有机催化多组分不对称串联反应是利用有机手性小分子为催化剂, 通过烯胺活化、亚胺活化、氢键活化等多种催化模式巧妙结合, 将三种或三种以上的原料经“一锅法”反应实现多个化学键和多个手性中心的构建, 生成包含所有底物主要结构片段的一类手性新化合物的反应过程[1].这种高效的合成方法是有机不对称催化反应和多组分串联反应的有机结合, 具有操作简洁、原子经济性高、立体选择性好、产物结构多样、无需进行保护和去保护操作及不需要中间体的分离纯化等优势, 是合成分子多样、结构复杂的手性化合物的新方法[2].手性仲胺是催化多组分不对称串联反应的最有效催化剂之一, 主要通过烯胺和亚胺活化, 结合氢键作用、位阻效应等模式对反应物进行不对称催化[3]. Hajos等[4]于1971年首次报道了L-脯氨酸催化的不对称Hajos/Par- rish/Eder/Sauer/Wiechert串联反应, 实现了手性仲胺在有机催化多组分不对称串联反应中的首例应用.自2000年以来, 手性胺在不对称催化串联反应领域中取得了重大进展, 大量的新型手性胺催化剂及催化反应体系被不断地发展和完善. 2005年, Marigo[5]和Hayashid等[6]分别报道了二苯基脯氨醇硅醚的合成及其在不对称串联反应中的催化应用, 该类反应取得了优异的催化活性、突出的立体选择性和良好的底物普适性, 极大地促进了有机催化不对称合成研究的发展[7].硝基烯烃是一类重要的有机合成子, 其硝基的拉电子效应使双键易与亲核试剂(如碳负离子、亚磷酸醋等)发生加成反应, 在有机合成中被广泛研究应用[8].此外, 加成产物的硝基还可以进一步转化成胺、肟、羟胺、腈、醇、醛、酮和杂环等多种具有显著生物活性的重要化合物[9].
近年来, 以硝基烯为合成子、二芳基脯氨醇衍生物(1)为催化剂的多组分不对称串联反应受到了普遍关注, 基于多组分“一锅法”不对称串联反应能实现多个新的化学键的构建和多个手性中心的手性控制, 能为有机合成方法学研究、复杂天然产物的合成及新药开发提供新思路.本文从合成手性吲哚衍生物、多取代手性环己烯醛衍生物、手性哌啶衍生物、其他类型手性化合物几个方面, 对以硝基烯为合成子、二芳基脯氨醇衍生物为催化剂的多组分不对称串联反应的催化体系、反应的主要特点、催化机理等方面进行阐述, 并对其应用研究进行了展望.
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手性3, 3'-螺环氧化吲哚(2)是一类重要的含氮杂环化合物, 其分子结构中包含稳定的手性多环体系, 具有良好的构象约束性, 能与多种生物蛋白进行精确识别与严格的手性匹配, 广泛存在于天然生物碱及生物活性分子中[10], 具有抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗肺结核、抗菌等多种生物活性[11].近年来, 通过有机催化不对称反应来构建手性3, 3'-螺环氧化吲哚衍生物的研究受到化学及药学工作者的普遍关注, 并取得了重大的突破[12].然而, 建立高效、简洁和立体选择性优异的新反应, 并应用于新型手性3, 3'-螺环氧化吲哚衍生物的合成仍是有机及药物合成研究领域的热点课题.
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以硝基烯为反应合成子, 通过多组分不对称串联反应来构建手性螺环吲哚衍生物的合成方法取得了一系列进展. 2010年, 陈应春研究组[13]报道了二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的三组分不对称[2+2+2]环化反应, 以N-Boc氧化吲哚衍生物3a、脂肪醛(4a)为起始原料, 在催化剂1b作用下得到不对称Michael加成中间体Ⅰ, 再进一步与硝基烯化合物5a发生串联环化反应, 以82%~90%的产率和90%~95% ee的对映异构体选择性构建了一系列具有六个手性中心的螺环氧化吲哚衍生物6 (Eq. 1).该研究为手性螺环吲哚类先导化合物的发现奠定了基础, 然而该方法不适用于脂肪硝基烯参与的不对称串联反应, 这在一定程度上限制了该方法的普适性.
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同年, 该研究组又探究了3-烯基氧化吲哚(7)、肉桂醛(8a)和硝基苯乙烯(5b)的三组分不对称Michael/Mi- chael/Michael/aldol串联反应, 该方法基于二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)对反应底物的亚胺离子-烯胺-亚胺离子-烯胺的四重活化, 以优异的非立体选择性(＞99% de)和立体选择性(＞99% ee)合成了一系列3-螺环氧化吲哚衍生物9[14] (Eq. 2).该方法通过简洁的多组分不对称串联反应, 实现了八个手性中心的控制和手性螺环、稠环的构建.
