有机催化多组分不对称串联反应是构建复杂手性化合物的最有效方法之一, 在有机合成领域中占据重要地位[1].双功能手性小分子催化剂存在两个催化活性位点, 可通过氢键作用, 协同酸催化、碱催化等模式, 同时对多个底物进行活化.基于双功能催化剂氢键活化的多组分不对称串联反应具有高效、操作简洁、后处理简单、立体选择性优异等优点, 具有重要的研究开发价值[2].
1981年, Hiemstra和Wynberg[3]首次提出了双功能催化剂的概念, 并发现双功能奎宁能通过氢键对反应进行立体选择性控制. Okino等[4]于2003年开创性地提出了单分子双活化的概念, 并首次合成了双功能硫脲-胺催化剂1a, 该催化剂在硝基烯与丙二酸酯的不对称Michael加成反应中表现出良好的催化活性(Eq. 1).随后的十余年间, 大量的双功能手性催化剂相继被合成和应用, 取得了重大进展[5].目前研究得比较多的双功能有机催化剂主要集中在硫脲-胺类、方酰胺-胺类、联二萘酚(BINOL)-手性磷酸类及其它类型.这些催化剂的主要催化作用机制是基于氢键对反应底物进行活化, 从而实现对反应的手性控制.硝基烯烃是一类重要的有机合成子[6], 双功能有机催化剂通过活性基团(NH、OH等)与硝基烯烃的硝基形成双氢键、可以活化硝基的α-C, 同时还可以通过胺基、磷酰基等基团对其它底物(或中间体)的活性基团进行选择性活化, 从而控制反应的非对映异构体选择性和对映异构体选择性.
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近年来, 基于双功能催化剂氢键活化的硝基烯参与的多组分不对称串联合成研究受到了国内外化学及药学家的普遍关注, 并取得了重大进展.本文根据硝基烯烃参与的多组分不对称串联反应体系的双功能催化剂类型, 分别从双功能硫脲-胺催化、双功能方酰胺-胺催化、其它双功能催化剂催化三个方面进行文献综述, 对反应的催化体系、反应的主要特点、催化机理等方面进行系统阐述, 并对多组分不对称串联合成的应用研究进行了展望.
Sigman等[7]早在1998年就发现手性硫脲衍生物可以有效地催化Strecker等多种反应, 但直到2003年Okino等[4]才报道了首例双功能硫脲-胺催化剂的合成及应用, 并开创性地提出了单分子双活化的概念.随后十余年间, 大量的双功能硫脲-胺催化剂(1)相继被合成和应用.双功能硫脲-胺催化剂含有两个特征性的仲胺基团, 可作为双氢键供体, 并含有一个或两个硫脲基, 可以同时活化亲电试剂与亲核试剂.大多数双功能硫脲催化剂还包含手性环己二胺、奎宁(金鸡纳碱)、手性乙二胺等骨架, 在多组分不对称串联反应中表现出突出的催化活性.
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氮杂糖是一类重要的哌啶衍生物, 具有多种药用活性[8]. Barbas III等[9]于2010年报道了基于手性双功能硫脲-伯胺1b催化的三组分不对称anti-Michael/anti-aza- Henry串联反应, 合成了一系列氮杂糖衍生物5 (Eq. 2).在1b催化剂、四甲基胍(TMG)为碱、AcOH为添加剂的条件下, 硝基烯(2)和脂肪醛(6a)经双氢键活化, 发生分子间的anti-Michael反应, 得到的γ-硝基醛中间体(I)进一步与亚胺化合物(7a)发生anti-aza-Henry串联反应, 只需0.5 h, 以98%~99%的立体选择性(ee值)构建了3个新的C—C键和5个连续手性中心.
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此外, Barbas III等[10]又开发了手性双功能硫脲-伯胺1b催化的多组分不对称anti-Michael/Michael/Henry串联反应, 并合成了手性构型不同的氢化吡喃糖衍生物8a和8b (Scheme 1).反应基于脂肪醛(6a)、硝基苯乙烯(2a)和乙醛酸乙酯(9)的三组分不对称串联反应, 通过选用不同的有机碱(Et3N或DBU)进行反应, 得到了硝基α-C构型翻转的手性氢化吡喃化合物8a和8b.该反应耗时短(0.5 h和1.0 h)、立体选择性好, 但底物的普适性研究还有待进一步考察.
