原位产生二氧化锰催化构建S

引用本文: 吕进强, 曾竟, 阿布都热西提·阿布力克木. 原位产生二氧化锰催化构建S—S键[J]. 有机化学, 2020, 40(8): 2483-2490. doi: 10.6023/cjoc201912045 shu

Citation: Lü Jinqiang, Zeng Jing, Abulikemu Abudu Rexit. Highly Active Manganese Dioxide Catalyzed the Construction of S-S Bond[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(8): 2483-2490. doi: 10.6023/cjoc201912045 shu

原位产生二氧化锰催化构建S—S键

新疆师范大学化学系乌鲁木齐 830054

通讯作者: 曾竟, zengjing800111@163.com; 阿布都热西提·阿布力克木, aarexit@xjnu.edu.cn

基金项目:
新疆维吾尔自治区高校科研计划自然科学重点项目（No.XJEDU2020I015）和新疆维吾尔自治区2017年自治区“天山青年计划”（No.2017Q026）资助项目

摘要: 利用0.1~0.2 equiv.高锰酸钾在无水乙醇体系中原位生成高活性二氧化锰，并以此为催化剂，促使硫酚、硫醇类化合物在室温下发生自由基自身偶联反应构建S—S键，获得了14种对称双硫化物，产率介于70%~99%；同时发现该催化体系还可催化对称双硫化物与不同取代基的硫酚、硫醇或两个不同的对称双硫化物，发生自由基交叉偶联反应合成了13个不对称双硫化合物，产率19%~72%.该法具有简单高效、后处理简单、绿色溶剂、底物适用范围广、条件温和等优点，所有产物均经¹H NMR、¹³C NMR结构确证.

关键词:

English

Highly Active Manganese Dioxide Catalyzed the Construction of S-S Bond

Department of Chemistry, Xinjiang Normal University, Urumqi 830054

Corresponding author: Zeng Jing, zengjing800111@163.com; Abulikemu Abudu Rexit, aarexit@xjnu.edu.cn

Received Date: 31 December 2019
Revised Date: 12 May 2020
Available Online: 01 August 2020
Fund Project:
Project supported by the Scientific Research Program of the Higher Education Institution of Xinjiang (No. XJEDU2020I015), and the Xinjiang Tianshan Youth Program (No. 2017Q026)

Abstract: Generation of highly active manganese dioxide in situ by using catalytic amount of potassium permanganate in anhydrous ethanol system, the catalytic system promoted S-S bond construction by free radical self coupling reactions of thiophenol and mercaptan compounds at room temperature. 14 disulfides were obtained with 70%~99% yields. At the same time, it was also found that the catalytic system could also catalyze radical cross-coupling reactions between symmetric disulfides and different substituents of thiophenols, thiols, or two different symmetric disulfides, 13 asymmetric disulfides were obtained with 19%~72% yields. The protocol offered the advantages of simple and efficient, easy separation, green solvent, wide range of substrate applications, and mild conditions. All products were confirmed by ¹H NMR and ¹³C NMR spectra.

Key words:

S—S键在各种有机分子结构中是非常重要的官能团^[1-4], 在很多抗生素、抗血栓、抗疟疾、PTP1B抑制剂等药物中均包含S—S键(图 1).在具有杀菌、降血脂、抗血栓、预防中风和抗癌等功能的大蒜素^[6]中S—S键也是重要的基团.除此之外, S—S键还存在于许多蛋白质中, 在稳定其三级结构中发挥了重要作用^[7-8].除上述生物学相关性质以外, S—S键的构建已被用于促进蛋白质重折叠和增加蛋白质疏水性或渗透性的前药合成, 由于高谷胱甘肽存在, 细胞内的S—S键随后易被还原, 从而释放出活性化合物^[9-10].而不对称的S—S键在其他官能团存在时会选择性形成, 并且在还原条件下可逆, 因此在生物化学以及药物和生物化学中具有不可估量的价值.此外, 在肽化学中不对称的S—S键还可以作为保护基^[11-13].