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彭成研究组[15]于2012年开展了硝基烯参与的三组分不对称Michael/aldol/缩醛化串联反应构建手性3, 3'-螺吡喃氧化吲哚衍生物的方法学研究(Eq. 3), 取得了优异的立体选择性(94%~94% ee).该方法通过二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)对脂肪醛(4)进行活化发生不对称Michael加成, 得到的加成产物Ⅰ不需分离, 直接与吲哚醌(10)发生分子间Henry反应得到中间体Ⅱ, Ⅱ再通过手性胺(1b)催化, 发生分子内缩醛化反应得到目标化合物11.在该反应中, 手性催化剂1b两次对醛基进行活化, 实现对目标化合物立体选择性的控制, 具有单分子多次催化活化的作用.
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2013年, 周兵等[16]报道了手性仲胺-硫脲双催化剂协同催化的多组分不对称Michael/ Michael/aldol串联加成反应, 经“一锅法”串联反应实现了三个新的C—C键、五个连续手性中心(含一个手性季碳中心)的构建.该方法利用二苯基脯氨硅醚(1b或1d)和双功能硫脲-奎宁(13a)为催化剂, 以N-Boc-2-吲哚酮(12)、硝基烯化合物(5)和α, β-不饱和醛(8)为原料, 以良好的产率和优异的对映异构体选择性合成了两类结构相似的手性螺环吲哚衍生物14, 15 (Scheme 1).研究发现当把二苯基脯氨甲基硅醚(1b)换成二苯基脯氨叔丁基二甲基硅醚(1d)后, 可以得到3-螺环手性构型翻转的吲哚衍生物.从反应机理分析看出, 双功能硫脲-奎宁(13a)通过氢键作用对硝基烯化合物进行活化, 同时13a的叔胺结构作为Brønsted碱可以诱导N-Boc-2-吲哚酮(12)酰胺结构的烯醇化, 促进其与硝基烯化合物5的不对称Michael加成(TS-1).二苯基脯氨硅醚则对α, β-不饱和醛8通过亚胺催化与Michael加成产物发生分子间nitro-Michael加成, 并经碱催化发生分子内aldol反应(TS-2)最终构建目标化合物14和15.该方法实现了催化剂控制的产物手性翻转, 具有重要的研究意义.
谭睿课题组[17]于2016年开发了三组分[2+2+2]串联环化反应, 通过二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的不对称Michael/Michael/Henry串联反应, 合成了一系列具有七个连续手性中心的3, 3'-螺环氧化吲哚类衍生物17 (Eq. 4).反应从N-Boc氧化吲哚烯(3)、邻羟基内醚(16)出发, 基于烯胺活化发生分子间不对称Michael加成, 其加成产物再与β-硝基烯烃5发生Michael/Henry串联反应, 以39%~99%的产率和92%~99% ee的对映异构体选择性实现多个C—C的构建和多个手性中心的高效控制.该反应具有高效、选择性好、环境友好等特点, 有潜在的开发应用价值.
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Chaudhari等[18]于2017年开发了有机不对称催化的三组分Michael/Michael/Michael/aldol串联反应, 合成了两类多取代3, 3'-螺环氧化吲哚衍生物19和20.该反应以二苯基脯氨醇硅醚(1b或1d)为催化剂, 经硝基烯吲哚酮18和两分子的α, β-不饱和醛8b发生三组分不对称四级串联反应, 以55%~64%的产率和优异的对映异构体选择性实现对多个手性碳的立体选择性控制(Scheme 2).该方法通过改变催化剂的芳环结构, 可以实现螺环吲哚3-位碳的手性翻转, 反应经历了两种可能的过渡态(TSA和TSB~TSC), 导致化合物19和20具有不同的手性构型.
吲哚喹嗪衍生物是一类重要的吲哚类生物碱, 具有多种药用活性, 基于有机催化的不对称串联反应构建手性吲哚喹嗪骨架具有重要的研究价值[19]. 2014年, 林国强研究组[20]建立了二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的两分子脂肪醛4、硝基烯(5)和色胺(21)的四组分不对称Michael/aza-Henry/Pictet-Spengler串联反应, 以优异的立体选择性(＞20:1 dr, 91%~98% ee)合成了17个多取代吲哚喹嗪衍生物22 (Scheme 3).在该反应中, 一分子脂肪醛4和硝基烯(5)首先通过手性仲胺催化发生不对称Michael加成得到中间体Ⅰ-1, 随后与亚胺中间体Ⅰ-2发生不对称aza-Henry反应获得中间体Ⅰ-3, 随后依次发生缩氨化反应、脱水消除得到亚胺离子中间体Ⅰ-4, 最后发生分子内Pictet-Spengler反应合成化合物22.该研究首次实现了色胺参与的不对称aza-Henry反应, 并通过四组分“一锅法”不对称串联反应构建了五个连续的手性中心.
