1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究

鄢龙家 黎永良 邓明高 陈安超 杜志云 董长治 陈惠雄

引用本文: 鄢龙家, 黎永良, 邓明高, 陈安超, 杜志云, 董长治, 陈惠雄. 1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究[J]. 有机化学, 2020, 40(3): 731-739. doi: 10.6023/cjoc201907052 shu
Citation:  Yan Longjia, Li Yongliang, Deng Minggao, Chen Anchao, Du Zhiyun, Dong Changzhi, Chen Huixiong. Design, Synthesis and Biological Activities of Compounds Containing 1, 3, 4-Oxadiazole or 1, 3, 4-Thiadiazole[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(3): 731-739. doi: 10.6023/cjoc201907052 shu

1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究

    通讯作者: Chen Huixiong, E-mail: huixiong.chen@parisdescartes.fr
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(No.21672043)资助项目

摘要: 为了寻求新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物,对这些化合物在人类四种癌细胞:B-16(皮肤黑色素瘤细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、U87(人原发性胶质母细胞瘤细胞)和A549(人非小细胞肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,尤其是5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b)和5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c),对四种癌细胞都显示出较高的抗肿瘤活性,其抑制活性均优于阳性对照达沙替尼.随后对这类化合物抑制肿瘤的可能靶点开展了进一步研究.

English

  • 1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑是一类五元芳杂环化合物[1], 它们具有非常广泛的生物活性, 在药物化学、材料化学和有机合成中被广泛应用[2~5].例如雷特格韦(Ral- tegravir)[6]是一种抗逆转录病毒药物, 用于治疗艾滋病; 乙酰唑胺(Acetazolamide)[7]是一种碳酸酐酶抑制剂, 用于治疗青光眼和癫痫发作; 醋甲唑胺(Methazolamide)[8]也是一种有效的碳酸酐酶抑制剂, 用于治疗慢性开角型青光眼和继发性青光眼.由于1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑骨架的广泛生物活性, 其合成及活性研究受到药物化学工作者的高度重视[9].大量新型1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑衍生物被报道, 并且表现出抗真菌、抗炎、抗结核、抗病毒、抗利什曼原虫寄生虫、抗惊厥、抗氧化和抗肿瘤活性[10, 11].嘧啶含有两个氮原子的六元杂环, 是生命体内核酸的重要组成部分[12].嘧啶衍生物具有杀虫、杀菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗癌等广谱的生物活性[13].近期多个抗肿瘤上市药物都含有嘧啶骨架结构, 例如伊马替尼(Imatinib)[14]、达沙替尼(Dasatinib)[15]等.作为药物设计的“优势结构”, 基于嘧啶骨架的药物分子设计已经成为寻找抗肿瘤先导化合物的有效方法[16].

    图 1

    图 1.  含有1, 3, 4-噁二唑、1, 3, 4-噻二唑和嘧啶杂环基团药物的结构
    Figure 1.  Structures of drugs containing 1, 3, 4-oxadiazole, 1, 3, 4-thiadiazole and pyrimidine heterocyclic group

    本文采用活性拼接原理[17], 基于1, 3, 4-噁二唑、1, 3, 4-噻二唑及嘧啶类杂环化合物的抗肿瘤生物活性, 设计并合成了14个未见报道的1, 3, 4-噁二唑和1, 3, 4-噻二唑联嘧啶胺类化合物.采用噻唑蓝(MTT)法, 测试了目标化合物对人前列腺癌细胞PC-3、黑色素瘤细胞B-16、肺癌细胞A549和人原发性胶质母细胞瘤细胞U87的体外抑制活性, 研究发现部分化合物对这四种肿瘤细胞的抑制作用优于达沙替尼.随后的作用靶点研究表明, 部分化合物对肿瘤生长起很重要作用的Src激酶显示一定的抑制活性.