Rodriguez等[11]于2010年建立了双功能硫脲-胺催化的α-酰胺酮(10a)和两分子4-F硝基苯乙烯(2b)的不对称Michael/Michael/Henry串联反应(Eq. 3).在双功能手性催化剂1a的双氢键作用下, 发生两分子4-F硝基苯乙烯(2b)和α-酰胺酮(10a)的双Michael加成, 其加成产物再发生分子内不对称Henry环化反应(如TS所示), 以良好的非对映异构体选择性(＞20:1 dr)、优秀的对映异构体选择性(98% ee)合成了多功能团化的环己烷衍生物11.
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许鹏飞课题组[12]于2009年开发了手性双功能硫脲-奎宁胺1c和手性仲胺12协同催化的硝基烯(2)、丙二酸酯(3)和α, β-不饱和醛(13)的三组分不对称Michael/ nitro-Michael/aldol串联反应(Scheme 2).通过双功能硫脲-奎宁胺1c对硝基的氢键活化和Brøsted酸/碱的双功能催化, 发生硝基烯(2)和丙二酸酯(3)的不对称Michael加成得到中间体14. α, β-不饱和醛(13)经手性仲胺12的亚胺活化后, 与中间体14发生不对称nitro-Michael反应, 得到的中间体15再经碱催化的分子内Aldol反应, 以理想的对映异构体选择性(88%~＞99% ee)合成了一系列多取代手性环己烷衍生物16.该方法通过使用构型不同的手性仲胺12a和12b为协同催化剂, 实现了目标化合物的手性构型翻转.
2012年, 王锐课题组[13]开发了脂肪醛6和两分子硝基烯2的三组分不对称Michael/Michael/Henry串联反应, 在双功能手性硫脲-奎宁胺1c和二苯基脯氨硅醚12c的协同催化作用下, 合成了具有六个连续立体中心的多取代环己烷衍生物17 (Scheme 3).该方法首先在12c的催化作用下通过烯胺活化发生不对称Michael加成得到中间体I-1, 然后利用硫脲-奎宁胺1c的氢键作用发生二级不对称Michael加成得到中间体I-2, 再经氢键催化的不对称Henry反应, 以突出的非对映异构体(9:2:1~49:13:1 dr)和对映异构体选择性(96%~99% ee)实现了三个新C—C键的形成和六个手性中心的立体选择性控制.
基于有机催化的化学动力学拆分技术已发展成为制备光学纯手性分子的最有效手段之一[14]. 2012年, 陈焜铭课题组[15]报道了首例基于动力学拆分法的三组分不对称串联反应(Scheme 4).反应从吲哚(18a)、丙烯醛(13a)和外消旋硝基烯丙基乙酸酯(2c)出发, 通过亚胺-烯胺活化, 实现对化合物2c进行动力学拆分, 以97% ee的立体选择性获得手性吲哚衍生物19. 19在20 mol%双功能手性硫脲-奎宁胺1d的催化作用下, 发生分子内亲电-环化反应, 以＞99% ee的立体选择性得到吲哚衍生物20.研究发现, 该动力学拆分可以把底物的用量增至“克”量级, 而不影响产物的光学纯度, 可用于规模化的动力学拆分和高手性纯吲哚衍生物的工业化制备.
周兵等[16]于2013年开发了基于双功能硫脲-奎宁胺1c和二苯基脯氨醇硅醚(12c或12d)协同催化的三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应, 合成了两类手性3, 3′-螺环己烷氧化吲哚衍生物21~22 (Scheme 5).该方法以N-Boc-2-氧化吲哚(23)、硝基烯化合物(2)及α, β-不饱和醛(13)为原料, 经“一锅法”串联反应实现三个新C—C键、五个连续手性中心的构建.当使用不同的二苯基脯氨醇硅醚12c或12d协同催化时, 分别得到了3-螺环手性构型翻转的吲哚衍生物.在反应中, 双功能硫脲-奎宁胺1c通过氢键作用对硝基烯化合物进行活化, 同时1c的叔胺结构作为Brønsted碱可以诱导N-Boc-2-氧化吲哚(23)酰胺结构的烯醇化, 促进其与硝基烯化合物(2)的不对称Michael加成(如TS所示).
手性氨基硫结构单元普遍存在于Bestatin、Taxol、Amastatin等具有生物活性的分子中, 建立高效的方法实现手性氨基硫化物的不对称合成受到化学家和药学家的普遍关注[17]. 2015年, 彭云贵研究组[18]开发了双功能硫脲-奎宁胺1e催化的多组分不对称sulfa-Michael/ Mannich串联反应, 合成了一系列手性氨基硫化合物24 (Eq. 4).该合成在手性化合物1e的催化作用下, 首先发生硝基烯(2)和硫酚(25)的不对称sulfa-Michael加成, 1e再通过NH与sulfa-Michael加成产物的硝基形成氢键, 控制其与N-Ts烯烃(7b)的成键方向(如TS所示), 经不对称Mannich反应得到高手性纯的化合物24. 24可进一步转化成具有潜在生物活性的1, 2-二氨基有机硫和2-硝基烯丙胺, 在新药合成领域中具有潜在的应用价值.