2010年, Enders等[21]将吲哚(23)、硝基烯(5)和两分子丙烯醛(8c)的四组分“一锅法”不对称催化串联反应应用于合成多手性中心的吲哚衍生物, 以23%~82%的产率和优异的立体选择性(91:9~95:5 dr, 94%~99% ee)合成了一系列3-环己烯基甲基吲哚24 (Scheme 4).该反应基于二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的Friedel-Crafts-type/Michael/Michael/aldol串联反应, 实现了四个新的C—C键的构建和多个手性中心的控制.在该不对称串联反应中, 手性仲胺首先形成亚胺离子对一分子丙烯醛(8c)进行活化, 进而与吲哚(23)发生Friedel-Crafts-type反应得到烯胺中间体Ⅰ, Ⅰ再与硝基烯烃5发生分子间不对称Michael加成得到反应中间体Ⅱ, Ⅱ再经水解作用、与亚胺离子的分子间不对称Michael加成, 得到的加成产物Ⅲ再通过分子内不对称aldol反应得到化合物24.该方法实现了多个新的C—C键的构建, 并形成了多取代手性环己烯醛结构单元.
单环手性环己烯醛是合成天然产物及手性药物分子的重要原料或关键中间体, 手性中心的立体选择性控制是合成该类化合物的关键环节[22]. Enders研究组[23]于2008年报道了手性仲胺催化的三组分不对称Michael/ Michael/aldol串联反应, 以18%~60%的产率、良好的立体选择性(65:35~89:11 dr, 97%~99% ee)合成了一系列多取代环己烯醛衍生物25 (Scheme 5).反应以二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, 先发生脂肪醛4和硝基烯(5)的不对称Michael加成, 加成产物Ⅰ再与α, β-不饱和醛8进行不对称Michael加成, 得到的中间体Ⅱ再经分子内aldol缩合得到中间体Ⅲ, 从而实现化合物25的合成和催化剂的再生.该研究组还进一步探索了基于分子内不对称Diels-Alder反应构建具有八个手性中心的三环化合物的合成研究, 实现了多个C—C的构建和多个手性中心的高效控制[24].
2009年, 龚跃法研究组[25]通过四组分不对称oxa- Michael/Michael/Michael/aldol串联反应成功合成了一系列手性环己烯醛衍生物26.反应基于二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)的亚胺离子催化, 一分子丙烯醛(8c)与醇27发生不对称oxa-Michael加成, 加成产物再经烯胺活化, 与硝基烯(5)进行不对称Michael加成得到中间体Ⅰ, Ⅰ再通过1b的亚胺离子催化, 与第二分子的丙烯醛(8c)发生不对称Michael加成, 得到的中间体Ⅱ再经分子内不对称aldol反应, 以优异立体选择性(＞20:1 dr, > 99% ee)合成了13个手性环己烯醛衍生物26 (Scheme 6).该方法基于三个连续的Michael加成及一个分子内aldol反应串联反应, 构建了四个新的C—C/O键, 发展了一种高效、简洁、原子经济性好的不对称合成方法.
2010年, Enders研究组[26]开发了微波辅助的四组分不对称Michael/Henry/Michael/aldol串联反应.反应以二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, 通过硝基烯烃(5)和三分子乙醛(4b)的串联反应合成了三取代环己烯醛28 (Eq. 5).研究表明一定量的水能促进反应的进行, 而一定范围内的升温并不会影响反应的立体选择性, 作者基于ESI-MS实验探究了反应机理及催化循环过程.该方法具有反应条件温和、绿色、简洁等优点.
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随后, Rueping等[27]受生物酶催化启发, 建立了有机催化的三组分不对称串联反应.与酶促反应类似, 该方法可以通过控制反应物(α, β-不饱和醛)的浓度, 高选择性地获得不同级的串联反应产物.基于二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)和Hantzsch二氢吡啶(HEH)协调催化的亚胺离子-烯胺-亚胺离子-烯胺节联活化, 发生两分子的α, β-不饱和醛(8)和硝基烯(5)的不对称氢化/Michael/ Michael/aldol串联反应, 以中等的产率(35%~61%)和优异的对映异构体选择性(98%~99% ee)合成了一系列环己烯醛衍生物29 (Eq. 6).
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同年, 王锐研究组[28]利用二噻吩L-脯氨醇甲基硅醚(1f)为催化剂, 探究了脂肪醛(4)、α, β-不饱和醛(8)和硝基烯(5)的三组分不对称三级串联反应(Eq. 7).该反应以水为溶剂、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)为表面活性剂, 在温和、绿色环保的条件下实现了多手性中心和多个新的C—C键的构建, 获得高手性纯的环己烯醛衍生物30 (76:24~90:10 dr, ＞99% ee).该反应在进行48 h之后, 只取得了中等程度的产率(16%~56%), 其可能的原因是反应物及催化剂在水中的溶解性较差所致.因此, 表面活性剂的优化选择、反应温度的优化或许是该方法值得进一步探究的方面.
