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• 探索杂环化合物的合成及生物活性是有机化学中最具生命力的研究方向之一.含氮、硫类杂环化合物, 具有杀虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎和抗肿瘤等生物活性, 尤其是噻二嗪作为其中一类同时含有氮和硫的六元芳杂环化合物, 在医药、农药等众多领域有着广泛的应用, 如氯苯甲噻二嗪在临床上用于高血压急症静脉注射治疗^[1].噻二嗪衍生物还具有抗植物病原菌的活性, 有望被开发成新型农药^[2].此外, 有报道称可以将噻二嗪和上市药物如抗生素、抗病毒、抗真菌及抗肿瘤药物结合, 做成前体药物, 以达到更好的疗效^[3].研究发现, 噻二嗪中的1, 3, 4-噻二嗪类衍生物具有止痛、消炎、抗菌、抗肿瘤、调节植物生长、杀虫和抗病毒等生物活性^[4~7], 从而引起了人们的研究兴趣.其中, 三唑并1, 3, 4-噻二嗪类化合物因其优异的抗菌、抗病毒以及杀虫作用而被广泛报道^[8]. Kumar等^[9]发现1, 3, 4-噻二嗪类化合物可以选择性抑制DYRK1A激酶, 该激酶和神经系统疾病、肿瘤以及糖尿病的治疗有密切关系. Yang等^[10]将酞丁安和其α-溴代酮衍生物在碱性条件下环合, 得到的酞丁安1, 3, 4-噻二嗪衍生物, 既保留了酞丁安的抗疱疹病毒活性, 又改善了酞丁安(TDA)制剂的缺陷.总之, 作为一个优异的合成砌块, 噻二嗪在众多抗细菌、抗真菌、抗高血压以及抗肿瘤药物开发中起着至关重要的作用.

  1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成报道很多, 其中, 最常用的方法是硫代甲肼衍生物和α-卤代酮环合^[9~12], 如图 1A所示.该方法往往需要先合成硫取代的腙类化合物, 用到的试剂较昂贵, 而且反应产生的副产物不利于环境保护, 不适合规模化的大量生产. Abdel-Rahman等^[13]在此基础上, 用1, 2-二溴乙烷与硫代甲肼发生环合反应, 生成了一类新型1, 3, 4-噻二嗪类化合物, 如图 1B所示.但该方法需在强碱条件下加热回流, 且只能生成单一取代的1, 3, 4-噻二嗪类化合物, 通用性较小. Trepanier等^[14]以β-巯基肼和原甲酸三甲酯为原料合成了一系列1, 3, 4-噻二嗪类化合物, 合成路线如图 1C所示, 但是该反应需要在185 ℃条件下反应, 条件较为苛刻, 因而限制了其应用.

  图 1

  

  图 1.  现有的1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成方法

  Figure 1.  Existing methods for synthesizing of 1, 3, 4-thiadiazine derivatives

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  综上所述, 尽管1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成报道较多, 但是目前已知的合成方法仍然存在许多问题, 比如原料不易获得, 使用的催化剂毒性较大, 产品收率低, 对于不同的官能团适应性差以及反应条件严苛等.因此, 亟待开发一种可以解决上述问题的新型的1, 3, 4-噻二嗪类化合物的制备方法.

  本文将报道一种α-氯代腙与2, 5-二羟基-1, 4-二噻烷在碱性条件下直接关环生成1, 3, 4-噻二嗪类化合物的新方法(Eq. 1).该方法可以高效地制备1, 3, 4-噻二嗪类化合物, 并且具有操作简单、对环境友好、收率高、底物普适性好等优点, 为以该类化合物为砌块构建类药性化合物库提供了研究基础^[15].