图 1

图 1. S—S键合成的重要用途

Figure 1. Important applications of S—S bond synthesis

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鉴于双硫化合物的重要价值和应用, 人们对双硫化合物的合成也进行了广泛的研究, 例如Dou课题组^[14]利用钴(Ⅱ)酞菁-四磺酸钠制备不对称双硫化物, Gormer课题组^[15]微波辐射加速使用二甲基亚砜介导的氧化和Huang课题组^[16]通过电化学氧化剂合成不对称双硫化物, 上述方法具有反应时间短、产率高等优点, 但反应条件较为苛刻, 操作繁琐, 并用到了二氯甲烷、乙腈等溶剂. Stellenboom课题组^[17]利用氯苯并三唑、苯并三唑作为氧化剂, Yang课题组^[18]利用三氯异氰尿酸作为氧化剂合成了不对称双硫化物, 但遗憾的是未实现杂环类不对称双硫化合物的合成. Parida课题组^[19]利用I₂和4-二甲氨基吡啶合成了不对称双硫化物, 该方法反应时间短、产率高, 但该法并未涉及脂肪族类不对称双硫化物的合成研究. Noureldin课题组^[20]利用1.1 equiv. KMnO₄, 0.7 equiv. CuSO₄•5H₂O混合作为多相氧化剂或Shaabani课题组^[21]利用6.3 equiv. KMnO₄作为氧化剂合成双硫化物, 这些方法产率高, 但两种方法高锰酸钾使用量均较多, 对杂环双硫化物的合成也未进行深入研究. 2019年Liu课题组^[22]利用0.1 equiv. KMnO₄作为氧化剂, 以N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 加热下在较短时间内产生了对称双硫化物, 但并未对双硫化物合成方法进行深入探索.本课题组^{[23, 24]}也一直致力于双硫化合物的合成研究, 曾在50%三溴苯乙酮存在下, 以硫醇或硫酚为原料合成了对称双硫化合物, 产率为60%~97%.继续探索一个操作简便、反应时间短、绿色溶剂和适用范围广的新方法来构建S—S键仍具有重要的意义.在探索研究中发现0.1 equiv.~0.2 equiv.高锰酸钾在EtOH体系中可原位产生活性二氧化锰, 该催化体系在室温条件下不仅可促使硫醇、硫酚通过自身偶联反应快速合成, 高产率地得到对称双硫化物, 还可催化对称双硫化物与不同的硫酚、硫醇或两种对称双硫化物通过交叉偶联反应生成不对称双硫化物, 并对该类反应进行了系统研究.

1. 结果与讨论

1.1 对称双硫化物的合成

1.1.1 对称双硫化合物的合成条件优化

为获得合成双硫化合物的最优反应条件, 以对甲苯硫酚(1a)为底物建立模板反应, 通过改变氧化剂类型和用量进行一系列的研究, 结果如表 1所示.无氧化剂存在时, 即使反应时间长达24 h, 仅有23%的1, 2-(4-甲基苯基)二硫醚(2a)的生成(Entry 1).当使用不同类型氧化剂时(Entries 2~7), 以1 equiv. KMnO₄为氧化剂效果最优, 在半小时内可获得99%的双硫化合物2a (Entry 7).紧接着考察了KMnO₄用量对双硫化合物合成的影响(Entries 7~12), 研究结果表明, 当使用0.1 equiv. KMnO₄时在半小时内仍能获得产率为99%的1, 2-(4-甲基苯基)二硫醚(2a) (Entry 11), 继续降低KMnO₄用量时, 2a的产率明显下降(Entry 12).考虑到KMnO₄在乙醇溶剂中生成MnO₂, 考察了以MnO₂为氧化剂合成双硫化合物的反应情况(Entries 13~16), 与KMnO₄相比, 同剂量MnO₂为氧化剂情况下, 获得双硫化合物2a的反应时间更长, 产率更低, 产生这种差异的原因可能是KMnO₄在乙醇中原位生成的MnO₂粒径小, 可均匀分散到乙醇中, 催化活性强.综上所述, 确定了模板反应最佳条件:在乙醇溶剂中, 室温下以0.10 equiv. KMnO₄作为催化剂.

