English

• 异噁唑环骨架结构广泛存在于众多的天然产物中, 大多数物质都具有独特的药物活性^[1~4], 如止痛^[5]、抗炎症^[6]和抑制血糖升高^[7]等.例如Cloxacillin (Ⅰ)是一种抗生素^[8], Ⅱ是一种新颖的具有潜在镇痛作用的药物^[9], 而Ⅲ则是一种良好的抗恶性细胞增生的药剂(图 1)^[10].因此, 异噁唑类化合物受到从事天然药物及药物合成的专家的关注.研究结果发现有些异噁唑衍生物在治疗老年痴呆症和帕金森氏病方面有较好的效果^[11].

  图 1

  

  图 1.  具有生物活性的异噁唑衍生物

  Figure 1.  Isoxazoles derivatives with biological activities

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  目前, 关于异噁唑环的构建方法主要有: (1)用二倍量的具有亲核性的羟胺, 依次与1, 3-二酮或1, 3-酮醛的两个羰基反应(Scheme 1).通常需把两个羰基中的一个(特别是醛羰基)制备成缩醛、烯醇醚、烯胺、亚胺或者其他的合成子^[12]. (2)腈氧化物与炔烃的[3+2]偶极环合(Scheme 1)^[13].所用原料之一腈氧化物是由卤代肟在碱作用下脱卤化氢或硝基化合物脱水制备的, 但此方法具有原料刺鼻、收率低、副产物多和经常生成两种异构体产物等缺点.

  图式 1

  

  图式 1.  异噁唑的合成方法

  Scheme 1.  Strategies for synthesis of isoxazole

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  异噁唑化合物的合成方法在不断地改进, 其中氧化环化α, β-不饱和肟直接合成异噁唑及衍生物、[3+2]环加成反应合成异噁唑、通过缩合反应合成异噁唑等在多官能团化的异噁唑及其衍生物的合成上取得了较好的进展.宋力平课题组^[14a]使用3-芳基-5-溴甲基异噁唑为反应底物, 通过溴代、醚化和Suzuki偶联反应合成了官能化的异噁唑衍生物. 2018年, 常俊标课题组^[14b]以α, β-不饱和肟为反应底物通过碘介导氧化性合成了取代异噁唑化合物. 2019年, 李建晓和杨少容课题组^[14c~14g]以金属钯作为催化剂, 在亲核钯化工作的研究基础上, 通过三组分串联环化, 在离子液体中以O-甲氧基炔酮肟醚为底物, 探究了4-溴代的异噁唑衍生物的高效合成途径. 2019年李志平课题组^[14h]发展了多卤代烃、端烯、叠氮化钠和叔丁基过氧化氢的四组分反应, 合成了3, 5-二取代异噁唑(Eq. 1).我们课题组^{[14i, 14j]}也发展了Cu(OAc)₂/O₂、四丁基碘化铵(TBAI)/叔丁基过氧化氢(TBHP)共同促进的α, β-不饱和肟环化合成取代异噁唑衍生物的方法.

  (1)

  基于上述研究工作, 我们设想使用廉价金属盐, 在廉价及环保的氧气存在的条件下, 通过分子内的氧化反应构建分子内碳-氧键, 从而实现多取代异噁唑衍生物的直接合成.从绿色化学的角度来看, 氧气是一种非常廉价且环保的氧化剂.金属催化氧气参与的氧化反应在有机合成领域非常重要, 这种绿色的氧化体系在未来的工业催化中将占有一席之地^[15].已发展的钯/氧气和铁/氧气体系在碳-碳键和碳-杂键的成键反应中显示出独特的反应活性, 这些新发现的成键反应已被成功用于构建各类杂环化合物.铁盐是一种比钯盐更廉价的金属盐, 用这种廉价易得金属代替贵金属参与的成键反应, 越来越受到全世金属有机化学家的青睐.铁催化剂已经被用于亲核加成、取代、还原、氧化、催化加氢、环加成、异构化、重排及聚合物合成等众多反应中^[16].但使用铁催化合成的异噁唑的反应鲜有报道.基于前期我们在金属催化构建杂环化合物的研究工作^[17], 我们将报道一种廉价金属盐FeCl₂催化, 氧气氧化下查尔酮肟分子内C(sp²)—H活化和羟基氢交叉脱氢偶联合成异噁唑杂环骨架的新方法(Eq. 2).

