮杂二烯的区域选择性和反应立体选择性控制等难题.巧合的是, Pd-TMM的不对称催化体系, 能有效抑制[3+2]环加成反应, 高度专一性地发生[3+4]环加成反应, 从而实现了该反应的区域选择性调控; 再经反应条件的筛选和优化.当以Pd2(dba)3和手性联二萘酚衍生的亚磷酰胺L1L2为催化剂, 甲苯为溶剂时, 该反应具有最佳的立体选择性控制.

    值得注意的是, 该作者还发现, 当氮杂二烯2分别与二苯甲酮亚胺取代的TMM 1a和氰基取代的TMM 1b反应时, 其相应的加成产物为:顺式手性吖庚因cis-3和反式手性吖庚因trans-4.相应环加成产物的绝对构型均通过X单晶衍生分析证实.因此, 该工作还为苯并呋喃[3, 2-b]吖庚因类化合物的立体多样性合成提供了新方法.

    根据以上实验现象和结果, 作者提出了两种可能的优势过渡态和解释(图 1), 对于Ph2C=N-TMM (1a), 二苯基酮亚胺基团的空间位阻较大, 优势过渡态为cis-TS I, 苯并呋喃并氮杂二烯的Re面优先被进攻; 对于CN-TMM (1b), 氰基基团位阻较小, 优势过渡态为trans-TS II, 苯并呋喃并氮杂二烯的Si面容易发生迈克尔加成.

    图 1

    图 1.  可能的反应过渡态
    Figure 1.  Plausible transition states

    此外, 作者还研究了该反应的合成应用性(Scheme 2):首先, 对手性吖庚因类化合物3aa进行了克级不对称催化合成; 其次, 通过水解、去保护等转化, 合成了手性伯胺吖庚因类化合物.

    图式 2

    图式 2.  克级合成和合成转化
    Scheme 2.  Gram-scale synthesis and synthetic application

    在邓卫平课题组发表该工作的同时, 美国斯坦福大学Trost课题组[9]和云南大学邵志会课题组[10]也分别独立报道了类似的工作.

    总之, 上述工作基于过渡金属钯催化TMM与苯并呋喃并氮杂二烯的不对称[3+4]环加成反应的研究和发展, 以优异的产率、非对映选择性和对映选择性实现了手性苯并呋喃[3, 2-b]-吖庚因骨架的不对称催化合成.该反应不仅实现了首例催化不对称Pd-TMM的[3+4]环化反应, 也丰富了催化不对称的[3+4]环加成反应类型; 而且, 它还为手性吖庚因类化合物的合成提供了新思路, 也丰富、充实了潜药分子实体库, 为具有重要药理活性的化合物的发现奠定基础.


    1. [1]

      Trost B. M., Chan D. M. T.J. Am. Chem. Soc., 1979, 101:6429. doi: 10.1021/ja00515a046

    2. [2]

      Trost B. M., McDougall P. J., Hartmann O., Wathen P. T.J. Am. Chem. Soc., 2008, 130:14960. doi: 10.1021/ja806979b

    3. [3]

      Shintani R., Park S., Duan W.-L., Hayashi T.Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46:5901. doi: 10.1002/anie.200701529

    4. [4]

      Guo C., Fleige M., Janssen-Müller D., Daniliuc C. G., Glrius F.J. Am. Chem. Soc., 2016, 138:7840. doi: 10.1021/jacs.6b04364

    5. [5]

      Wang L., Li S., Blümel M., Philipps A. R., Wang A., Puttreddy R., Rissanen K., Enders D.Angew. Chem., Int. Ed., 2016, 55:11110. doi: 10.1002/anie.201604819

    6. [6]

      Gao Z.-H., Chen K.-Q., Zhang Y., Kong L.-M., Li Y., Ye S.J. Org. Chem., 2018, 83:15225. doi: 10.1021/acs.joc.8b02497

    7. [7]

      Chen K.-Q., Gao Z.-H., Ye S.Org. Chem. Front., 2019, 6:405. doi: 10.1039/C8QO01302K

    8. [8]

      Liu Y.-Z., Wang Z., Huang Z., Zheng X., Yang W.-L., Deng W.-P.Angew. Chem., Int. Ed., 2020, 59:1238. doi: 10.1002/anie.201909158

    9. [9]

      Trost B. M., Zuo Z.Angew. Chem., Int. Ed., 2020, 59:1243. doi: 10.1002/anie.201911537

    10. [10]

      Kumari P., Liu W., Wang C.-J., Dai J., Wang M.-X., Yang Q.-Q., Deng Y.-H., Shao Z.Chin. J. Chem., 2020, 38:151. doi: 10.1002/cjoc.201900430

  • 图式 1  Pd-TMM的不对称[3+4]环加成反应

    Scheme 1  Asymmetric [3+4]-cyclization of Pd-TMM

    图 1  可能的反应过渡态

    Figure 1  Plausible transition states

    图式 2  克级合成和合成转化

    Scheme 2  Gram-scale synthesis and synthetic application

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  • 发布日期:  2020-03-25
  • 网络出版日期:  2020-02-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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