表 1

表 1 对称双硫化物的反应条件优化

Table 1. Optimization of disulfide reaction conditions

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Entry	Oxidant (equiv.)	Time/h	Yield/%
1	—	24	23
2	NaNO₂ (1.00)	24	64
3	Na₂S₂O₈ (1.00)	24	17
4	K₂Cr₂O₇ (1.00)	1/2	90
5	FeCl₃ (1.00)	8	80
6	Na₂SO₃ (1.00)	24	81
7	KMnO₄ (1.00)	1/2	99
8	KMnO₄ (0.80)	1/2	99
8	KMnO₄ (0.60)	1/2	99
10	KMnO₄ (0.20)	1/2	99
11	KMnO₄ (0.10)	1/2	99
12	KMnO₄ (0.05)	1/2	91
13	MnO₂ (1.00)	1	95
14	MnO₂ (0.60)	5	91
15	MnO₂ (0.20)	10	84
16	MnO₂ (0.10)	15	81

1.1.2 对称双硫化的底物拓展

选用最佳模板条件:室温下以0.10 equiv. KMnO₄作为氧化剂、EtOH作为溶剂, 考察了不同取代基的硫酚、硫醇合成对称双硫化物反应情况.结果如表 2所示, 对于芳香族硫酚类化合物, 无论芳环上含弱钝化基团(氟、氯), 还是含供电子基团(甲氧基、叔丁基、甲基), 均可实现相应对称双硫化合物的合成, 并且硫酚结构上的取代基种类和位置对双硫化合物合成所需要的时间和产率没有显著影响, 产率为93%~99% (2a~2f).研究表明, 该反应条件同样适用于对称脂肪族双硫化物的合成, 产率达94% (2g~2k); 除此之外, 还可用于杂环类对称双硫化物的合成, 产率达85% (2l~2n).

表 2

表 2 对称双硫化物底物的适用范围

Table 2. Application range of disulfide substrate

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1.2 不对称双硫化合物的合成

1.2.1 不对称双硫化物反应条件优化

鉴于对称双硫化合物取得的良好效果, 本工作继续探索了不对称双硫化物的合成.

以对氟苯硫酚、对甲氧基苯硫酚(物质的量比为1:1)为底物, 0.10 equiv. KMnO₄作为催化剂, EtOH作为溶剂, 发现3a产率明显偏低, 仅有46%(表 3, Entry 7).以对氟苯硫酚(1e)和4, 4'-二甲氧基二苯二硫醚(2c)为底物, 考察了氧化剂的用量和原料的物质的量比对1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3a)产率的影响, 结果如表 3所示.降低KMnO₄用量时(0.05 equiv., Entry 2), 反应时间延长至3 h, 3a产率也仅有56%, 而仍以0.10 equiv. KMnO₄为催化剂时, 3a在1 h内产率可达69% (Entry 3), 继续增加高锰酸钾用量, 3a产率反而略微下降(Entries 4, 5).紧接着考察了1e与2c的物质的量比对3a合成情况的影响, 发现以1e与2c的物质的量比为1:1时, 3a产率无明显增高, 因此对称双硫化合物与不同取代基的硫醇或硫醚化何物的交叉偶联反应最佳条件:在乙醇溶剂中, 室温下以0.10 equiv. KMnO₄作为催化剂, 硫醇或硫酚与对称双硫化合物的物质的量比为1:0.75.

表 3

表 3 不对称双硫化物反应条件优化

Table 3. Optimization of asymmetric disulfide reaction conditions

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Entry	Molar ratio of 1e:2c	Oxidant (equiv.)	Time/h	Yield/%
1	1:0.75	—	20	13
2	1:0.75	KMnO₄ (0.05)	3	55
3	1:0.75	KMnO₄ (0.10)	1	69
4	1:0.75	KMnO₄ (0.30)	1	65
5	1:0.75	KMnO₄ (0.50)	1	63
6	1:1.00	KMnO₄ (0.10)	1	70
7	1:0.50	KMnO₄ (0.10)	1	56

以双-(4-氟苯基)二硫醚(2e)和4, 4'-二甲氧基二苯二硫醚(2c)的物质的量比为1:1.5, 考察KMnO₄用量对3a的影响, 结果如表 4所示.发现以0.20 equiv. KMnO₄作为氧化剂时3a产率最优, 可达68%. 0.10 equiv. KMnO₄作催化剂时, 反应时间长导致产率降低(即发生逆向反应产生原料).因此, 以两个不同对称双硫化合物为原料合成不对称双硫化合物的最优条件是:以EtOH作为溶剂, 室温下以0.20 equiv. KMnO₄作为催化剂.