  (2)

  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件的优化

  选取双取代的查尔酮肟1a作为此例交叉脱氢偶联反应的底物分子, 先后考察了添加剂、溶剂、反应温度和铁盐等反应条件对产物收率的影响, 结果见表 1.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  下载: 导出CSV

  Entry	Catalyst	Additive	Solvent	T/℃	Yieldb/%
  1	FeCl2		DMSO	90	27
  2	FeCl2	HOAc	DMSO	90	14
  3	FeCl2	K2CO3	DMSO	90	51
  4	FeCl2	KOH	DMSO	90	66
  5	FeCl2	NaOH	DMSO	90	64
  6	FeCl2	Na2CO3	DMSO	90	55
  7	FeCl2	Pyridine	DMSO	90	35
  8	FeCl2	Et3N	DMSO	90	40
  9	FeCl2	DBU	DMSO	90	53
  10	FeCl2	DMAP	DMSO	90	30
  11	FeCl2	DABCO	DMSO	90	89 (85)
  12	FeCl3	DABCO	DMSO	90	66
  13	FeBr2	DABCO	DMSO	90	49
  14	Fe(OAc)2	DABCO	DMSO	90	41
  15	FeCl2	DABCO	Toluene	90	73
  16	FeCl2	DABCO	DCE	90	62
  17	FeCl2	DABCO	DMF	90	65
  18	FeCl2	DABCO	DMSO	70	71
  19c	FeCl2	DABCO	DMSO	90	71
  20	—	DABCO	DMSO	90	N.D.
  a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), Fe catalyst (20 mmol%), additive (50 mmol%) in DMSO (2.0 mL), 12 h; b Yield was determined by GC analysis; c Reaction was performed under air.

  首先, 在氯化亚铁作为催化剂及氧气作为氧化剂, 无添加剂条件下在二甲基亚砜中于90 ℃进行反应, 以27%的GC收率得到目标化合物2a(表 1, Entry 1).随后, 考察了不同种类添加剂对反应收率的影响(表 1, Entries 2~8).结果表明, 加入酸作为添加剂会降低反应收率, 但加入碱则对此反应有促进作用.当加入乙酸时, 反应收率下降至14%(表 1, Entry 1);加入无机碱(碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠)时, 反应得到中等及中等以下的收率(表 1, Entries 3~10);向反应体系加入有机碱[吡啶、三乙胺、1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基吡啶和1, 4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(DABCO)]时, 发现DABCO可将该反应的收率提高到89%, 表明DABCO是此反应最好的添加剂(表 1, Entry 11).接着对铁盐种类进行了筛选, 结果表明使用氯化铁、溴化亚铁和醋酸亚铁时, 反应的收率都有所降低(表 1, Entries 12~14).随后, 进一步观察到不论是加入不同溶剂(甲苯、二甲基甲酰胺和二氯乙烷)还是降低反应温度, 对此反应收率并无影响(表 1, Entries 15~18).当将此反应置于空气中时, 反应收率略有下降(表 1, Entry 19).不加入铁盐时, 没有检测到目标产物生成(表 1, Entry 20).综上, 明确了此反应的最佳条件:查尔酮肟1a (0.2 mmol), 催化剂FeCl₂ (20 mol%), 添加剂DABCO (50 mol%), 二甲基亚砜(DMSO, 2.0 mL), 90 ℃下反应12 h.