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随后, 该研究组[19]又开发了多功能手性硫脲-奎宁胺1f在不对称sulfa-Michael/aldol串联反应中的催化应用(Scheme 6).通过氢键活化的三组分不对称串联反应, 以良好的产率(34%~97%)、突出的非对映异构体选择性(90:10~＞99:1 dr)和对映异构体选择性(94%~99% ee)合成了23个新型γ-硫巯-β-硝基酯(26).化合物26a很容易进一步转化成具有潜在生物活性的Bestatin衍生物28和2-硝基烯醇类化合物29.此外, 将反应量放大到“克”量级别时, 反应依然可以顺利进行, 且不影响产物的产率和立体选择性.
引入氟原子以改变药物分子的生物活性、生物利用度和代谢特性已成为药物研究的一种普遍做法[20], 而有机氟化合物的特殊作用使有机氟化, 特别是不对称氟化成为了新医药和农用化学品开发中的活跃研究课题[21].基于含氟硫脲-奎宁胺1g氢键活化的四组分fluorination/Michael/Michael/aldol串联反应于2017年被研究报道[22](Scheme 7).该方法以1, 3-二羰基化合物(30)为原料, 与31发生氟化反应, 得到的中间体I-1进一步与硝基烯(2d)发生不对称Michael加成, 中间体I-2再与肉桂醛(13b)发生分子间Michael加成, 最后发生分子内aldol反应, 以优异的立体选择性(＞20:1 dr, 89%~99% ee)合成了一系列全取代含氟手性环己烷衍生物32.
2010年, 许鹏飞课题组[23]发展了手性双功能硫脲-胺1h和二苯基脯氨醇硅醚(12a)协同催化的三组分不对称Michael/nitro-Mannich/cyclization串联反应(Scheme 8).通过手性仲胺12a的烯胺-氢键催化, 发生脂肪醛(6)和硝基烯烃(2)的不对称Michael加成, 得到中间体I-1再与N-Ts烯烃(7b)依次发生1h催化的nitro-Mannich反应和环化反应, 以良好的对映异构体选择性(98%~99% ee)合成了一系列全取代功能团化的哌啶衍生物33.化合物33可以进一步延伸合成吡咯烷酮、四氢吡啶等具有潜在应用价值的手性化合物.
利用手性乙二胺衍生的双功能硫脲-胺1i为催化剂, 基于硝基烯烃(2)、β-酮酸酯(30a)和α, β-不饱和醛(13)的三组分“一锅法”不对称串联反应被Enders课题组研究报道, 并合成了一系列全取代手性环己烷衍生物34[24] (Scheme 9).该反应基于双功能催化剂氢键活化的三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应, 构建了三个新的C—C键和六个连续的立体中心(含一个手性季碳中心), 取得了优异的立体选择性(＞95:5 dr, 91%~99% ee).该方法具有良好的底物普适性, 全取代环己烷衍生物可进一步应用于天然产物及复杂手性分子的不对称合成.
2015年, 谭斌课题组[25]合成了双功能双硫脲-胺1f, 并建立了催化剂1f催化的硝基烯烃(2)、重氮氧化吲哚(35a)和亚硝基苯衍生物(36)的三组分不对称串联反应, 合成了一系列新型手性螺环氧化吲哚衍生物37 (Scheme 10).在反应中, 催化剂1f通过双重氢键作用(如TS-1和TS-2所示)对底物亚硝基苯衍生物(36)和硝基烯烃(2)依次进行选择性氢键活化, 反应经历6 d的室温搅拌, 以理想的产率(72%~99%)取得了优异的非对映异构体选择性(＞99:1 dr)和对映异构体选择性(97%~99% ee).研究发现该方法对各类反应底物都表现出良好的普适性, 并合成了26个高手性纯的目标化合物.如何提高反应速率以缩短反应时间可能是该方法的工业化应用需要解决的一个主要科学问题.