表 4

表 4 不对称二硫化物反应条件优化

Table 4. Optimization of asymmetric disulfide reaction conditions

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Entry	Oxidant (equiv.)	Time/h	Yield/%
1	KMnO₄ (0.10)	24	51
2	KMnO₄ (0.20)	6	68
3	KMnO₄ (0.30)	4	64

1.2.2 不对称双硫化合物的合成底物拓展

以不对称双硫化物的合成最佳模板条件:室温下以0.10 equiv. KMnO₄作为氧化剂、EtOH作为溶剂, 硫醇或硫酚与对称双硫化合物的物质的量比为1:0.75考察了不同的硫酚、硫醇与4, 4'-二甲氧基二苯二硫醚(2c)反应的适用范围, 结果如表 5所示.对芳香族类硫酚化合物进行了考察, 芳环上含弱钝化基团(氟、氯)时产率为64%~72% (3a~3c), 含供电子基团(叔丁基、甲基)时产率为60%、63% (3d, 3e), 对比发现芳环上含弱钝化基团(氟、氯)比含供电子基团(叔丁基、甲基)时反应效果更好, 产率高.在考察脂肪族类、杂环类化合物时, 发现该条件同样适用于脂肪族类、杂环类的不对称双硫化物的合成, 产率高达61%.

表 5

表 5 原位产生MnO₂催化双硫化合物与硫酚的交叉自由基偶联反应

Table 5. Highly active manganese dioxide catalyzed radical cross-couplings between disulfide substrate and thiophenol

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还研究了在室温下以0.20 equiv. KMnO₄作为氧化剂、EtOH作为溶剂, 两种对称双硫化合物的物质的量比为1:1.5, 考察了不对称双硫化合物的合成.结果如表 6所示, 芳环上含弱钝化基团(氟)时产率分别为68%、64% (3a, 3b), 含供电子基团(甲基)时产率为58% (3d), 对比发现芳环上含弱钝化基团(氟)比含供电子基团(甲基)时反应产率更高.在考察脂肪族类、杂环类双硫化物时, 发现该条件同样适用于脂肪族类、杂环类的不对称双硫化物的合成(3f~3m), 产率最高可达68%.

表 6

表 6 原位产生MnO₂催化不同双硫化合物的交叉自由基偶联反应

Table 6. Highly active manganese dioxide catalyzed radical cross-couplings between two different disulfide substrates

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1.3 可能的反应机理

推测反应机理, 以高锰酸钾为氧化剂, 首先高锰酸钾在中性条件下与无水乙醇反应原位产生高活性二氧化锰; 其次Mn(Ⅳ)为氧化剂促使硫醇、硫酚或对称双硫化合物发生反应生成硫自由基, Mn(Ⅳ)自身被还原为Mn(Ⅲ); 最后硫自由基分别通过自身偶联生成对称双硫化物, 通过交叉偶联反应生成不对称双硫化合物, 而Mn(Ⅲ)被氧气进一步氧化为Mn(Ⅳ)继续催化构建S—S键(Scheme 1).

图式 1

图式 1. 双硫化物可能反应机理

Scheme 1. Possible reaction mechanism of disulfide

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2. 结论

建立了一种绿色、简洁、高效构建S—S键的新方法, 该法利用0.1~0.2 equiv. KMnO₄在乙醇中原位产生二氧化锰, 促使硫酚、硫醇发生自由基自身偶联反应成功合成了14种双硫化(2a~2n), 产率高达99%;催化不同的硫酚、硫醇或不同的双硫化物之间进行自由基交叉偶联反应顺利合成13种不对称双硫化物(3a~3m).该法具有操作简单、条件温和、产率高及适用范围广等优点, 为合成具有潜在生物活性的类天然有机双硫化合物的合成提供了一种十分有效的手段.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

RE-52C型旋转蒸发仪(上海兴创仪器设备有限公司); TBZ-14H型磁力加热搅拌器(上海隆拓仪器设备有限公司); KQ-250B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司); XT4-100B型熔点仪(北京市科仪电光仪器厂); Varian Inoova-400型核磁共振谱仪(美国Varian公司).研究过程中使用的所有试剂泰坦科技探索平台购.元素分析仪器设备型号:德国Elementar公司Vario EL Ⅲ(全自动元素分析仪).