  1.2   反应底物拓展

  在最优的反应条件下, 进一步考察了此催化氧化体系的底物普适性(表 2).实验结果表明, 大部分不同结构的芳酮和芳醛所生成的查尔酮肟在此体系中都能顺利反应, 并以中等到优秀(75%~90%)的分离收率得到19个目标产物多取代异噁唑衍生物2.当芳酮和芳醛上的取代基为供电子的甲基、乙氧基、异丙基和叔丁基时, 可以顺利获得中等收率的目标产物(表 2, 2a~2c); 当芳酮和芳醛上的取代基为吸电子的卤素时, 产率和选择性都非常好(表 2, 2d~2g); 当芳酮和芳醛上的取代基为供电子和吸电子的取代基时, 该反应可顺利进行, 并获得中等到优秀收率的目标产物(表 2, 2h~2r).结果表明, 芳环上的电子效应和空间位阻效应对于反应的顺利进行几乎没有影响; 但芳环的邻位或间位连接吸电子效应更强的氟时, 目标产物的收率有所降低, 但仍能以中等的收率得到目标产物(表 2, 2q~2r).值得一提的是, 对甲氧基苯乙酮和对氰基苯甲醛形成的查尔酮肟在最优条件下, 得到高达90%的收率(表 2, 2i).为了进一步确认所得化合物的结构, 培养了产物2i的单晶并进行X射线单晶衍射测试, 结果显示该化合物是4-(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)苯甲腈.另外, 当取代基为芳杂环如噻吩基时, 反应也顺利进行, 并获得较高收率(表 2, 2s).

  表 2

  

  表 2  双取代异噁唑底物的拓展

  Table 2.  Substance scope of multi substituted isoxazole

  下载: 导出CSV

  a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), Fe catalyst (20 mol%), additive (50 mol%), DMSO (2.0 mL), 90 ℃, 12 h, under 0.1 MPa O2. b Isolated yield.

  1.3   可能的反应机理

  根据前人报道异噁唑类的合成方法以及铁盐催化的反应机理^[18], 结合本工作的实验结果, 我们以查尔酮肟1生成目标产物异噁唑2为模板反应, 提出了一个合成多取代异噁唑衍生物可能的反应机理(Scheme 2).首先, 查尔酮肟1在二价铁和碱的作用下形成中间体A, 该中间体在路易斯酸的作用下分子内亲核加成生成中间体B, 随后中间体B通过质子化和水解生成中间体C.最后, 中间体C被O₂或者Fe^Ⅱ氧化生成目标产物2.

  图式 2

  

  图式 2.  合成多取代异噁唑可能的反应机理

  Scheme 2.  Proposed reaction mechanism for the synthesis of polysubstituted isoxazoles

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  2.   结论

  发展了一种以廉价铜盐作为催化剂, 氧气作为氧化剂的条件下双取代查尔酮肟通过分子内构建碳-氧键生成3, 5-二取代异噁唑类杂环化合物衍生物的合成方法.该反应具有绿色环保、原子经济性高、条件温和、操作简单、原料易得、底物适用性广等优点, 为具有异噁唑环骨架的生物活性化合物及复杂药物分子的合成提供了一条高效简便的合成路径.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  INOVA-400型核磁共振仪(400 MHz), 内标四甲基硅烷(TMS), 溶剂CDCl₃; 瑞士BUCHIB2540型熔点仪(温度计经校正); API2000 LG-MS (ESI)质谱仪; X射线单晶衍射仪(SMART APEX Ⅱ).试验中所用试剂及溶剂均为市售分析纯, 未经处理, 直接使用.

  3.2   双取代查尔酮肟环化反应

  将0.2 mmol查尔酮肟1、0.04 mmol氯化亚铁、0.01 mmol DABCO和2 mL二甲基亚砜依次加入25 mL的带支管的反应管, 该反应管内的气氛用氧气置换三次, 然后在支管处接氧气球.将该反应管在磁力搅拌下于90 ℃的油浴中连续反应12 h, 薄层色谱(TLC)检测反应过程.反应结束时, 将反应体系冷却到室温后, 加入15 mL饱和食盐水稀释, 用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取, 合并有机相.有机相并用无水硫酸镁进行干燥, 滤除干燥剂后用旋转蒸发仪减压除去溶剂后, 所得粗产物用硅胶柱层析分离[V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:20], 即可得到目标双取代异噁唑衍生物2.

  5-(3, 4-二甲基苯基)-3-(4-乙氧基苯基)异噁唑(2a):黄色固体, 产率80%. m.p. 128~129 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.78 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.61~7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.08 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.59,160.46,139.24,137.42,130.31,128.29,127.52,127.04,125.37,123.45,121.76,115.28,114.92, 96.74, 77.36, 76.84, 63.70, 19.96, 14.92; HRMS-ESI calcd for C₁₉H₂₀NO₂ [M+H]⁺ 294.1489, found 294.1504.