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随后, Enders研究组[29]进一步探究了手性仲胺在多组分不对称串联反应中的催化应用, 并于2013年报道了一例四组分不对称Friedel-Crafts/Michael/Michael/aldol新反应(Eq. 8).通过二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的间甲氧基苯胺衍生物(31)、丙烯醛(8c)、α, β-不饱和醛(8)和硝基烯烃(5)的四组分串联反应, 以良好的非对映异构体选择性(＞95:5 dr)和优异的对映异构体选择性(94%~99% ee)获得了一类高度功能团化的环己烯醛衍生物32.该方法使用了三种不同的Michael受体参与串联反应, 表现出良好的普适性, 其反应产物在药物研究和农药开发领域具有潜在的应用价值.
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Endes等[30]继续开发有机催化多组分串联反应, 并于2015年建立了基于二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的烯烃衍生物33、两分子的丙烯醛(8c)和硝基烯烃(5)的四组分不对称Vinylogous Friedel-Crafts/Michael/Mi- chael/aldol串联反应(Eq. 9).该反应在温和的条件下, 以中等的产率(30%~69%)和突出的选择性(9:1~20:1 dr, ＞99% ee)合成了一系列具有三个连续手性中心的环己烯醛衍生物34.该方法实现了四个C—C新键的构建, 具有良好的原子经济性.
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手性三环色满烯醛衍生物是一类重要的多环化合物, 具有多种生物活性[31], 其合成受到了化学及药学家的普遍关注. 2009年, 洪伯诚研究组[32]首次报道了多组分不对称oxa-Michael/Michael/Michael/aldol四级串联反应在有机合成中的应用.反应以二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, 以反式-2-(2-硝基乙烯基)苯酚(35a)和α, β-不饱和醛(8d, 8e)为原料, 在25 ℃的条件下合成了含有五个手性中心的四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃化合物36, 取得了优异的立体选择性(Scheme 7).该反应优异的立体选择性可能与不对称oxa-Michael加成有关, 反应首先在二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)的催化作用下, 取得高手性纯的Michael加成产物Ⅰ, 然后再发生分子内不对称双Michael加成和不对称aldol串联反应, 从而合成了具有多个手性中心的三环体系结构的化合物36.该研究对复杂手性多环化合物的合成具有重要的指导意义.
随后, 该研究组进一步探究了三组分不对称oxa- Michael/Michael/Michael/aldol串联反应在天然产物全合成中的应用, 并实现了天然产物(+)-Conicol的首次不对称全合成[33].该反应基于二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的2-(反式-2-硝基乙烯基)-苯-1, 4-二醇(35b)、异戊烯醛(8f)和4, 4-二甲氧基-2-丁烯醛(8g)的三组分不对称oxa-Michael/Michael/Michael/aldol串联反应, 以优异的对映异构体选择性(＞99% ee)合成了关键中间体37, 再经几个步骤实现(+)-Conicol(38)的不对称全合成(Scheme 8), 为该类化合物的进一步生物活性研究奠定了基础.
Kumar等[34]于2017年建立了二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的硝基苯并呋喃(39)、脂肪醛(4)和α, β-不饱和醛(8)的三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应(Eq. 10).反应在温和的条件下, 以中等的产率(20%~66%)和优异的立体选择性合成了25个具有四个手性中心的三环色满衍生物40.当反应放大到克量级时仍能保持理想的立体选择性, 以42%的产率、优异的立体选择性(9:1~20:1 dr, 99% ee)合成了0.87 g的三环色满衍生物.此外, 该反应得到的三环色满衍生物还可发生醛基的NaBH4还原、Wittig反应等, 在有机合成和新药开发领域具有潜在的应用价值.
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为进一步探索合成手性三环色满衍生物的新方法, Kumar等[35]于2018年报道了3-硝基-2H-苯并吡喃(39)、两分子的丙烯醛(8c)和醇(27)的四组分不对称oxa-Mi- chael/Michael/Michael/aldol串联反应(Eq. 11).反应以10 mol%的二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂、0 ℃条件下, 以30%~70%的产率、优异的立体选择性(＞20:1 dr, ＞99% ee)合成了22个手性三环色满衍生物41.该方法通过“一锅法”四组分不对称串联反应, 高效地实现了四个新的C—C/O键的构建、四个手性中心的手性控制, 并具有良好的底物多样适用性.
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哌啶衍生物42~45是一类重要的催化剂和有机反应合成子, 多取代手性哌啶是构成多种天然化学成分的重要结构单元, 广泛分布于多种天然生物碱和生物活性成分中[36].近年来, 多取代手性哌啶衍生物的合成研究受到了普遍关注并取得了重要进展[37].