  (1)

  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件的优化

  以N'-苯基氯代苯腙(1a)为模板反应底物, 对相应条件进行探索(表 1).首先, 以二氯甲烷(DCM)为溶剂, 1.0 equiv.的1a与1.5 equiv.的2, 5-二羟基-1, 4-二噻烷(2a)以及1.0 equiv.的三乙胺(Et₃N)在室温下搅拌过夜, 以91%的收率得到目标产物3a(表 1, Entry 1).当三乙胺的用量增加到2.0 equiv.时, 产率有微弱提高(表 1, Entry 2).继续增加三乙胺的用量至3.0 equiv.时, 产率没有明显变化(表 1, Entry 3).随后, 分别考察了无机碱和其它有机碱对反应的影响, 结果显示碱在该反应中有着非常重要的作用, 使用三乙胺效果最好, 无机强碱(NaOH)次之, 而使用无机弱碱碳酸钾(K₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)以及有机碱1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)收率明显下降(表 1, Entries 4~9).为进一步优化反应条件, 尝试了不同的反应溶剂如甲醇(MeOH)、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH₃CN)和水(H₂O), 发现在二氯甲烷中反应收率最高(表 1, Entries 10~13).此外, 温度筛选的结果显示, 室温(25 ℃)为反应的最佳温度, 温度降低收率明显下降, 温度升高收率无明显提高(表 1, Entries 14~15).综合以上实验结果, 确定最佳反应条件是:二氯甲烷作溶剂, 1.0 equiv.的α-氯代腙, 1.5 equiv.的2, 5-二羟基-1, 4-二噻烷与2.0 equiv.的三乙胺在室温(25 ℃)条件下反应, 以95%的收率得到目标化合物(表 1, Entry 2).

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	Base (equiv.)	Solvent	t/℃	Yieldb/%
  1	Et3N (1)	DCM	25	91
  2	Et3N (2)	DCM	25	95 (91) c
  3	Et3N (3)	DCM	25	95
  4	K2CO3 (2)	DCM	25	72
  5	Cs2CO3 (2)	DCM	25	75
  6	NaOH (2)	DCM	25	92
  7	NaH (2)	DCM	25	83
  8	NaOMe (2)	DCM	25	88
  9	DBU (2)	DCM	25	78
  10	Et3N (2)	MeOH	25	88
  11	Et3N (2)	DMF	25	80
  12	Et3N (2)	CH3CN	25	82
  13	Et3N (2)	H2O	25	Trace
  14	Et3N (2)	DCM	0	35
  15	Et3N (2)	DCM	40	95
  a Reaction conditions: 1a (0.10 mmol), 2a (0.15 mmol), base (0.2 mmol), solvent 3 mL, reaction time 8 h; b The conversion rate was tested by HPLC, The disappearance of 1a was considered as the end of the reaction; c Isolated yields.

  1.2   反应底物的拓展

  在获得最优反应条件之后, 对反应底物的适用范围进行了研究(表 2).主要考察了α-氯代腙R¹, R²不同取代基对反应的耐受度.如表 2所示, α-氯代腙的R¹和R²位置对含供电子和吸电子等不同取代基的芳基都有很好的适用性(表 2, Entries 2~9).由于位阻效应的关系, R¹为间溴苯基的产物比R¹是对溴苯基的产物的产率明显降低(表 2, Entries 2, 5).当R¹为芳杂环时该方法也适用(表 2, Entries 10, 11).此外, R¹除芳基外, 对部分烷基也有一定的耐受性(表 2, Entry 12).然而, R¹为肉桂基的产物比R¹为直链烷基和芳基的产物的收率明显低很多(表 2, Entries 1, 12, 13).

  表 2

  

  表 2  反应底物的拓展^a

  Table 2.  Research of substrate scope

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  Entry	R1	R2	Product	Yieldb/%
  1			3a	91
  2			3b	93
  3			3c	89
  4			3d	90
  5			3e	85
  6			3f	82
  7			3g	86
  8			3h	89
  9			3i	92
  10			3j	87
  11			3k	85
  12			3l	88
  13			3m	61
  a Reaction conditions: 1 (1.0 mmol, 1.0 equiv.), 2a (1.5 mmol, 1.5 equiv.), Et3N (2.0 mmol, 2.0 equiv.), DCM (3 mL); b Isolated yields.