    以4, 6-二氯-2-甲基嘧啶为起始原料, 经二、三步反应合成目标化合物2a、2b4a~4h, 合成路线如Scheme 1所示.首先以不同取代的哌嗪与4, 6-二氯-2-甲基嘧啶发生亲核取代反应, 以85%~92%的收率得到中间体1a~1c.由于1, 3, 4-噁二唑胺亲核反应活性较弱, 它和中间体嘧啶环的亲核取代反应很难进行.因此采用Buchwald-Hartwig偶联反应, 并对其Pd催化条件进行了优化[18], 成功地将不同取代的1, 3, 4-噁二唑类化合物引入嘧啶环, 以18%~55%的收率得到化合物2a2b3a~3c.最后, 不同取代的乙酯类化合物3和芳胺在甲苯为溶剂、三甲基铝为脱水剂的条件下[19], 以34%~48%的收率得到目标化合物4a~4h.

    图式 1

    图式 1.  化合物2a2b3a~3c4a~4h的合成路线

    Reagents and conditions: (ⅰ) corresponding pipezines, DCM, overnight, 85%~92%; (ⅱ) 1, 3, 4-oxadiazole derivatives, Pd(OAc)2, xant-phos, NaOtBu, DMF, 110 ℃, 36 h, 18%~55%; (ⅲ) corresponding amine, AlMe3, toluene, 100 ℃, 24 h, 34%~48%

    Scheme 1.  Synthetic route of compounds 2a, 2b, 3a~3c and 4a~4h

    1, 3, 4-噻二唑类目标化合物8a~8c的合成路线如Scheme 2所示, 以4, 6-二氯-2-甲基嘧啶和2-氨基-1, 3, 4-噻二唑乙酸乙酯为起始原料, N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 在Pd催化反应条件下以50%的收率得到化合物5.乙酯基在NaOH作碱的条件下水解, 以70%的收率得到化合物6[18].随后, 与不同的芳胺缩合, 以54%~65%的收率得到中间体7a~7c.最后, 在乙醇为溶剂、盐酸为催化剂的条件下, 与2-羟乙基哌嗪反应, 以60%~68%的收率得到目标化合物8a~8c.

    采用MTT法评估目标化合物2a2b3c4a~4h8a~8c对PC-3、B-16、A549和U87四种癌细胞的抗肿瘤活性, 并以达沙替尼作为阳性对照.

    目标化合物的体外抑制肿瘤细胞生长活性测试结果(表 1)表明: (1)对于PC-3细胞系, 大部分化合物无明显抑制作用, 除了1, 3, 4-噁二唑类化合物(4a)和1, 3, 4-噻二唑类目标化合物(8b8c)有较好的抑制活性(它们的IC50值<70 μmol/L)外.特别是化合物8b, IC50值为(0.69±0.08) μmol/L, 明显优于阳性对照达沙替尼[(12.8±1.3) μmol/L]. (2)对于B-16细胞系, 当1, 3, 4-噁二唑环上5-位引入不同取代基时, 其抗肿瘤活性有明显改变, 说明5-位的改造对化合物抗肿瘤活性的表达产生一定影响. 5-位由苯基取代的化合物2a的抗肿瘤活性优于由苄基取代的化合物2b.另外, 5-位由苯酰胺取代时苯环的取代基团也影响化合物的抗肿瘤活性, 如苯环的4位或3, 4, 5-位由甲氧基取代的化合物4b4c好于苯基化合物4a, 如苯环的2, 6-位由氯和甲基取代的化合物4d不利于化合物抗肿瘤活性的表达. (3)对于A549细胞系, 部分化合物显示较好的抑制作用, 同样1, 3, 4-噻二唑类目标化合物比1, 3, 4-噁二唑类化合物更有利于抗肿瘤活性的表达, 尤其是化合物8a8b的抗肿瘤活性优于阳性对照达沙替尼. (4)对于U87细胞系, 除8a之外的1, 3, 4-噻二唑类目标化合物抗肿瘤活性均优于1, 3, 4-噁二唑类目标化合物以及达沙替尼.总之, 从体外抗肿瘤活性评价结果发现, 目标化合物8b8c对四种肿瘤细胞系都显示很好的抑制作用, 基本上优于阳性对照达沙替尼.