2008年, Malerich等[26]第一次报道了金鸡纳碱衍生的双功能催化剂方酰胺-胺38a的合成, 并将其成功地应用于二羰基化合物对硝基烯的Michael加成反应中, 以0.5 mol%的催化剂量取得了高达99%的产率和98% ee的对映异构体选择性, 由此开辟了双功能方酰胺-胺催化剂在有机合成反应中的应用.
双功能方酰胺手性催化剂的分子结构中存在两个NH键和两个羰基, 能与反应物的多种基团形成多氢键作用, 是一类典型的氢键供体[27].此外, 与双功能硫脲相比, 手性方酰胺氮氢键有一定的夹角, 同时两个羰基的作用使方酰胺显更强的酸性, 能更有效地与底物结合并激活底物分子.这些特殊的结构及性质特征使得双功能方酰胺手性催化剂在多类多组分不对称催化串联反应中均表现出良好的催化活性, 大量的新型双功能方酰胺催化剂(38)也相继被开发应用[28].
吡咯螺环氧化吲哚衍生物具有抗菌、抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗结核等多种药用活性, 建立构建手性吡咯螺环氧化吲哚骨架的新方法受到化学家和药学家的普遍关注[29]. 2013年, 许鹏飞课题组[30]建立了有机不对称催化多组分串联反应合成手性3, 2'-吡咯烷酮螺环吲哚39的新方法(Eq. 5).利用双功能方酰胺-奎宁胺38c的氢键催化作用, 开展了硝基烯烃(2)、吲哚醌(40)和苄胺(41a)的三组分不对称1, 3-质子转移和[3+2]环加成串联反应, 实现三个新的C—C键和四个手性中心的构筑, 取得了良好的非对映异构体选择性(5:1~11:1 dr)和对映异构体选择性(77%~96% ee).
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2014年, 龚流柱课题组[31]开发了金属有机催化的三组分不对称C—H Functionalization/Michael串联反应的方法及其应用研究(Scheme 11).利用双功能手性方酰胺-奎宁胺38d和金属钌(II)或铑(II)形成的有机配合物为催化剂, 基于氢键活化的方式(如TS所示)开发了硝基烯(2)、吲哚(18)和3-重氮吲哚(35b)的三组分不对称串联反应, 以64%~99%的产率、78%~99%的ee值合成了一系列手性双吲哚化合物41.基于该方法学研究, 得到的化合物41a可经6步以14.5%的总产率实现对生物碱(-)-folicanthine (42)的不对称全合成, 发展了构建手性双吲哚类生物碱的新方法.
多功能团化手性哌啶衍生物是一类重要的有机反应合成子, 是合成多种重要复杂手性化合物的关键中间体[32]. 2014年, Blümel等[33]利用双功能手性方酰胺-奎宁胺38e作催化剂, 发展了1, 3-二羰基化合物(30)、β-硝基烯烃(2)和亚胺醛(7)的三组分不对称Michael/aza- Henry/cyclization串联反应.反应首先通过38e的氢键催化形成中间体I, 然后进一步合成了一类具有潜在生物活性的四氢吡啶衍生物43 (Scheme 12).该方法具有催化剂用量少(0.5 mol%)、条件温和、底物普适性好、对映异构体选择性(93%~99% ee)优异等优点, 且将反应量增加到“克”量级都不影响产物的产率和立体选择性, 具有潜在的工业应用价值.不足之处是部分产率和非对映异构体选择性不够理想.
随后, Blümel等[34]又发展了双功能手性方酰胺-奎宁胺催化的三组分“一锅法”不对称Michael/Michael/ aldol串联反应(Eq. 6).该反应基于方酰胺-奎宁胺38b (1 mol%)对硝基烯(2)和1, 3-二羰基化合物(30b)的双重氢键作用, 再与化合物44发生串联反应, 合成了一系列具有潜在生物活性的螺环1, 3-茚满二酮衍生物45.该方法的局限在于底物的普适性不高, 反应只取得了中等的产率(23%~72%)和立体选择性, 部分例子的非对映异构体选择性(dr值)不够理想.
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手性四氢吡喃广泛存在于天然产物和药物分子中, 基于有机不对称催化构建手性四氢吡喃骨架的新方法是有机及药物化学研究的重要课题[35]. Enders课题组[36]于2014年报道了双功能方酰胺-奎宁胺38d催化的三组分“一锅法”不对称Michael/Henry/ketalization串联反应(Eq. 7).该方法从1, 3-二羰基化合物30与硝基烯烃(2)出发, 经双功能方酰胺-奎宁胺38d催化发生不对称Michael加成反应, 加成产物I进一步与炔醛化合物46发生Henry/ketalization反应, 再经p-TSA催化, 以优异的对映异构体选择性(93%~99% ee)获得含有五个手性中心的四氢吡喃衍生物47.该方法的不足在于非对映异构体选择性(dr值)不是很理想.