  1.3   可能的反应机理

  通过实验结果分析, 提出了Scheme 1所示反应机理(图 3).在碱性条件下, 巯基乙醛二聚体2, 5-二羟基-1, 4-二噻烷分解生成巯基乙醛, α-氯代腙伴随氯化氢的离去形成了1, 3-偶极体, 随后进攻巯基乙醛的巯基亲核中心及醛基亲电中心, 通过两个分子间的环合反应得到了目标产物^{[16, 17]}.

  图 3

  

  图 3.  可能的反应机理

  Figure 3.  Proposed reaction mechanism

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  2.   结论

  本文以简单易得的α-氯代腙和2, 5-二羟基-1, 4-二噻烷为原料发展了一条新颖的、温和的多取代噻二嗪衍生物的合成方法.使用本方法在室温下经过简单地搅拌即可高效地合成1, 3, 4-噻二嗪类化合物.和以前的方法相比, 具有操作简便、收率高、底物范围广、取代基变化多样等优点.该方法有望成为药物化学领域里一个构建含1, 3, 4-噻二嗪母核的类药性化合物库的高效、实用的简便合成方法.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  核磁共振用500 MHz核磁共振仪(Bruker AV 500)测定, 以CDCl₃为溶剂, TMS为内标; 高分辨液质联用仪LC-HRMS (Agilent 6224 TOF LC/MS).实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯, 按照《溶剂手册》上的方法进行预处理后使用.

  3.2   α-氯代腙的合成

  以(Z)-N'-苯基氯代苯腙(1a)为例^{[17, 18]}, 在250 mL圆底烧瓶中加入N-氯代琥珀酰亚胺(10 mmol, 1.5 equiv.), 氮气保护下加入干燥的二氯甲烷70 mL.冰浴搅拌, 用注射器加入二甲基硫醚1.1 g (15 mmol, 3.0 equiv.), 反应体系中立刻有白色沉淀产生.继续搅拌5 min后冷却至－40 ℃, 然后用注射器加入苯甲醛苯腙1.2 g (6 mmol, 1.0 equiv.)的二氯甲烷溶液30 mL, 薄层层析色谱(TLC)监测反应终点.反应结束后, 将体系置于冰水浴中继续反应1 h, 再用冰水淬灭.淬灭后的反应液用二氯甲烷(25 mL×3)萃取.有机相用饱和食盐水(25 mL×2)洗涤.无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液旋干后经柱层析快速分离得到(Z)-N'-苯基氯代苯腙0.80 g, 白色固体, 收率58%. m.p. 128~129 ℃ (lit.^[17] 129~131 ℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.47~7.32 (m, 5H), 7.22 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J＝7.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 143.37, 134.47, 129.41, 129.22, 128.42, 126.43, 124.70, 121.19, 113.45.

  3.3   1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成

  以2, 4-二苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3a)为例, 将(Z)-N'-苯基氯代苯腙(1a) (1.0 mmol, 1.0 equiv.), 2, 5-二羟基-1, 4-二噻烷(1.5 mmol, 1.5 equiv.)和三乙胺(2.0 mmol, 2.0 equiv.)溶于3 mL二氯甲烷, 在室温下搅拌8 h, TLC监测反应结束后, 体系中加水5 mL, 用二氯甲烷萃取三次, 合并有机相, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥后浓缩旋干, 硅胶柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]得到257 mg 2, 4-二苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3a), 白色固体, 产率91%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (dd, J＝5.3, 3.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.44~7.37 (m, 5H), 7.06 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 5.78~5.71 (m, 1H), 3.29 (dd, J＝12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J＝12.7, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 146.33, 137.34, 131.77, 129.16, 129.04, 128.47, 125.66, 122.07, 115.86, 70.34, 30.18; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅N₂OS [M+H]⁺ 271.0900, found 271.0906.