  3-(4-(叔丁基)苯基)-5-(4-异丙基苯基)异噁唑(2b):黄色固体, 产率78%. m.p. 94~104 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.81~7.75 (m, 4H), 7.50 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 2.99~2.92 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (d, J＝6.9 Hz, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.54,162.92,153.35,151.43,127.20,126.69,126.52,126.04,125.98,125.35, 97.00, 34.98, 34.26, 31.38, 23.93; HRMS-ESI calcd for C₂₂H₂₆NO [M+H]⁺ 320.2009, found 320.2016.

  3-(2, 4-二甲基苯基)-5-(4-异丙基苯基)异噁唑(2c):黄色固体, 产率79%. m.p. 116~118 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.79~7.73 (m, 2H), 7.46 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.14~7.08 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.02~2.91 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) 1.28 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.70,163.69,151.39,139.51,136.87,132.01,129.50,127.21,126.84,126.20,126.04,125.35, 99.73, 34.26, 23.94, 21.37, 21.27; HRMS-ESI calcd for C₂₀H₂₂NO [M+H]⁺ 292.1696, found 292.1698.

  4-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)苯甲腈(2d):白色固体, 产率83%. m.p. 163~165 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00~7.92 (m, 3H), 7.82~7.77 (m, 3H), 7.66~7.63 (dt, J＝8.8, 2.2 Hz, 3H), 7.67~7.62 (m, 3H), 6.94 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.61,162.51,133.06,132.47,131.08,128.45,127.58,126.43,124.91,118.24,113.96, 99.57; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₀BrN₂O [M+H]⁺ 324.9971, found 324.9969.

  3-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)异噁唑(2e):白色固体, 产率87%. m.p. 170~171 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84~7.79 (m, 2H), 7.75~7.70 (m, 2H), 7.63~7.59 (m, 2H), 7.22~7.15 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.75 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.77,165.11,162.61,162.14,132.20,128.30,127.98,127.92,127.90,124.41,123.65,123.61,116.41,116.19, 97.07; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₀BrN₂O [M+H]⁺ 317.9924, found 317.9921.

  4-(5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基)苯甲腈(2f):黄色固体, 产率82%. m.p. 176~178 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98~7.96 (m, 2H), 7.79~7.76 (m, 4H), 7.49~7.47 (m, 2H), 6.85 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.32,161.68,136.90,133.35,132.91,129.61,127.50,127.27,125.55,118.41,113.88, 97.77; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₀ClN₂O [M+H]⁺ 285.0475, found 285.0471.

  5-(3-溴苯基)-3-(4-氟苯基)异噁唑(2g):黄色固体, 产率82%. m.p. 133~135 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (s, 1H), 7.79~7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.08,165.29,162.80,162.28,133.37,130.76,129.27,128.90 (d, J＝8.4 Hz), 125.19 (d, J＝3.3 Hz), 124.49,123.26,116.37,116.16, 98.28; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₀BrN₂O [M+H]⁺ 317.9924, found 317.9922.

  5-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)异噁唑(2h):白色固体, 产率81%. m.p. 123~125 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (dd, J＝6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.71~7.66 (m, 3H), 7.19~7.14 (m, 1H), 6.92~6.90 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.02 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.80,162.91,161.39,160.70,131.25,128.33,126.72 (d, J＝7.7 Hz), 125.39 (d, J＝4.0 Hz), 121.17,117.43,117.20,115.02,110.22,110.01, 97.94, 63.75, 14.91; HRMS-ESI calcd for C₁₇H₁₄BrFNO₂ [M+H]⁺ 362.0186, found 362.0185.

  3-(3, 4-二氯苯基)-5-(3, 4-二甲基苯基)异噁唑(2i):淡黄色固体, 产率79%. m.p. 121~123 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.94 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J＝8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.60~7.51 (m, 3H), 7.23 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.54,161.09,139.74,137.58,134.18,133.38,131.08,130.42,129.41,128.78,127.07,126.04,124.87,123.50, 96.65, 20.00, 19.96; HRMS-ESI calcd for C₁₇H₁₄Cl₂NO [M+H]⁺ 318.0447, found 318.0455.