    表 1

    表 1  化合物2a2b3c4a~4h8a~8c的抗肿瘤活性a
    Table 1.  Antitumor activity of compounds 2a, 2b, 3c, 4a~4h and 8a~8c
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    Entry Compound In vitro cytotoxicity IC50/(μmol•L-1)
    PC-3 B-16 A549 U87
    1 2a >150 17.1±1.5 >150 >150
    2 2b >150 >150 >150 74.9±6.4
    3 3c 110±14 >150 >150 >150
    4 4a 40.1±4.4 63.5±5.7 41.8±3.9 63.7±5.9
    5 4b >150 22.8±2.4 23.2±2.5 83.9±7.6
    6 4c 136±12 29.7±2.6 41.8±4.6 82.5±8.2
    7 4d >150 117±10 >150 >150
    8 4e >150 >150 >150 >150
    9 4f >150 17.6±2.1 >150 110±12
    10 4g >150 >150 >150 >150
    11 4h >150 104±11 >150 17.2±2.6
    12 8a >150 >150 11.9±1.5 >150
    13 8b 0.69±0.08 1.4±0.1 1.1±0.08 5.3±0.4
    14 8c 62.2±7.8 8.5±0.7 39.9±1.03 11.9±1.2
    15 Dasatinibb 12.8±1.3 13.5±1.1 16.4±1.2 20.0±1.9
    a Average of three replicaties; b Dasatinib was used as positive control.

    图式 2

    图式 2.  化合物8a~8c的合成路线

    Reagents and conditions: (ⅰ) 5-amino-[1,3,4]thiadiazole-2-carboxy-lic acid ethyl ester, Pd(OAc)2, xantphos, Cs2CO3, DMF, 110 ℃, 36 h, 50%; (ⅱ) NaOH, CH3OH, 1 h, 70%; (ⅲ) HATU, DIEA, DMF, corresponding amine, r.t., 24 h, 54%~65%; (ⅳ) 2-piperazin-1-yl-etha-nol, HCl, EtOH, reflux, 2 h, 60%~68%

    Scheme 2.  Synthetic route of compounds 8a~8c

    为了了解这类化合物抑制肿瘤活性可能的作用机制和靶点, 我们采用ADP-Glo激酶试剂盒[20]对目标化合物进行Src激酶活性抑制测试.测试结果如表 2所示, 1, 3, 4-噁二唑化合物和1, 3, 4-噻二唑类化合物对Src激酶均显示一定的抑制活性, 一般来说, 1, 3, 4-噻二唑类化合物比1, 3, 4-噁二唑化合物具有更好的抑制效果(表 2, 化合物8a4g), 可能由于硫原子的电负性(2.58)小于氧原子的电负性(3.44), 进而影响五元环内氮原子的电子云密度, 使噻二唑环与激酶活性位点的结合力更强. Dasatinib与Src激酶的晶体结构(PDB code: 3QLG)显示, 噻唑环在同激酶相互作用中起着关键性的作用, 环内外两个氮原子能与Src激酶三磷酸腺苷(ATP)活性位置铰链区域的Met341形成二个氢键[21]. Dasatinib的噻唑环变化对活性影响非常显著, 不管是1, 3, 4-噁二唑环或者1, 3, 4-噻二唑环, 可能由于电负性的原因, 降低了形成氢键的能力, 因而它们的衍生物对激酶抑制活性均显著降低.对于1, 3, 4-噁二唑类目标化合物, 在R3基团苯环引入不同取代基时, 其对Src酶抑制活性发生改变, 如苯基的4位由甲氧基取代(4c)或2, 6-位由氯和甲基取代的化合物4d,引起酶活性降低, 其抑制活性显著高于苯基化合物4a.另外, 比较化合物4b4d4e4f, 发现哌嗪基团取代的甲基修饰成乙酰基将很大程度上提高激酶抑制活性.对于1, 3, 4-噻二唑类目标化合物, 在R3基团的苯环引入不同取代基时, 同样对Src酶表现出很好的抑制活性.