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同年, Enders课题组[37]开展了基于催化剂构型诱导的对映体合成研究, 合成了两类构型相反、含有六个连续立体中心的螺吡唑啉酮的对映体化合物48a和48b (Scheme 13).该方法以1 mol%方酰胺-奎宁胺(38d或38e)为催化剂, 通过1, 3-二羰基化合物30a、硝基烯烃(2)和不饱和吡唑啉酮49的三组分不对称Michael/Michael/ 1, 2-addition串联反应, 取得了优异的立体选择性(10:1~＞25:1 dr, 97%~99% ee).该方法具有催化剂用量少、立体选择性优异、底物普适性强等优点.此外, 该方法还可实现产物的“克”量级(2.56 g)反应而不影响其立体选择性(＞25:1 dr, 99% ee).当以2-氧代环戊烷羧酸甲酯(30aa)作为1, 3-二羰基化合物参与该多组分串联反应时, 能以良好的立体选择性(＞25:1 dr, 95% ee)构建三个手性季碳中心, 但其位阻因素可能影响了产物的产率(16%).
Enders研究组[38]进一步探究了催化剂构型诱导的不对称合成研究, 并发展了双功能方酰胺-奎宁胺与非手性碱三氮杂双环癸烯(TBD)协同催化的多组分Michael/Michael/1, 2-addition串联反应的新方法(Eq. 8).该方法以1 mol%的手性方酰胺-奎宁胺(38d或38e)为催化剂, 发展了硝基烯烃(2)、β-羰基羧酸酯(30a)和α, α-二氰基乙烯衍生物(50)的三组分不对称串联反应.反应最终以68%~86%的产率、优异的非对映异构体选择性(＞30:1 dr)和对映异构体选择性(96%~99% ee)获得了含有五个手性中心的多功能团化手性环己烷衍生物51.
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随后, 另一例基于三组分不对称1, 4-/1, 6-/1, 2-addi- tion串联反应合成全取代手性环己烷衍生物52的方法也被Enders研究组报道[39] (Eq. 9).该方法通过双功能方酰胺-奎宁胺(38d或38e)与非手性碱DBU协同催化, 建立了β-硝基烯烃(2)、β-二羰基化合物(30a)和4-硝基-5-烯基异噁唑(53)的三组分串联反应.该反应以微量的催化剂用量(1 mol%)、优异的对映异构体选择性(91%~99% ee)得到了具有六个连续立体中心的异噁唑取代环己烷衍生物52.研究发现, 当把反应量放大到8 mmol时, 只需0.5 mol%的催化剂用量, 在温和的条件下就能以57%的产率突出的立体选择性(＞20:1 dr, 98% ee)获得目标化合物, 具有潜在的开发价值.
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2015年, 孙兴文课题组[40]建立了基于双功能方酰胺-奎宁胺38d催化的三组分不对称Michael/Michael/ aldol串联反应的合成方法, 并成功应用于多取代3-环己烷螺环氧化吲哚衍生物54的合成(Eq. 10).该方法以硝基烯(2)、1, 3-二羰基化合物(30)和N-Boc氧化吲哚烯衍生物(55)为原料, 5 mol%的38d为催化剂, 在温和的条件下, 以优异的立体选择性(＞20:1 dr, ＞99% ee)合成了一系列全取代的手性螺环吲哚衍生物54, 为手性螺环吲哚在医药领域的进一步研究提供了丰富的化合物筛选库.
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随后, 该课题组进一步研究发现, 当把上例反应中的底物吲哚烯55换为α, β-不饱和醛13时, 在方酰胺-奎宁胺38d (0.5 mol%)与非手性吡咯烷(10 mol%)的双催化作用下, 通过Michael/Michael/aldol串联反应, 能以良好的立体选择性(＞20:1 dr, ＞99% ee)获得一类含有六个连续手性中心的全取代环己烷衍生物56[41] (Eq. 11).在反应中, 方酰胺-奎宁胺38d通过NH基团与硝基形成氢键作用产生立体效应, 奎宁结构的仲胺则通过氢键对乙酰丙酮(30c)的羰基进行活化, 发生不对称Michael加成(如TS所示).得到的化合物56含有醛基、硝基、乙酰基、羟基等反应活性基团, 是构建多种复杂手性分子的重要中间体.