  3-(4-溴苯基)-5-(3, 4-二甲基苯基)异噁唑(2j):黄色固体, 产率83%. m.p. 173~1175 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.61~7.54 (m, 4H), 7.24 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 171.25,162.12,139.58,137.55,132.27,130.40,128.45,127.09,125.07,124.34,123.51, 96.72, 20.00, 19.98; HRMS-ESI calcd for C₁₇H₁₄BrNO [M+H]⁺ 327.0253, found 327.0251.

  5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)异噁唑(2k):白色固体, 产率80%. m.p. 136~138 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03~7.99 (m, 1H), 7.79~7.77 (m, 2H), 7.48~7.41 (m, 1H), 7.31~7.27 (m, 3H), 7.24~7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.32,162.72 (d, J＝17.0 Hz), 161.22,128.34,128.03 (d, J＝8.5 Hz), 127.60,124.11,121.65,116.45,116.23,114.49, 97.22, 55.52; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₃FNO₂ [M+H]⁺ 270.0925, found 270.0922.

  4-(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)苯甲腈(2l):白色固体, 产率90%. m.p. 159~161 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93~7.90 (m, 2H), 7.80~7.77 (m, 4H), 7.01~6.99 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.97,162.97,161.40,132.95,131.36,128.35,126.35,121.09,118.32,114.57,113.65, 99.56, 55.52; HRMS-ESI calcd for C₁₇H₁₃N₂O₂ [M+H]⁺ 277.0972, found 277.0973.

  4-(3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)苯甲腈(2m):黄色固体, 产率80%. m.p. 129~132 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95~7.92 (m, 3H), 7.77~7.75 (m, 2H), 7.47~7.43 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09~7.03 (m, 2H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.05,160.99,157.33,132.88,131.70,131.66,129.55,126.29,121.17,118.42,117.50,113.34,111.61,103.39, 55.75; HRMS-ESI calcd for C₁₇H₁₃N₂O₂ [M+H]⁺ 277.0972, found 277.0974.

  5-(4-氯苯基)-3-(对甲苯基)异噁唑(2n):白色固体, 产率75%. m.p. 141~143 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.76 (dd, J＝9.8, 7.7 Hz, 4H), 7.48~7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 169.24,163.19,140.46,136.36,129.81,129.48,127.24,126.85,126.20,126.14, 97.91, 29.86, 21.61; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₃ClNO [M+H]⁺ 270.0680, found 270.068.

  3-(4-氟苯基)-5-(对甲苯基)异噁唑(2o):白色固体, 产率78%. m.p. 163~165 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.88~7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.33~7.27 (m, 2H), 7.19~7.14 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.93,165.18,162.70,162.16,140.79,129.77 (d, J＝16.7 Hz), 128.86 (d, J＝8.5 Hz), 125.93,125.63,125.59,125.44,124.81,116.26,116.04, 96.87, 21.66; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₃FNO [M+H]⁺ 254.0976, found 254.0983.

  3-(4-溴苯基)-5-(对甲苯基)异噁唑(2p):白色固体, 产率80%. m.p. 146~148 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.76~7.72 (m, 4H), 7.64~7.59 (m, 2H), 7.30 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 170.86,161.93,140.64,132.06,129.65,128.22,128.10,125.71,124.49,124.16, 96.58, 21.44; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₃BrNO [M+H]⁺ 314.0175, found 314.0167.

  3-(3-氟苯基)-5-(对甲苯基)异噁唑(2q):白色固体, 产率77%. m.p 116~118 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.74~7.71 (m, 2H), 7.65~7.63 (m, 1H), 7.60~7.56 (m, 1H), 7.47~7.42 (m, 1H), 7.31~7.29 (m, 2H), 7.18~7.14 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 171.11,164.38,162.13,161.93,145.83,140.87,131.47 (d, J＝8.2 Hz), 130.68 (d, J＝8.3 Hz), 129.87,128.73,125.94,124.72,122.67 (d, J＝3.0 Hz), 117.11,116.90,114.07,113.84, 96.96, 21.66; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₃FNO [M+H]⁺ 254.0976, found 254.0976.