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2010年, 许鹏飞研究组[38]报道了二芳基脯氨醇硅醚(1e)和双功能硫脲(13b)协同催化脂肪醛(4)、硝基烯烃(5)和N-Tos杂烯(46)的三组分不对称Michael/nitro- Mannich/环化串联反应, 合成了一类全取代功能团化哌啶衍生物47 (Scheme 9).该反应以中等的产率(47%~71%)、突出的对映异构体选择性(98%~99% ee)合成了一类高手性纯的目标化合物, 并可进一步衍生合成吡咯烷酮、四氢吡啶等具有潜在应用价值的手性化合物.
同年, Urushima等[39]发展了二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的硝基烯(5)、脂肪醛(4)、N-杂烯(48a)和亲核试剂49的四组分不对称Michael/aza-Henry/缩氨/烯丙基化串联反应, 以66%~88%的产率, 93%~99% ee的对映异构体选择性合成了一系列多取代手性哌啶衍生物50 (Scheme 10).反应在1b的仲胺催化作用下, 先后发生不对称Michael加成得到中间体Ⅰ和不对称aza-Michael加成得到中间体Ⅱ, 再经分子内缩氨化关环反应得到中间体Ⅲ, 然后与亲核试剂发生Lewis酸催化的烯丙基化反应(或氰基化反应), 合成了具有5个手性中心的哌啶衍生物50.多取代手性哌啶衍生物50的硝基、氰基等可以进一步转化成其它官能团, 在有机合成及药物开发领域具有潜在的应用价值.
2012年, Chawla等[40]进一步开发了二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化的不对称Michael/aza-Henry/缩氨化串联反应, 报道了基于手性仲胺催化的脂肪醛(4)、硝基烯(5)和N-Ts甲酰胺(51)的三组分不对称[2+2+2]环化串联反应, 实现了多取代手性N-甲酰哌啶衍生物52的首次合成(Eq. 12).该研究通过手性仲胺催化的串联反应, 实现了哌啶环上五个手性中心的高效控制.
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构建手性桥环季碳中心是合成Indolizidine和Guinolizidine衍生物的关键和难点, 林国强研究组[41]于2014年建立了以5 mol%的二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂、DIPEA为碱, 建立了基于醛(4)、硝基烯烃(5)和酮亚胺(53)的三组分不对称串联反应, 高效地构筑了手性桥环季碳中心, 并完成了一系列Indolizidine衍生物54和Guinolizidine衍生物55的不对称合成(Eq. 13).该方法可以实现克量级的产物合成, 当把反应物的量放大到6 mmol时, 仍可获得85%的产率、优异的立体选择性(＞20:1 dr, 96% ee).
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多取代手性喹啉是一类重要的含氮杂环化合物, 广泛存在于天然产物如类固醇生物碱(56)、Isoschizo- galine (57)和Isoschizogamine (58)等分子结构中[42].
Rai等[43]于2011年建立了手性仲胺催化的三组分“一锅法”不对称[2+2+2]环化串联反应合成功能团化的十氢喹啉衍生物的新方法.以二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, K2CO3做碱条件下, 发生环己酮(59)和硝基烯(5)的不对称Michael加成, 其加成产物与N-Ts亚胺(48b)发生分子间的aza-Henry反应和分子内的缩氨化反应, 最终以69%~94%的产率、89%~99% ee的对映异构体选择性合成了含有五个连续手性中心的多取代十氢喹啉衍生物61 (Scheme 24).催化剂通过手性仲胺及空间位阻效应对产物的立体选择性进行控制, 其可能的过渡态如TS-A所示.同年, Rai等[44]还探究了1, 3-环己酮(60)在三组分不对称Michael/aza-Henry/缩氨化串联反应中的应用, 经1b催化的不对称Michael加成经历TS-B所示的反应过渡态, 以优异的产率(68%~91%)和对映异构体选择性(87%~98% ee)合成了一系列八氢喹啉衍生物62 (Scheme 11).
2011年, Jensen等[45]建立了有机催化三组分不对称aza-Diels-Alder/rearomatization串联反应的合成新方法.以δ, ε-不饱和醛(63)、硝基烯烃(5)及苯胺衍生物64为起始原料, 10 mol%的二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, 合成了一系列具有五个手性中心的多环六氢环戊二烯并[b]喹啉衍生物65 (Eq. 14).该研究具有产率高(55%~85%)、立体选择好(≥19:1 dr, 98%~99% ee)、底物适用性广等特点, 为该类化合物的进一步研究应用奠定了基础.