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色满骨架普遍存在于(+)-catechin、(-)-siccanin等天然产物成分中[42], 许鹏飞课题组[43]2016年建立了手性芳酰胺-奎宁胺38d催化的三组分不对称[3+3]annu- lation/nitro-Michael串联反应, 合成了一类新型3-硝基色满衍生物57 (Eq. 12).该方法从苯酚衍生物58、2-硝基-1, 3-烯炔(2e)与芳基乙烯酮(59)出发, 以中等的产率(20%~90%)、良好的立体选择性(＞25:1 dr, 94%~99% ee)合成了21个3-硝基色满衍生物57.该反应具有良好的底物普适性, 实验表明当将反应投量扩大到“克”量级时, 反应依然能够顺利进行, 且不影响产物的产率和立体选择性, 具有潜在的工业开发应用价值.
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3-氨基-3-烷基氧化吲哚是一类重要的3, 3'-螺环氧化吲哚衍生物, 是合成多种复杂生物碱的关键中间体[44].韩志勇课题组[45]于2016年报道了有机金属催化的3-重氮吲哚(35c)、仲胺(41b)和硝基乙烯(2f)的三组分卡宾N—H功能化/Michael不对称串联反应(Scheme 14).反应以2 mol% Ru(II)与10 mol%的手性双功能方酰胺-奎宁胺38d为催化剂, 构建了一类高光学纯(83%~95% ee)的3-氨基-3-烷基氧化吲哚衍生物60.以化合物60a为关键中间体, 最终以25%的总产率实现了生物碱(-)-psychotrimine的全合成, 从而实现了不对称串联反应在天然产物全合成中的应用.
Urruzuno等[46]于2017年报道了双功能手性方酰胺-奎宁胺38催化的三组分不对称[2+2+2]串联反应, 取得了优异的催化效果(Scheme 15).在催化剂38c或38f的催化作用下, β-四氢萘酮(62)和一分子硝基烯(2)发生不对称Michael加成得到中间体γ-硝基酮(63).经催化剂38c的氢键活化, γ-硝基酮(63)可与另一分子硝基烯(2)发生串联反应, 以99%的对映异构体选择性得到具有六个连续手性中心的三环化合物64.此外, γ-硝基酮(63)也可与丙烯醛(13a)发生环化反应得到螺环化合物65.
吡唑啉酮衍生物具有退热止痛、抗HIV、抗菌、抗病毒等多种药用活性[47], 杜大明课题组[48]于2016年开展了手性方酰胺-反式环己二胺38g和二苯基L-脯胺醇硅12d协同催化的不对称Michael/Michael/aldol串联反应, 合成了含有四个连续手性中心的吡唑啉酮衍生物66 (Eq. 13).反应基于硝基烯烃(2)、α, β-不饱和醛(13)和吡唑啉酮类化合物(67)的三组分不对称串联反应, 以中等产率(30%~78%)获得了优异的立体选择性(60:40~25:1 dr, ≥99% ee).该反应首先在催化剂38g的叔胺催化作用下发生化合物67的去质子化, 同时方酰胺的两个NH基团与硝基烯(2)发生双氢键活化得到过渡态TS, 去质子化的67与硝基烯发生不对称Michael加成, 再与化合物13发生分子间不对称Michael加成及分子内aldol反应得到化合物66.
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噻唑酮衍生物普遍存在于天然产物分子和药物活性成分中, 具有多种生物活性[49].周正洪研究组[50]于2018年建立了双功能手性方酰胺-叔胺催化的硝基烯(2)、丙烯醛(13a)和噻唑-4-酮(67)的三组分Michael/ Michael/Henry不对称串联反应, 合成了两类构型不同的双环手性螺环噻唑酮衍生物68和69 (Eq. 14).该方法通过方酰胺-叔胺38h对硝基烯的氢键活化, 以良好的立体选择性构建了两类具有潜在生物活性的手性噻唑酮对映体68和69.该方法能将反应物增加至克量级并取得良好的产率和对映异构体选择性(＞99% ee), 为新型噻唑衍生物的合成及应用研究奠定了基础.
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除双功能硫脲-胺催化剂、方酰胺-胺催化剂外, 手性BINOL-磷酸(70)和功能化多孔有机微球化合物(71和72)、胺-硫代磷酰胺(73)和手性胍-胺(74)也可作为双功能催化剂, 在氢键活化的硝基烯参与的多组分不对称串联反应中有一定的应用.