3.2 化合物2a~2n的合成

以对甲苯二硫醚(2a)的合成为例, 在4 mL反应瓶中依次加入搅拌磁子、0.10 equiv. KMnO₄和0.5 mL无水乙醇, 室温下开始搅拌5 min至棕黑色后, 加入到0.2 mmol对甲基苯硫酚(1a)的0.5 mL体系中, 薄层色谱检测底物全部反应完全, 粗产物直接用石油醚/二氯甲烷(V:V＝6:1)的展开剂用薄层层析板纯化, 得到对甲苯二硫醚(2a)^[18] 24.5 mg无色液体, 产率99%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.39 (d, J＝8 Hz, 4H), 7.10 (d, J＝7.6 Hz, 4H), 2.32 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 137.43, 133.86, 129.90 (d, J＝11.0 Hz), 128.58, 128.41, 21.21 (d, J＝13.0 Hz).

用类似的方法合成2b~2n.

1, 2-二(4-叔丁基苯基)二硫醚(2b): 31.1 mg白色固体, 产率96%. m.p. 82~83 ℃ (lit.^[18] m.p. 83~84 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.44 (d, J＝8.8 Hz, 4H), 7.33 (d, J＝8.4 Hz, 4H), 1.30 (s, 18H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 150.5, 134.0, 127.7, 126.1, 34.6, 31.3.

1, 2-二(4-甲氧基苯基)二硫醚(2c): 26.1 mg黄色固体, 产率94%. m.p. 40~41 ℃ (lit.^[18] m.p. 40~42 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.38 (d, J＝8.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J＝8.8 Hz, 4H), 3.78 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.9, 132.6, 128.4, 114.6, 55.3.

1, 2-二(2-氟基苯基)二硫醚(2d)^[18]: 24.1 mg无色液体, 产率95%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.58 (td, J＝7.6, 1.6 Hz, 2H, ), 7.22~7.28 (m, 2H), 7.10 (td, J＝7.6, 1.2 Hz, 4H, ), 7.03~7.07 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 160.53 (d, J＝245.0 Hz), 131.21, 129.7 (d, J＝7.0 Hz), 124.73 (d, J＝4.0 Hz), 123.56 (d, J＝17 Hz), 115.78 (d, J＝11.0 Hz).

1, 2-二(4-氟基苯基)二硫醚(2e)^[18]: 25.4 mg无色液体, 产率96%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.42~7.45 (m, 4H), 7.00 (t, J＝8.4 Hz, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 163.8, 161.4, 131.3 (d, J＝8.0 Hz), 116.3 (d, J＝22.0 Hz).

1, 2-二(2-氯基苯基)二硫醚(2f): 25.0 mg白色固体, 产率93%. m.p. 83~84 ℃ (lit.^[18] m.p. 82~83 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.54 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.19 (td, J＝7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.15 (td, J＝7.6, 1.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 134.3, 131.8, 129.7, 127.8, 127.6, 127.1.

1, 2-二苯乙基二硫醚(2g)^[18]: 22.5 mg无色液体, 产率82%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.31 (t, J＝7.4 Hz, 4H), 7.20~7.25 (m, 6H), 2.93~3.03 (m, 8H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 140.0, 128.6, 128.5, 126.4, 40.2, 35.8.

2, 2'-二硫代二乙酸二乙酯(2h)^[18]: 16.7 mg无色液体, 产率70%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.16~4.21 (m, 4H), 3.55 (s, 4H), 1.27 (t, J＝7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 169.4, 61.7, 41.4, 14.1 (d, J＝6.0 Hz).

6, 6'-二硫基二(1-己醇)(2i)^[18]: 23.9 mg无色液体, 产率90%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.00 (br, 2H), 3.61 (t, J＝6.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J＝7.4 Hz, 4H), 1.63~1.70 (m, 4H), 1.52~1.58 (m, 4H), 1.35~1.43 (m, 8H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 62.96, 39.0, 32.6, 29.1, 28.2, 25.4.

1, 2-二壬基二硫醚(2j)^[18]: 27 mg无色液体, 产率85%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2.66 (t, J＝14.8 Hz, 4H), 1.61~1.69 (m, 4H), 1.25~1.37 (m, 24H), 0.86 (t, J＝13.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 39.2, 31.8, 29.5, 29.2, 29.2, 28.5, 22.6, 14.1, 12.5.

1, 2-二庚基二硫醚(2k)^[18^]: 24.6 mg无色液体, 产率94%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2.66 (t, J＝14.8 Hz, 4H), 1.61~1.69 (m, 4H), 1.26~1.38 (m, 24H), 0.86 (t, J＝13.6 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 39.2, 31.7, 29.2, 28.9, 28.5, 22.6, 14.1.