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手性四氢吡喃骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中, 开发构建手性四氢吡喃骨架的新方法是有机及药物化学领域的重要课题[46]. 2011年, Ishikawa等[47]报道了硝基烯参与的四组分“一锅法”不对称Michael/Henry/缩醛/异构化串联反应, 合成了两类硝基手性构型相反的四氢吡喃衍生物66, 67 (Scheme 12).该反应利用二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为手性催化剂, 发生脂肪醛(4)和硝基烯(5)的不对称Michael加成, 得到的Michael加成中间体Ⅰ与醛(68a或4d)发生缩醛反应.该方法的主要亮点是通过碱的控制实现了化合物的手性翻转.当分别使用三乙胺和1, 5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5 (DBU)为碱时, 以优异的立体选择性(91%~99% ee和94%~99% ee)合成了两类硝基手性构型相反的四氢吡喃化合物.
彭成研究组[48]于2014年首次报道了叔胺和仲胺协同催化的Morita-Baylis-Hillman/Michael/缩醛化三组分不对称串联反应.该反应以硝基烯(5)和乙醛酸酯(68)作为底物, 在10 mol%的4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下形成外消旋体的加成产物69.随后, 通过二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)催化, 69进一步与脂肪醛(4)发生串联反应, 以良好的非对映异构体选择性(80:20~95:5 dr)和优异的对映异构体选择性(95%~99% ee)合成了一系列高度功能团化的全取代四氢吡喃衍生物70, 并以72%~99% ee的对映异构体选择性获得了高手性纯的醇69 (Scheme 13).该研究对不同的反应底物都具有良好的普遍适用性, 并成功实现了产物69在不对称串联反应中的动力学拆分.
含有氢化吡喃的手性茚满酮是有机及药物合成领域的重要分子, 广泛分布于具有生物活性的天然产物和药物分子中[49].彭成研究组[50]于2013年报道了水合茚三酮(71)、硝基烯烃(5)与脂肪醛(4)的三组分不对称
Morita-Baylis-Hillman/Michael串联反应.以4-氟苯甲酸作为添加剂, 手性仲胺及三级胺协同催化, 以60%~78%的产率、83:17~92:8 dr的非对映异构体选择性、95%~99% ee的对映异构体选择性合成了一系列手性螺环氧化茚满酮化合物72 (Scheme 14).研究发现, 当用4-甲基-2-戊烯醛(4h)作为Michael加成受体时, 可发生双催化的不对称MBH/Michael/缩醛/碘环化串联反应, 以良好的产率(61%~71%)、优异的立体选择性(90:10~92:8 dr, 94%~98% ee)合成具有五个连续手性中心的手性螺环茚满酮衍生物73 (Scheme 14).
2016年, Dochain等[51]报道了首例基于有机-金属协同催化的四组分不对称oxa-Michael/Michael/Michael/ aldol/hetero-Diels-Alder串联反应, 合成了一类多取代三环聚醚衍生物74 (Eq. 15).反应在5 mol%的二苯基脯胺醇硅醚(1c)催化作用下, 发生醇(75)、两分子丙烯醛(8c)和硝基烯(5)的四组分oxa-Michael/Michael/Michael/aldol串联反应, 不需分离处理, 再用20 mol%镧系配合物[Yb(fod)3]为催化剂, 发生分子内逆电子杂Diels-Alder反应, 以优异的立体辟了有机催化-镧系选择性(≥19:1 dr和≥99% ee)实现了6个新的C—C/O键的构建和6个手性中心的立体选择性控制.该研究开元素催化在有机不对称串联合成中催化应用的新局面.
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多取代手性氧杂双环[2.2.2]辛烷衍生物是一类重要的手性氢化吡喃类杂环化合物, 广泛存在于天然产物与生物活性药用化合物中[52], 具有抗菌、抗癌、消炎、镇痛等重要的药用活性[53], 寻找构建手性多取代氧杂双环[2.2.2]辛烷骨架的合成新方法受到药学、有机合成工作者的广泛关注[54]. 2016年, 许丹倩研究组[55]以二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, 开发了α, β-不饱和醛(8)、α-酮酰胺(75)和硝基烯烃(5)的三组分“一锅法”不对称Michael/Michael/Henry/半缩醛串联反应, 以55%~99%的产率、优异的立体选择性(＞25:1 dr, 86%~99% ee)合成了23个多取代手性氧杂双环[2.2.2]辛烷衍生物76 (Eq. 16).该反应在催化剂1b (20 mol%)和4-氟苯甲酸(10 mol%)的作用下, 发生不对称双Michael/Henry串联反应形成了中间体Ⅳ, 再进行分子内半缩醛反应得到具有高手性纯的目标化合物76.该方法通过多级不对称串联反应, 能同时对七个连续手性中心进行不对称控制, 有望开发应用于复杂天然产物的全合成.