  5-(2-氟苯基)-3-(对甲苯基)异噁唑(2r):白色固体, 产率75%. m.p 102~104 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04~7.99 (m, 1H), 7.79~7.77 (m, 2H), 7.46~7.41 (m, 1H), 7.32~7.27 (m, 3H), 7.24~7.19 (m, 1H), 7.01 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 164.10 (d, J＝2.8 Hz), 163.32,158.04,140.37,131.69 (d, J＝8.6 Hz), 129.77,127.82 (d, J＝2.1 Hz), 126.90,126.31,124.85 (d, J＝3.6 Hz), 116.49,116.28,116.16,116.03,101.75 (d, J＝11.0 Hz), 21.60; HRMS-ESI calcd for C₁₆H₁₃FNO [M+H]⁺ 254.0976, found 254.0984.

  5-(噻吩-2-基)-3-(对甲苯基)异噁唑(2s):白色固体, 产率85%. m.p. 83~85 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.74~7.73 (m, 2H), 7.56~7.54 (m, 1H), 7.46~7.44 (m, 1H), 7.28~7.26 (m, 2H), 7.15~7.12 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 165.30,162.99,140.36,129.73,129.47,128.18,128.02,127.09,126.83,126.12, 97.34, 21.56; HRMS-ESI calcd for C₁₄H₁₂NOS [M+H]⁺ 242.0634, found 242.0640.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物2a~2s的¹H NMR和¹³C NMR谱图及单晶结构图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
• 1. [1]

     (a) Nakamura, I.; Yamamoto, Y. Chem. Rev. 2004, 104, 2127.
     (b) Hu, F.; Szostak, M. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2583.
     (c) Agrawal, N.; Mishra, P. Med. Chem. Res. 2018, 27, 1309.

  2. [2]

     (a) Koufaki, M.; Tsatsaroni, A.; Alexi, X.; Guerrand, H.; Zerva, S.; Alexis, M. N. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 4841.
     (b) Kumar, P.; Kapor, M. Org. Lett. 2019, 21, 2134.
     (c) Doucet, H.; Santelli, M. Eur. J. Org. Chem. 2009, 4041.

  3. [3]

     (a) Nagaraju, S.; Satyanarayana, N.; Paplal, B.; Vasu, A. K.; Kanvah, S.; Kashinath, D. RSC Adv. 2015, 5, 81768.
     (b) Morita, T.; Yugandar, S.; Fuse, S.; Nakamura, H. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1159.

  4. [4]

     (a) Heasly, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 8474.
     (b) Perez, J. M.; Ramon, D. J. ACS Sustainable Chem. Eng. 2015, 3, 2343.

  5. [5]

     (a) Patrick, D. A.; Bakunov, S. A.; Bakunova, S. M.; Kumar, E. V. K. S.; Lombardy, R. J.; Jones, S. K.; Bridges, A. S.; Zhirnov, O.; Hall, J. E.; Wenzler, T.; Brun, R.; Tidwell, R. R. J. Med. Chem. 2007, 50, 2468.
     (b) Dong, K-Y.; Qin, H-T.; Bao, X-X.; Liu; F.; Zhu, C. Org. Lett. 2014, 16, 5266.

  6. [6]

     Tang, S.; He, J.; Sun, Y.; He, L.; She, X. Org. Lett. 2009, 11, 3982. doi: 10.1021/ol901626n

  7. [7]

     (a) Dondini, A.; Giovannini, P. P.; Massi, A. Org. Lett. 2004, 6, 2929.
     (b) Dougados, M.; Emery, P.; Lemmel, E. M.; Zerbini, C. A.; Brin, F. S.; vanRie, P. Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 44.

  8. [8]

     (a) Meena, D. R.; Maiti, B.; Chanda, K. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 5514.
     (b) Singhal, A.; Parumala, S. K. R.; Sharma, A.; Peddinti, R. K. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 719.

  9. [9]

     (a) Speranca, A.; Godoi, B.; Zeni, G.; J. Org. Chem. 2013, 78, 1630.
     (b) Fernandes, A. A. G; Silva A. F. D.; OKada Jr, C. Y.; Suzukawa, V.; Cormanich, R. A.; Jurberg, L. D. Eur. J. Org. Chem. 2019, 3022.