1, 2-二(2-喹啉基)二硫醚(2l): 20.9 mg白色固体, 产率70%. m.p. 136~137 ℃ (lit.^[18] m.p. 135~137 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.01 (m, 4H), 7.80 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.67~7.74 (m, 4H), 7.47 (t, J＝15.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.3, 147.9, 137.4, 130.4, 128.3, 127.7, 126.4, 117.2.

1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氟苯基)二硫醚(2m): 26.6 mg白色固体, 产率75%. m.p. 58~59 ℃ (lit.^[18] m.p. 57~59 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.70 (s, 2H), 7.82 (dd, J＝8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J＝8.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 162.7, 146.7 (d, J＝5.0 Hz), 134.3 (d, J＝3.0 Hz), 124.5 (d, J＝33.0 Hz), 121.9, 119.4.

1, 2-二(2-吡啶基)二硫醚(2n): 18.7 mg黄色固体, 产率85%. m.p. 55~56 ℃ (lit.^[18] m.p. 54.7~55.4℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.50 (d, J＝3.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 4H), 7.19 (s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 158.9, 149.5, 137.4, 121.1, 119.6.

3.3 化合物3a~3m的合成

方法A:以1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3a)的合成为例, 在4 mL反应瓶中依次加入搅拌磁子、0.15 mmol 4, 4'-二甲氧基二苯二硫醚(2c)、0.10 equiv. KMnO₄和0.5 mL无水乙醇, 室温下开始搅拌5 min后, 加入0.2 mmol对氟苯硫酚(1e)的0.5 mL无水乙醇溶液, 薄层色谱检测底物全部反应停止, 粗产物直接用石油醚/二氯甲烷(V:V＝6:1)展开剂用薄层层析板纯化, 得到1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3a) 36.4 mg, 产率69%.

方法B:以1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3a)的合成为例, 在4 mL反应瓶中依次加入搅拌磁子、0.075 mmol 4, 4'-二甲氧基二苯二硫醚(2c)、0.20 equiv. KMnO₄和0.5 mL无水乙醇, 室温下开始搅拌5 min后, 加入0.1 mmol双-(4-氟苯基)二硫醚(2e)的0.5 mL无水乙醇溶液, 薄层色谱检测底物全部反应停止, 粗产物直接用石油醚/二氯甲烷(V:V＝6:1)的展开剂用薄层层析板纯化, 得到1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3a) 35.9 mg, 产率68%.

用类似的方法合成3b, 3d, 3f, 3g, 3i~3m.

1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3a): 36.4 mg无色液体, 产率69%(方法A); 35.9 mg无色液体, 产率68%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.43 (td, J＝5.2, 2.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J＝4.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J＝17.2 Hz, 2H), 6.82 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 163.7, 161.3, 150.0, 132.4, 131.5 (d, J＝8.0 Hz), 127.8, 116.1 (d, J＝22.0 Hz), 114.7, 55.4. Anal. calcd for C₁₃H₁₁FOS₂: C 67.06, H 6.62, S, 21.06; found C 58.46, H 4.15, S 24.07

1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氟苯基)二硫醚(3b): 38 mg无色液体, 产率72%(方法A); 33.8 mg无色液体, 产率64%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.59 (td, J＝7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.21~7.26 (m, 1H), 7.10 (td, J＝7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.01~7.06 (m, 1H), 6.82 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 161.59, 160.03, 159.14, 132.63, 132.36, 131.27, 129.45 (d, J＝8.0 Hz), 127.41, 124.58 (d, J＝3.0 Hz), 115.74 (d, J＝22.0 Hz), 114.71, 55.35.

1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯苯基)二硫醚(3c): 36.0 mg无色液体, 产率64%(方法A). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.76 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J＝7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J＝7.6, 2 Hz, 1H), 7.14 (td, J＝7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.9, 135.8, 132.0, 131.5, 129.7, 127.8, 127.7, 127.3, 127.0, 114.8, 55.4. Anal. calcd for C₁₃H₁₁ClOS₂: C 55.21, H 3.92, S 22.68; found C 55.04, H 3.91, S 22.69.

1-(4-甲苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3d): 32.9 mg无色液体, 产率63%(方法A); 30.1 mg无色液体, 产率58%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.36~7.41 (m, 4H), 7.10 (d, J＝8 Hz, 2H), 7.10 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.8, 137.6, 134.1, 131.9, 129.8, 129.2, 128.3, 114.6, 55.3, 21.1.