  2-(4-溴苯基)-4-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3b): 323 mg, 收率93%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.74 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J＝12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J＝12.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 146.21, 136.29, 131.56, 130.62, 129.20, 127.07, 123.13, 122.33, 115.97, 70.38, 30.05. HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄BrN₂OS [M+H]⁺ 349.0005, found 349.0007.

  2-(4-氯苯基)-4-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3c): 271 mg, 收率89%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.87~7.76 (m, 2H), 7.50 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.44~7.31 (m, 4H), 7.07 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J＝11.2, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J＝12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J＝12.7, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 146.20, 135.81, 134.84, 130.53, 129.20, 128.63, 126.81, 122.30, 115.94, 70.36, 30.09; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄ClN₂OS [M+H]⁺ 305.0510, found 305.0506.

  2-(4-硝基苯基)-4-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3d): 283 mg, 收率90%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.30~8.22 (m, 2H), 8.07~7.99 (m, 2H), 7.52 (dd, J＝8.7, 0.9 Hz, 2H), 7.46~7.38 (m, 2H), 7.12 (dd, J＝10.5, 4.1 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J＝11.2, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.34 (dt, J＝12.6, 6.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J＝12.8, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 147.60, 145.97, 143.11, 129.30, 128.92, 125.92, 123.77, 123.05, 116.36, 70.67, 29.76; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄N₃O₃S [M+H]⁺ 316.0750, found 316.0757.

  2-(3-溴苯基)-4-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3e): 296 mg, 收率85%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝8.0 Hz, 3H), 7.40 (t, J＝7.9 Hz, 2H), 7.28 (dd, J＝9.4, 6.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 5.76~5.67 (m, 1H), 3.26 (dd, J＝9.8, 2.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J＝12.7, 1.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 146.17, 139.34, 131.80, 130.12, 129.92, 129.23, 128.53, 124.20, 122.76, 122.44, 116.07, 70.49, 30.00; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄BrN₂OS [M+H]⁺ 349.0005, found 349.0015.

  2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3f): 246 mg, 收率82%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.85~7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.38 (dd, J＝10.7, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.97~6.94 (m, 2H), 5.76~5.71 (m, 1H), 3.99~3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (dd, J＝12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J＝12.7, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 160.45, 146.42, 131.83, 130.18, 129.12, 127.07, 121.81, 115.72, 113.83, 70.28, 55.41, 30.42; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇N₂S₂O [M+H]⁺ 301.1005, found 301.1015.

  4-(4-氯苯基)-2-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3g): 261 mg, 收率86%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.90~7.85 (m, 2H), 7.46~7.39 (m, 5H), 7.35~7.30 (m, 2H), 5.67 (d, J＝9.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J＝12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J＝12.8, 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 144.95, 137.12, 132.71, 129.25, 129.02, 128.51, 127.09, 125.69, 117.02, 70.43, 30.22. HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄ClN₂OS [M+H]⁺ 305.0510, found 305.0510.

  4-(4-溴苯基)-2-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3h): 310 mg, 收率89%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.90~7.81 (m, 2H), 7.50~7.36 (m, 7H), 5.67 (ddd, J＝11.4, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J＝12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J＝11.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J＝12.8, 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 145.39, 137.10, 132.83, 131.94, 129.28, 128.52, 125.71, 117.40, 114.58, 70.37, 30.23; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₄BrN₂OS [M+H]⁺ 349.0005, found 349.0011.

  4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3i): 310 mg, 收率92%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.84~7.75 (m, 2H), 7.43~7.34 (m, 4H), 7.00 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (dd, J＝12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J＝12.2, 3.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J＝9.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 158.10, 137.87, 137.16, 134.32, 129.29, 129.09, 128.82, 128.37, 125.37, 115.09, 113.62, 70.54, 55.80, 31.27; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇N₂O₂S [M+H]⁺ 301.1005, found 301.1008.