  10. [10]

      (a) Kaffy, J.; Pontikis, R.; Carrez, D.; Croisy, A.; Monnereta, C.; Florent, J.-C. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4067.
      (b) Ratcliffe, P.; Maclean, J.; Abernethy, L.; Clarkson, T.; Dempster, M.; Easson, A.-M.; Edwards, D.; Everett, K.; Feilden, H.; Littlewood, P.; McArthur, D.; McGregor, D.; McLuskey, H.; Nimz, O.; Nisbet, L.-A.; Palin, R.; Tracey, H.; Walker, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2559.
      (c) Williams, K. J.; Tietze, D.; Wang, J.; Wu, Y.; Degrado, W. F.; Hong, M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9885.

  11. [11]

      (a) Crocker, C. E.; Khan, S.; Cameron, M. D.; Robertson, H. A.; Robertson, G. S.; Lograsso, P. ACS Chem. Neurosci. 2011, 2, 207.
      (b) Chambers, J. W.; Pachori, A.; Howard, S.; Ganno, M.; Hansen, D.; Kamenecka, T.; Song, X.; Duckett, D.; Chen, W.; Ling, Y. Y.; Cherry, L.; Cameron, M. D.; Lin, L.; Ruiz, C. H.; Lograsso, P. ACS Chem. Neurosci. 2011, 2, 198.

  12. [12]

      (a) Stanislaw, R.; Zdzislaw, M.; Zbigniew, W.; Michal, Z.; Maria, M. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 831.
      (b) Wang, J.; Wu, Y.; Ma, C.; Fiorin, J.; Wang, J.; Pinto, H.; Lamb, R.. A.; Klein, M. L.; Degrado, W. F. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013, 110, 1315.

  13. [13]

      (a) PinhoeMelo, T. M. V. D. Curr. Org. Chem. 2005, 9, 925.
      (b) Epple, R.; Azimioara, M.; Russo, R.; Xie, Y.; Wang, X.; Cow, C.; Wityak, J.; Karanewsky, D.; Bursulaya, B.; Kreusch, A.; Tuntland, T.; Gerken, A.; Iskandar, M.; Saez, E.; Seidel, H. M.; Tian, S. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5488.
      (c) Jensen, A. A.; Plath, N.; Pdersen, M. H. F.; Isberg, V.; Krall, J.; Wellendorph, P.; Stensbol, T. B.; Gloriam, D. E.; Krogsgaard-Larsen, P.; Frolund, B. J. Med. Chem. 2013, 56, 1211.

  14. [14]

      (a) Jiang, H.; Zhang, M.; Zhang, L.; Chen, Y.; Zhu, N.; Song, L.; Deng, H. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2399(in Chinese).
      (蒋海芳, 张敏, 张丽, 陈雅丽, 朱宁, 宋力平, 邓红梅, 有机化学, 2017, 37, 2399.)
      (b) Hou, J.; Zhang, X.; Yu, W.; Chang, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 3236(in Chinese).
      (侯娇, 张新婷, 于文全, 常俊标, 有机化学, 2018, 38, 3236.)
      (c) Li, J.; Huang, R.; Li, C.; Lin, S.; Wu, W.; Jiang, H. Chem.-Asian J. 2019, 14, 2309.
      (d) Li, J.; Wu, Y.; Hu, M.; Li, C.; Li, M.; He, D.; Jiang, H. Green Chem. 2019, 21, 4084.
      (e) Li, J.; Yu, J.; Xiong, W.; Tang, H.; Hu, M.; Wu, W.; Jiang, H. Green Chem. 2019, 22, 465.
      (f) Li, J.; Yang, S.; Wu, W.; Jiang, H. Chem.-Asian J. 2019, 14, 4114.
      (g) Li, J.; Lin, S.; Huang, R.; Li, C.; Yang, S. J. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 1417(in Chinese).
      (李建晓, 林邵, 黄瑞康, 李灿, 杨少容, 有机化学, 2019, 39, 1417.)
      (h) Chen, Y.; Li, L.; He, X.; Li, Z. ACS Catal. 2019, 9, 9098.
      (i) Abdukader, A.; Sun, Y.; Zhang, Z.; Liu, C. Catal. Commun. 2018, 105, 43.
      (j) Sun, Y.; Abdukader, A.; Zhang, H.; Yang, W.; Liu, C. RSC. Adv. 2017, 7, 55786.