1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3e): 36.4 mg无色液体, 产率60%(方法A). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.41~7.45 (m, 4H), 7.32 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.7, 150.7, 134.1, 131.6, 128.5, 128.3, 126.1, 114.7, 55.4, 34.6, 31.3. Anal. calcd for C₁₇H₂₀OS₂: C 67.06, H 6.62, S 21.06; found C 66.93, H 6.60, S 21.09.

1-(4-甲氧基苯基)-2-苯乙基二硫醚(3f): 33.6 mg无色液体, 产率61%(方法A); 11 mg无色液体3f, 产率20%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.48 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J＝8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (s, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.6, 130.0, 131.9, 128.6, 128.5, 128.2, 126.4, 114.7, 55.4, 39.9, 35.2. Anal. calcd for C₁₅H₁₆OS₂: C 65.18, H 5.83, S 23.20; found C 65.12, H 5.82, S 23.27.

1-庚基-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3g): 31.7 mg无色液体, 产率59%(方法A); 31.7 mg无色液体, 产率59%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.61~1.69 (m, 2H), 1.24~1.35 (m, 8H), 0.86 (t, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.4, 131.6, 128.5, 114.6, 55.4, 38.9, 31.7, 28.9, 28.7, 28.4, 22.6, 14.1. Anal. calcd for C₁₄H₂₂OS₂: C 62.17, H 8.20, S 23.71; found C 62.08, H 8.18, S 23.77.

1-壬基-2-(4-甲氧基苯基)二硫醚(3h): 33.3 mg无色液体, 产率56%(方法A). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.61~1.68 (m, 2H), 1.23~1.34 (m, 12H), 0.87 (t, J＝6.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.4, 131.6, 128.5, 114.6, 55.4, 38.8, 31.9, 29.4, 29.3, 29.2, 28.7, 28.5, 22.7, 14.1. Anal. calcd for C₁₆H₂₆OS₂: C 64.38, H 8.78, S 21.48; found C 64.25, H 8.76, S 21.67.

2-((4-甲氧基苯基)二硫醚基)乙酸乙酯(3i): 27.2 mg无色液体, 产率53%(方法A); 9.8 mg无色液体, 产率19%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.49 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.05~4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 169.1, 160.0, 133.0, 114.6, 61.5, 55.4, 40.6, 14.1. Anal. calcd for C₁₁H₁₄O₃S₂: C 51.14, H 5.46, S 24.82; found C 50.96, H 5.40, S 24.95.

2-((4-甲氧基苯基)二硫醚基)吡啶(3j): 326.8 mg无色液体, 产率54%(方法A); 31.2 mg无色液体, 产率63%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.44 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.60 (td, J＝7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.06 (ddd, J＝7.2, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 160.1, 159.8, 149.6, 137.1, 131.3, 127.2, 120.7, 119.8, 114.8, 55.4.

2-((4-氟苯基)二硫醚基)吡啶(3k): 27.5 mg无色液体, 产率58%(方法A); 27.4 mg无色液体, 产率58%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.44 (dt, J＝4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.60~7.62 (m, 2H), 7.47~7.52 (m, 2H), 7.09 (ddd, J＝6.0, 4.8, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J＝8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 163.7, 161.2, 158.3, 149.7, 137.2, 130.3, (d, J＝9.0 Hz), 121.0, 119.7, 116.3 (d, J＝22.0 Hz). Anal. calcd for C₁₁H₈FNS₂: C 55.67, H 3.40, N 5.90, S 27.02; found C 55.46, H 3.38, N 5.88, S 27.11.

1-(4-氟苯基)-2-苯乙基二硫醚(3l): 31.6 mg无色液体, 产率60%(方法A); 35.8 mg无色液体, 产率68%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.48~7.52 (m, 2H), 7.28 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 163.4, 161.0, 139.7, 132.6 (d, J＝3.0 Hz), 130.5 (d, J＝8.0 Hz), 128.5 (d, J＝6.0 Hz), 126.5, 116.1 (d, J＝22.0 Hz), 39.9, 35.2. Anal. calcd for C₁₄H₁₃FS₂: C 63.60, H 4.96, S 24.26; found C 63.35, H 4.91, S 24.39.