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手性环烷烃是构成多种药物分子及复杂天然产物成分的基本结构单元, 构建全取代手性环烷烃的多手性中心是合成的重点和难点[56].近年来基于手性仲胺催化构建全取代手性环烷烃骨架已成为药物及有机合成研究领域的热点课题[57]. 2010年, Enders研究组[58]报道了硝基烯参与的三组分不对称Michael/Michael/aldol/sulfa-Michael串联反应, 构建了含有6个手性中心, 具有潜在药用价值的六氢苯并噻吩衍生物78 (Scheme 15).通过利用二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)为催化剂, 发生脂肪醛(77)和硝基烯化合物(5)的不对称Michael加成, 得到的加成产物(Ⅰ)与α, β-不饱和醛(8)再发生Michael加成, 得到的中间体Ⅱ再经分子间aldol缩合, 以优异的立体选择性(＞97:3 dr, ＞99% ee)得到手性环己烯醛79, 然后在碱作用下发生sulfa-Michael加成得到六氢苯并噻吩衍生物78.该研究为六氢苯并噻吩类化合物的进一步药物活性研究奠定了基础.
2012年, 王锐研究组[59]开展了Michael/Michael/ Henry串联反应研究, 建立了二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)与手性奎宁硫脲衍生物(13a)双催化的三组分串联反应, 在温和的反应条件下合成含有六个连续立体中心的全取代手性环己烷衍生物80 (Scheme 16).在该合成过程中, 脂肪醛(4)和一分子硝基烯烃(5)首先在1b的催化作用发生不对称Michael加成反应得到中间体Ⅰ-1, 然后经手性硫脲-奎宁(13a)催化依次发生分子间的不对称Michael加成(Ⅰ-2)及分子内的不对称Henry反应得到化合物80.合成的全取代手性环己烷衍生物80可作为反应中间体应用于多种复杂手性化合物的不对称合成.
2015年, 彭成研究组[60]报道了硝基烯参与的三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应, 通过[2+2+2]环化作用成功合成了两类具有潜在生物活性的全取代螺环己烷衍生物81, 82 (Scheme 17).反应在10 mol%二苯基脯氨醇甲基硅醚(1b)的催化作用下, 脂肪醛(4)和硝基烯化合物(5)发生不对称Michael加成反应得到了手性γ-硝基醛中间产物, 该中间体进一步与化合物83a~83c发生串联反应形成81.有趣的是, 当中间体与化合物83d反应时, 产物的硝基α-C可以实现手性翻转, 得到与81构型相反的化合物82.该反应具有优异的立体选择性(90%~99% ee, 75:25~95:5 dr).
随后, Raja等[61]于2016年建立了环境友好型的三组分不对称Michael/Michael/Henry串联反应, 合成了一系列Hajos-Parrish-type酮衍生物84 (Eq. 17).该研究以水和乙腈(2:1)为溶剂, 开发了二苯基L-脯氨醇(1a)催化的2-甲基-1, 3-环戊二酮(85)、丙烯醛(8c)和硝基烯烃(5)的三组分不对称“一锅法”串联反应, 以优异的对映异构体选择性(90%~94% ee)构建了五个手性中心(含两个手性季碳中心).在反应中, 催化剂1a通过与羰基形成烯胺中间体从而活化反应物, 并通过位阻和氢键作用控制产物的立体选择性.该反应首次实现了在水相环境下环戊二酮参与的不对称Michael/Michael/Henry串联反应, 在有机化学合成中有重要的应用价值.
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吡唑啉酮作为一类重要的生物活性分子骨架已被开发利用百余年, 一些代表性的吡唑啉酮类药物如安替比林、安乃近等是重要的退热止痛药[62], 其它的吡唑啉酮衍生物也表现出良好的抗HIV、抗菌等生物活性[63].因此, 构建吡唑啉酮骨架并合成手性吡唑啉酮衍生物已成为药物研发、有机合成领域的热点课题. 2016年, 杜大明研究组[64]报道了二苯基L-脯胺醇硅醚(1d)和双官能团化的手性方酰胺(13c)协同催化的三组分不对称Michael/Michael/aldol串联反应.该研究以吡唑啉酮类化合物(86)、硝基烯烃(5)和α, β-不饱和醛(8)为起始原料, 双催化作用下发生三级串联反应, 再经氯铬酸吡啶鎓(PCC)连续氧化, 以30%~78%的产率、突出的立体选择性(25:1~89:11 dr, > 99% ee)合成了16个环己酮稠合的手性螺环吡唑啉酮87 (Eq. 18).在串联反应过程中, 化合物86首先在催化剂13c叔胺作用下经互变异构过程发生去质子化, 同时催化剂13c通过两个NH基团与硝基烯(5)发生双氢键活化得到过渡态T-A, 去质子化的13c与硝基烯(5)发生不对称Michael加成.二苯基L-脯胺醇硅醚(1d)通过亚胺离子催化α, β-不饱和醛(8)参与的不对称Michael加成, 再经分子内aldol反应得到目标化合物87.该研究合成了一系列含有四个连续手性中心的吡唑啉酮衍生物87, 为吡唑啉酮类药物的研发奠定了基础.