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手性磷酸是一类重要的双功能有机催化剂, 具有提供质子和接受质子的双功能作用, 可以同时活化两个反应底物[51]. Terada和Akiyama等[52]于2004年分别报道了手性联二萘酚(BINOL)衍生的手性磷酸催化剂在不对称催化反应中的应用.由于手性BINOL-磷酸在多组分不对称串联反应中表现出高效、高立体选择性的催化活性, 因而受到人们的普遍关注[53].
2015年, 王保民研究组[54]建立了手性BINOL-磷酸(70)氢键催化的三组分不对称1, 3-偶极环加成反应合成新型手性螺环氧化吲哚75的新方法, 并合成了26个目标化合物.该方法不仅具有良好的底物普适性, 且当反应放大到“克”量级时仍可取得优异的产率(99%)、优异的非对映异构体选择性(12:1 dr)和对映异构体选择性(95% ee), 手性螺环氧化吲哚75a可进一步转变为77及78, 在药物合成领域中具有重要的应用价值(Scheme 16).
随后, 王保民研究组[55]深入开展了基于双功能氢键催化并用于合成手性螺环吲哚衍生物的方法学研究, 于2018年开发了3-硝基-2H-色烯(2g)、醛(6)和吲哚甲亚胺内鎓盐(76a)的三组分不对称[3+2]环加成反应, 合成了一系列新型3, 3'-吡咯螺环氧化吲哚衍生物79 (Eq. 15).该方法利用手性BINOL-磷酸70为催化剂、NaHCO3为碱, 在室温条件下, 以优异的产率(82%~99%)和立体选择性(up to＞20:1 dr, 96% ee)构建了四个手性中心(含两个手性季碳中心).在反应中, 催化剂70通过羟基与硝基基团形成氢键以提高化合物2g的反应活性, 同时磷酰基也通过氢键活化甲亚胺内鎓盐中间体(如TS所示), 在[3+2]环加成反应中起到手性控制的作用.该方法放大到“克”量级时, 仍可取得78%的产率和良好的选择性(76% ee, ＞20:1 dr), 具有潜在的工业开发利用价值.
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多功能化有机微球催化的多组分不对称串联反应具有高效、环境友好、催化剂可循环再利用等优点[56].西南大学马学兵研究组[57]于2017年报道了Jørgensen- Hayashi功能化的多孔有机微球71和72的合成、性能表征及在脂肪醛(6)、硝基烯(2)和肉桂醛(13b)的三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应中的催化应用(Eq. 16).基于多功能化有机微球与底物的多重氢键活化, 反应以良好的产率(31%~61%)、优异的立体选择性(80:20~93:7 dr, ＞99% ee)合成了一系列多取代手性环己烯醛衍生物80.研究发现该微球催化剂可反复使用多次后仍具有良好的催化性能.
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胺-硫代磷酰胺是一类重要的双功能手性催化剂, 其结构中的手性胺可以通过氢键作用、烯胺活化等方式对多个反应底物进行选择性活化, 实现对产物的立体选择性控制[58].周正洪研究组[59]于2016年开发了新型胺-硫代磷酰胺73催化的三组分不对称Michael/Michael/ aldol串联反应, 合成了22个具有潜在生物活性的螺环吡唑酮衍生物82 (Eq. 17).该反应在催化剂73的烯胺活化和氢键作用下(如TS所示), 首先发生丙酮(27a)和硝基烯(2)的不对称Michael加成, 得到的中间体I再与化合物81发生不对称Michael/aldol反应, 取得了突出的立体选择性(9:1~＞20:1 dr, ≥99% ee).研究发现当把反应物的用量增大到“克”量级时仍能取得理想的催化效果, 并以65%的产率和优异的立体选择性(＞20:1 dr, ＞99% ee)合成了6.55 g的螺环吡唑酮衍生物82a.
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双功能手性胍-胺催化剂具有多个手性胺结构, 在有机催化反应中可通过氢键作用对多个反应底物进行选择性活化, 实现反应的立体选择性控制[60]. 2017年, 冯小明研究组[61]建立了新型双功能手性胍-胺74催化的α-酮酸酯(83)和两分子硝基烯(2)的三组分不对称Michael/Michael/Henry串联反应(Eq. 18).以56%~99%的产率、良好的立体选择性(＞20:1 dr, 83%~95% ee)构建了含有六个相邻立体中心的全取代环己烷衍生物84.在反应中, 催化剂74通过氢键和Brønsted碱的协同催化对双Michael/Henry串联反应进行活化(如TS所示), 其合成的手性环己烷衍生物84可进一步进行官能团转化, 作为重要反应中间体用于多种复杂手性化合物的合成.