  2-(呋喃-2-基)-4-苯基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3j): 226 mg, 收率87%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.50 (ddd, J＝9.6, 5.1, 0.7 Hz, 3H), 7.40~7.36 (m, 2H), 7.09~7.03 (m, 1H), 6.74 (dd, J＝3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J＝3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J＝3.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J＝12.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 150.47, 146.10, 143.19, 129.18, 124.12, 122.28, 116.02, 111.55, 108.14, 70.87, 30.01; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₃N₂O₂S [M+ H]⁺ 261.0692, found 261.0690.

  4-苯基-2-(吡啶-3-基)-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3k): 203 mg, 收率85%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.91 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J＝4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.05~7.87 (m, 1H), 7.52~7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 7.19 (dd, J＝7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J＝3.2, 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.29 (dd, J＝12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J＝12.7, 1.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 148.92, 146.54, 146.13, 133.20, 132.75, 129.39, 129.18, 123.16, 122.19, 115.80, 70.24, 30.13; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₄N₃OS [M+ H]⁺ 272.0852, found 272.0856.

  4-苯基-2-丙基-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3l): 208 mg, 收率88%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.27 (m, 4H), 7.01 (dd, J＝9.6, 4.3 Hz, 1H), 5.69~5.56 (m, 1H), 3.22~3.08 (m, 3H), 2.50~2.32 (m, 2H), 1.82~1.69 (m, 2H), 1.06~0.98 (m, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 146.52, 136.21, 129.10, 121.59, 115.79, 69.32, 41.35, 30.34, 20.72, 13.63; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₇-N₂OS [M+H]⁺ 237.1056, found 237.1066.

  (E)-4-苯基-2-苯乙烯-5, 6-二氢-4H-1, 3, 4-噻二嗪-5-醇(3m): 181 mg, 收率61%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.54~7.47 (m, 4H), 7.38 (dd, J＝11.8, 4.3 Hz, 4H), 7.32~7.29 (m, 1H), 7.07 (dd, J＝10.5, 4.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.70 (ddd, J＝11.4, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J＝11.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J＝12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J＝12.8, 1.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 146.07, 136.37, 132.69, 131.06, 129.15, 128.78, 128.20, 127.97, 126.82, 122.40, 116.12, 71.03, 29.67; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₇N₂OS [M+H]⁺ 297.1056, found 297.1050.

  辅助材料(Supporting Information)  目标化合物3a~3m的核磁共振氢谱和碳谱谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
• 1. [1]

     Weser, J. K. New Engl. J. Med. 1976, 294, 1271. doi: 10.1056/NEJM197606032942306

  2. [2]

     Wang, X.-B; Fu, X.-C; Chen, M.; Wang, A.; Yan, J.-H.; Mei, Y.-D.; Wang, M.-Q; Yang, C.-L. Chin. Chem. Lett. 2019, 30, 1419. doi: 10.1016/j.cclet.2019.03.038

  3. [3]

     Arshad, N.; Hashim, J.; Irfanullah; Minhas, M. A.; Aslam, J.; Ashraf, T.; Hamid, S. Z.; Iqbal, T.; Javed, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018, 28, 3251 doi: 10.1016/j.bmcl.2018.07.045

  4. [4]

     Sakata, M.; Shirakawa, Y.; Kaaiata, N.; Hiroshino, Y. S.; Jie, O. Y. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 269. doi: 10.1002/jhet.5570370208

  5. [5]

     Mohan, J.; Kataria, S. Indian J. Heterocycl. Chem. 1999, 9, 143.

  6. [6]

     Yelamaggad, C. V.; Hiremath, U. S.; Badami, B. V. Indian J. Chem., Sect. B 1994, 33, 707.