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综述了以手性二芳基脯氨醇衍生物为催化剂, 硝基烯作为反应合成子参与的多组分不对称串联合成研究.对该研究领域下的每种合成方法分别从催化剂体系、反应机理、实验结果、反应优点、存在的问题和局限性等方面进行介绍.近年来, 基于手性二芳基脯氨醇衍生物催化、硝基烯参与的多组分串联反应研究已取得较多的成果, 高效地合成了多类具有潜在生物活性和开发应用价值的手性化合物.但该领域仍存在很多值得深入研究的问题和较大的挖掘空间: (1)反应类型不够丰富, 还需发现更多新型的多组分不对称串联反应; (2)在药物开发和天然产物不对称全合成领域的应用研究还存在很大的空间; (3)对已合成的化合物的生物学活性研究及其在新材料方面的应用等比较有限.随着化学工作者对有机反应研究的不断深入, 我们相信更多新反应、更优的反应体系、更多新型的手性化合物将会被研究报道, 这些新进展也将极大地推进有机催化多组分不对称串联反应在有机合成、药物化学、材料化学等领域的研究应用.
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图式 1 有机不对称催化三组分Michael/Michael/aldol串联反应合成手性螺环吲哚衍生物14和15
Scheme 1 Synthesis of chiral spirooxindole derivatives 14 and 15 by asymmetric organocatalytic Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 2 三组分不对称Michael/Michael/Michael/aldol串联反应
Scheme 2 Asymmetric organocatalytic three-component Michael/Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 3 四组分不对称串联反应合成手性吲哚喹嗪衍生物22
Scheme 3 Synthesis of chiral indoloquinolizidine derivatives (22) via four-component asymmetric cascade reaction
图式 4 有机催化不对称四组分Friedel-Crafts-type/Michael/Michael/aldol串联反应
Scheme 4 Asymmetric organocatalytic four-component Friedel-Crafts-type/Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 5 有机催化不对称Michael/Michael/aldol串联反应合成环己烯醛衍生物25
Scheme 5 Synthesis of chiral cyclohexene-carbaldehyde derivatives 25 by asymmetric organocatalytic Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 6 有机催化不对称四组分oxa-Michael/Michael/Michael/ aldol串联反应
Scheme 6 Asymmetric organocatalytic four-component oxa- Michael/Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 7 有机催化不对称oxa-Michael/Michael/Michael/aldol串联反应
Scheme 7 Asymmetric organocatalytic oxa-Michael/Michael/ Michael/aldol cascade reaction
图式 8 基于有机催化三组分oxa-Michael/Michael/Michael/ aldol串联反应的不对称全合成
Scheme 8 Asymmetric total synthesis via organocatalytic three- component oxa-Michael/Michael/Michael/aldol cascade reaction
图式 9 有机催化三组分不对称Michael/nitro-Mannich/环化串联反应合成全取代手性哌啶化合物47
Scheme 9 Synthesis of chiral fully substituted piperidines 47 by asymmetric organocatalytic three-component Michael/nitro-Man- nich/cyclization cascade reaction
图式 10 有机催化四组分不对称Michael/aza-Henry/缩氨/烯丙基化串联反应
Scheme 10 Organocatalytic four-component Michael/aza-Henry/hemiaminalization/allylation cascade reaction
图式 11 有机催化三组分不对称串联反应合成手性喹啉衍生物61和62
Scheme 11 Synthesis of decahydroquinolines derivatives 61 and 62 by asymmetric organocatalytic cascade reaction
图式 12 有机催化三组分不对称Michael/Henry/缩醛/异构化串联反应
Scheme 12 Organocatalytic three-component Michael/Henry/acetalization/isomerization cascade reaction
图式 13 有机催化三组分不对称Morita-Baylis-Hillman/Michael/缩醛化串联反应合成全取代四氢呋喃衍生物70
Scheme 13 Synthesis of chiral fully substituted tetrahydropyrans derivatives 70 by asymmetric organocatalytic three-component Morita-Baylis-Hillman/Michael/acetalization cascade reaction
图式 14 有机催化三组分不对称串联反应合成手性螺环茚满酮衍生物72和73
Scheme 14 Synthesis of chiral oxa-spirocyclic indanone deri- vatives 72 and 73 by asymmetric organocatalytic three-compo- nent cascade reaction
图式 15 有机催化三组分Michael/Michael/aldol/sulfa-Michael串联反应
Scheme 15 Organocatalytic three-component Michael/Michael/aldol/sulfa-Michael cascade reaction
图式 16 有机催化三组分不对称Michael/Michael/Henry串联反应合成全取代手性环己烷衍生物80
Scheme 16 Synthesis of chiral fully substituted cyclohexane derivatives 80 by asymmetric organocatalytic three-component Michael/Michael/Henry cascade reaction
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