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本文系统地综述了基于双功能硫脲-胺、方酰胺-胺和其它双功能催化剂对硝基烯进行氢键活化, 并作为主要合成子参与的多组分不对称串联合成研究进展, 详细地介绍了反应类型、反应机理、反应特点及应用等.这些研究实例表明, 双功能手性催化剂通过氢键活化的多组分不对称串联反应具有环境友好、操作简洁、立体选择性好、原子经济性高、不需中间体的分离纯化等优点, 是构建类型多样、结构复杂的手性化合物的最有效合成方法之一.
尽管该研究领域已取得较大进展, 但仍存在进一步研究和发展的空间: (1)目前已报道的双功能手性催化剂存在类型少、使用局限等问题, 更多高效的新型双功能手性催化剂有待开发; (2)基于双功能手性催化剂催化的多组分不对称串联反应类型有待丰富, 基于催化机理开发多组分串联新反应仍是有机合成的重要研究方向; (3)该类反应在新药开发和复杂天然产物不对称全合成中的应用还存在较大空间.随着化学工作者对有机反应研究的深入, 我们相信更多新型的双功能催化剂、更高效的多组分不对称串联合成新方法将会被研究报道, 并将被成功应用于新分子合成、新药研发、新材料发现及其它相关领域.
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图式 1 双功能硫脲-伯胺催化的三组分不对称anti-Michael/ anti-aza-Henry串联反应合成氢化吡喃糖衍生物8
Scheme 1 Synthesis of hydrogenated pyranose derivatives (8) by bifunctional thiourea-primary amine catalyzed three-compo- nent asymmetric anti-Michael/anti-aza-Henry cascade reaction
图式 2 有机催化三组分不对称Michael/nitro-Michael/aldol串联反应合成手性环己烷衍生物16
Scheme 2 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/nitro-Michael/aldol cascade reaction to synthesize chiral cyclohexane derivatives 16
图式 3 有机催化三组分不对称Michael/Michael/Henry串联反应合成全取代手性环己烷衍生物17
Scheme 3 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/Michael/Henry cascade reaction to synthesize chiral fully substituted cyclohexane derivatives 17
图式 4 有机不对称催化三组分动力学拆分合成手性吲哚衍生物20
Scheme 4 Asymmetric organocatalytic three-component kinetic resolution to synthesize chiral indole derivatives 20
图式 5 有机催化三组分Michael/Michael/aldol不对称串联反应
Scheme 5 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 6 对映选择性三组分sulfa-Michael/aldol串联反应及其合成应用
Scheme 6 Enantioselective three-component sulfa-Michael/ aldol cascade reaction and its synthetic application
图式 7 有机催化三组分fluorination/Michael/Michael/aldol不对称串联反应
Scheme 7 Asymmetric organocatalytic three-component fluorination/Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 8 有机催化三组分不对称Michael/nitro-Mannich/cycli- zation串联反应合成全取代手性哌啶化合物33
Scheme 8 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/nitro-Mannich/cyclization cascade reaction to synthesize chiral fully substituted piperidines 33
图式 9 有机催化三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应合成环己烷衍生物34
Scheme 9 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/Michael/aldol cascade reaction to synthesize chiral cyclohexane derivatives 34
图式 10 有机催化多组分不对称串联反应合成手性螺环吲哚衍生物37
Scheme 10 Asymmetric organocatalytic cascade reaction to synthesize chiral spirooxindole derivatives 37
图式 11 基于C—H functionalization/Michael串联反应合成吲哚衍生物41
Scheme 11 Asymmetric synthesis of chiral indole derivatives 41 based on C—H functionalization/Michael cascade reaction
图式 12 有机催化多组分Michael/aza-Henry/cyclization串联反应合成哌啶衍生物43
Scheme 12 Asymmetric synthesis of tetrahydropyridines (43) via organocatalytic multicomponent Michael/aza-Henry/cyclize- tion cascade reaction
图式 13 有机催化三组分Michael/Michael/1, 2-addition不对称串联反应合成手性螺吡唑啉酮衍生物48a和48b
Scheme 13 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/Michael/1, 2-addition cascade reaction to synthesize chiral spiropyrazolones derivatives 48a and 48b
图式 14 有机催化三组分卡宾N—H功能化/Michael不对称串联反应
Scheme 14 Enantioselective organocatalytic three-component carbenoid-associated N—H functionalization/Michael-addition cascade reaction
图式 15 有机催化三组分不对称[2+2+2]串联反应
Scheme 15 Asymmetric organocatalytic three-component [2+2+2] cascade reaction
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