2-((4-氟苯基)二硫醚基)乙酸乙酯(3m): 14.9 mg无色液体, 产率30%(方法A); 24.5 mg无色液体, 产率50%(方法B). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.50~7.54 (m, 2H), 7.02 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 4.02~4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.19 (t, J＝6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 168.8, 163.8, 131.4, 131.7 (d, J＝8.0 Hz), 116.2 (d, J＝22.0 Hz), 61.6, 40.8, 14.0. Anal. calcd for C₁₀H₁₁FO₂S₂: C 48.76, H 4.50, S 26.04; found C 48.71, H 4.46, S 26.33.

辅助材料(Supporting Information)目标化合物2a~2n、3a~3m的¹H NMR、¹³C NMR原始图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图 1 S—S键合成的重要用途

Figure 1 Important applications of S—S bond synthesis

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图式 1 双硫化物可能反应机理

Scheme 1 Possible reaction mechanism of disulfide

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表 1 对称双硫化物的反应条件优化

Table 1. Optimization of disulfide reaction conditions


Entry	Oxidant (equiv.)	Time/h	Yield/%
1	—	24	23
2	NaNO₂ (1.00)	24	64
3	Na₂S₂O₈ (1.00)	24	17
4	K₂Cr₂O₇ (1.00)	1/2	90
5	FeCl₃ (1.00)	8	80
6	Na₂SO₃ (1.00)	24	81
7	KMnO₄ (1.00)	1/2	99
8	KMnO₄ (0.80)	1/2	99
8	KMnO₄ (0.60)	1/2	99
10	KMnO₄ (0.20)	1/2	99
11	KMnO₄ (0.10)	1/2	99
12	KMnO₄ (0.05)	1/2	91
13	MnO₂ (1.00)	1	95
14	MnO₂ (0.60)	5	91
15	MnO₂ (0.20)	10	84
16	MnO₂ (0.10)	15	81

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表 2 对称双硫化物底物的适用范围

Table 2. Application range of disulfide substrate

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表 3 不对称双硫化物反应条件优化

Table 3. Optimization of asymmetric disulfide reaction conditions


Entry	Molar ratio of 1e:2c	Oxidant (equiv.)	Time/h	Yield/%
1	1:0.75	—	20	13
2	1:0.75	KMnO₄ (0.05)	3	55
3	1:0.75	KMnO₄ (0.10)	1	69
4	1:0.75	KMnO₄ (0.30)	1	65
5	1:0.75	KMnO₄ (0.50)	1	63
6	1:1.00	KMnO₄ (0.10)	1	70
7	1:0.50	KMnO₄ (0.10)	1	56

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表 4 不对称二硫化物反应条件优化

Table 4. Optimization of asymmetric disulfide reaction conditions


Entry	Oxidant (equiv.)	Time/h	Yield/%
1	KMnO₄ (0.10)	24	51
2	KMnO₄ (0.20)	6	68
3	KMnO₄ (0.30)	4	64

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表 5 原位产生MnO₂催化双硫化合物与硫酚的交叉自由基偶联反应

Table 5. Highly active manganese dioxide catalyzed radical cross-couplings between disulfide substrate and thiophenol

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表 6 原位产生MnO₂催化不同双硫化合物的交叉自由基偶联反应

Table 6. Highly active manganese dioxide catalyzed radical cross-couplings between two different disulfide substrates

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142

原位产生二氧化锰催化构建S—S键

通讯作者: 曾竟, zengjing800111@163.com; 阿布都热西提·阿布力克木, aarexit@xjnu.edu.cn

English

Highly Active Manganese Dioxide Catalyzed the Construction of S-S Bond

Corresponding author: Zeng Jing, zengjing800111@163.com; Abulikemu Abudu Rexit, aarexit@xjnu.edu.cn

图 1

1. 结果与讨论

1.1 对称双硫化物的合成

1.1.1 对称双硫化合物的合成条件优化

表 1

1.1.2 对称双硫化的底物拓展

表 2

1.2 不对称双硫化合物的合成

1.2.1 不对称双硫化物反应条件优化

表 3

表 4

1.2.2 不对称双硫化合物的合成底物拓展

表 5

表 6

1.3 可能的反应机理

图式 1

2. 结论

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

3.2 化合物2a~2n的合成

3.3 化合物3a~3m的合成

计量

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

中国化学会秘书处