  7. [7]

     Singly S. P.; Naithani, R.; Aggarwal, R.; Prakash, O. Synth. Commun. 1998, 28, 3133. doi: 10.1080/00397919808004894

  8. [8]

     Holla, B. S.; Akberali, P. M.; Shivananda, M. K. Farmaco 2001, 56, 919. doi: 10.1016/S0014-827X(01)01124-7

  9. [9]

     Kumar, K.; Ung, P. M. U.; Wang, P.; Wang, H.; Li, H. -L.; Andrews, M. K.; Stewart, A. F.; Schlessinger, A.; DeVita, R. J. Eur. J. Med. Chem. 2018, 157, 1005. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.08.007

  10. [10]

      Yang, Y.-J.; Feng, Z.-M.; Jiang, J.-S.; Yang, Y.-N.; Pan, X.-D.; Zhang, P.-C. Chem. Pharm. Bull. 2011, 59, 1016. doi: 10.1248/cpb.59.1016

  11. [11]

      Matsubara, Y.; Yamada, S.; Yoshihara, M.; Maeshima, T. Phosphorus, Sulfur Relat. Elem. 1985, 22, 41. doi: 10.1080/03086648508073353

  12. [12]

      Gudala, S.; Ambati, S. R.; Sharma, A.; Patel, J. L.; Vedula, R. R.; Penta, S. J. Chin. Chem. Soc-Taip. 2019, 66, 231. doi: 10.1002/jccs.201800093

  13. [13]

      Abdel-Rahman, T. M. Phosphorus. Sulfur. 2006, 181, 1737. doi: 10.1080/10426500500536572

  14. [14]

      Trepanier, D. L.; Krieger, P. E. J. Heterocycl. Chem. 1967, 4, 254. doi: 10.1002/jhet.5570040215

  15. [15]

      Guo, X.; Liu, S.; Chen, Q.-S.; Yu, Y.-P. CN 104844538A, 2015.

  16. [16]

      Utecht-Jarzýnska, G.; Michalak, A.; Banás, J.; Mlostón, G.; Jasínski M. J Fluorine Chem. 2019, 222~223, 8.

  17. [17]

      Patel, H. V.; Vyas, K. A.; Pandey, S. P.; Fernandes, P. S. Tetrahedron 1996, 52, 661. doi: 10.1016/0040-4020(95)00916-7

  18. [18]

      Wang, G.; Liu, X.-H; Huang, T. -Y.; Kuang, Y.-L.; Lin, L.-L.; Feng, X.-M. Org. Lett. 2013, 15, 76. doi: 10.1021/ol303097j

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  图 1  现有的1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成方法

  Figure 1  Existing methods for synthesizing of 1, 3, 4-thiadiazine derivatives

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  图 3  可能的反应机理

  Figure 3  Proposed reaction mechanism

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  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Base (equiv.)	Solvent	t/℃	Yieldb/%
  1	Et3N (1)	DCM	25	91
  2	Et3N (2)	DCM	25	95 (91) c
  3	Et3N (3)	DCM	25	95
  4	K2CO3 (2)	DCM	25	72
  5	Cs2CO3 (2)	DCM	25	75
  6	NaOH (2)	DCM	25	92
  7	NaH (2)	DCM	25	83
  8	NaOMe (2)	DCM	25	88
  9	DBU (2)	DCM	25	78
  10	Et3N (2)	MeOH	25	88
  11	Et3N (2)	DMF	25	80
  12	Et3N (2)	CH3CN	25	82
  13	Et3N (2)	H2O	25	Trace
  14	Et3N (2)	DCM	0	35
  15	Et3N (2)	DCM	40	95
  a Reaction conditions: 1a (0.10 mmol), 2a (0.15 mmol), base (0.2 mmol), solvent 3 mL, reaction time 8 h; b The conversion rate was tested by HPLC, The disappearance of 1a was considered as the end of the reaction; c Isolated yields.

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  表 2  反应底物的拓展^a

  Table 2.  Research of substrate scope

  Entry	R1	R2	Product	Yieldb/%
  1			3a	91
  2			3b	93
  3			3c	89
  4			3d	90
  5			3e	85
  6			3f	82
  7			3g	86
  8			3h	89
  9			3i	92
  10			3j	87
  11			3k	85
  12			3l	88
  13			3m	61
  a Reaction conditions: 1 (1.0 mmol, 1.0 equiv.), 2a (1.5 mmol, 1.5 equiv.), Et3N (2.0 mmol, 2.0 equiv.), DCM (3 mL); b Isolated yields.

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