  15. [15]

      (a) McGlacken, G. P.; Bateman, L. M. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2447.
      (b) Ashenhurst, J. A. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 540.
      (c) Yeung, C. S.; Dong, V. M. Chem. Rev. 2011, 111, 1215.

  16. [16]

      (a) Sun, C.-L.; Li, B.-J.; Shi, Z.-J. Chem. Rev. 2011, 111, 1293.
      (b) Speranca, A.; Godoi, B.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2013, 78, 1630.
      (c) Liu, D.; Tang, S.; Yi, H.; Liu, C.; Qi, X.-T.; Lan, Y.; Lei, A.-W. Chem.-Eur. J. 2014, 20, 15605.
      (d) Hu, M.; Guo, L.-Y.; Han, Y.; Tan, F.-L.; Song, R.-J.; Li, J.-H. Chen. Commun. 2017, 53, 6081.

  17. [17]

      (a) Abdukader, A.; Xue, Q.-C.; Lin, A.-J.; Zhang, M.; Cheng, Y.-X.; Zhu, C.-J. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5898.
      (b) Abdukader, A.; Jin, H.-M.; Cheng, Y.-X.; Zhu, C.-J. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 4172.

  18. [18]

      (a) Zhang, W.-X.; Xie, J.-Y.; Rao, B.; Luo, M.-M. J. Org. Chem. 2015, 80, 3504.
      (b) Guo, L.-N.; Wang, S.; Duan, X.-H.; Zhou, S.-L. Chem. Commun. 2015, 51, 4803.
      (c) Kimura, N.; Kochi, T.; Kakiuchi, F. J. Am. Chem. Soc. 2017. 139, 14849.
      (d) Huang, L.-S.; Han, D.-Y.; Xu, D.-Z. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 4016.

• 

  图 1  具有生物活性的异噁唑衍生物

  Figure 1  Isoxazoles derivatives with biological activities

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 1  异噁唑的合成方法

  Scheme 1  Strategies for synthesis of isoxazole

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 2  合成多取代异噁唑可能的反应机理

  Scheme 2  Proposed reaction mechanism for the synthesis of polysubstituted isoxazoles

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Catalyst	Additive	Solvent	T/℃	Yieldb/%
  1	FeCl2		DMSO	90	27
  2	FeCl2	HOAc	DMSO	90	14
  3	FeCl2	K2CO3	DMSO	90	51
  4	FeCl2	KOH	DMSO	90	66
  5	FeCl2	NaOH	DMSO	90	64
  6	FeCl2	Na2CO3	DMSO	90	55
  7	FeCl2	Pyridine	DMSO	90	35
  8	FeCl2	Et3N	DMSO	90	40
  9	FeCl2	DBU	DMSO	90	53
  10	FeCl2	DMAP	DMSO	90	30
  11	FeCl2	DABCO	DMSO	90	89 (85)
  12	FeCl3	DABCO	DMSO	90	66
  13	FeBr2	DABCO	DMSO	90	49
  14	Fe(OAc)2	DABCO	DMSO	90	41
  15	FeCl2	DABCO	Toluene	90	73
  16	FeCl2	DABCO	DCE	90	62
  17	FeCl2	DABCO	DMF	90	65
  18	FeCl2	DABCO	DMSO	70	71
  19c	FeCl2	DABCO	DMSO	90	71
  20	—	DABCO	DMSO	90	N.D.
  a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), Fe catalyst (20 mmol%), additive (50 mmol%) in DMSO (2.0 mL), 12 h; b Yield was determined by GC analysis; c Reaction was performed under air.

  下载: 导出CSV

  表 2  双取代异噁唑底物的拓展

  Table 2.  Substance scope of multi substituted isoxazole

  a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), Fe catalyst (20 mol%), additive (50 mol%), DMSO (2.0 mL), 90 ℃, 12 h, under 0.1 MPa O2. b Isolated yield.

  下载: 导出CSV
•