    表 2

    表 2  化合物对Src酶的抑制活性
    Table 2.  Src activity of compounds
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    Entry Compound IC50/(μmol•L-1)
    1 4a 41.6±3.8
    2 4b 33.2±3.1
    3 4c 3.5±0.3
    4 4d 2.9±0.3
    5 4e 4.2±0.4
    6 4f 0.61±0.07
    7 4g 4.6±0.3
    8 4h 1.7±0.2
    9 8a 0.71±0.06
    10 8b 0.33±0.03
    11 8c 0.21±0.01
    12 Dasatinib 0.001±0.0001

    最后, 为了进一步探究活性较好的目标化合物4f8c与靶标的结合情况及作用机制, 我们对活性显著的目标化合物4f8c与Src激酶(PDB ID: 3G5D)域[21]进行了分子对接.

    图 2(a)所示, Dasatinib在Src激酶中的对接构象与晶体结构中的原有构象在核心骨架方面叠合较好, 展示了该模型具有一定的预测性. 图 2(b)所示的化合物4f对接构象与和Dasatinib原有构象重叠较好, 而图 2(c)所示的化合物8c与Dasatinib的重叠性并不明显.另外, 4f8c分子对接评价总分(Total Score)均比Dasatinib要低(表 3), 这与测试的化合物对Src酶的抑制活性结果IC50相匹配(表 2).根据分子对接评分子项, 化合物4f比Dasatinib抑制活性弱的原因, 可能主要是由于氢键作用力和疏水作用减弱, 而化合物8c抑制活性下降可能是由于位阻和极性导致.

    图 2

    图 2.  达沙替尼(a)、化合物4f (b)及8c (c)和Src激酶域的分子对接图
    Figure 2.  Docking structures of dasatinib, compounds 4f and 8c with Src

    表 3

    表 3  达沙替尼、化合物4f (b)及8c (c)和Src激酶域的对接评分
    Table 3.  Docking score of dasatinib, 4f and 8c with Src
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    Compound Total score Crash score Polar score D score PMF score G score Chem score
    Dasatinib 13.24 -0.83 2.59 -169.690 -21.295 -291.105 -30.261
    4f 9.88 -0.81 2.25 -155.211 -11.450 -278.684 -27.183
    8c 10.20 -1.69 4.09 -165.070 -19.689 -295.622 -29.218

    以1, 3, 4-噁二唑或者1, 3, 4-噻二唑以及嘧啶环为先导化合物, 设计并合成了14个新颖的1, 3, 4-噁二唑衍生物和1, 3, 4-噻二唑衍生物2a2b3c4a~4h8a~8c, 这些目标化合物未见相关文献报道, 利用1H NMR、13C NMR和MS对化合物的分子结构进行了确证, 并用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物进行了体外抑制四种肿瘤细胞生长活性评价.结果表明:部分化合物具有较好的抗肿瘤活性, 尤其5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1, 3, 4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b)和5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶- 4-基氨基}-[1, 3, 4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c), 显示出较高的抗肿瘤活性, 抑制效果优于阳性对照达沙替尼.抑制肿瘤活性可能的作用机制和靶点的研究表明, 这类化合物对在肿瘤生长起重要作用的Src激酶均显示一定的抑制活性.对化合物结构优化和抗肿瘤作用机制的进一步研究工作正在实验室进行.

    1H NMR和13C NMR谱分别以Bruker-DPX 400 MHz核磁共振仪测定; 低分辨质谱以SHIMADZU DUIS-2020质谱仪测定; 元素分析使用VarioELcube测定; 熔点用SGW X-4型显微熔点仪测定; 薄层色谱(TLC)用板为青岛海洋的0.2 mm GF254高效薄层层析硅胶板; 柱层析所用的硅胶规格为300~400目, 生产商为青岛海洋化工公司; 多功能酶标仪型号为Spectra Max Paradigm, Molecular Devices, San Francisco, CA, USA.所用试剂均购自试剂公司, 纯度在97%以上; 所用溶剂为分析纯; 所用氘代试剂购自美国Sigma Aldrich公司, 以TMS为内标, 纯度在99.8%以上.生物活性测试所用Src激酶试剂盒购自Promega公司, ADP-Glo Kinase Assay+SRC kinase Enzyme System.

    3.2.1   化合物1a~1c的制备

    4, 6-二氯-2-甲基嘧啶(162 mg, 1 mmol)和不同取代的哌嗪(2 mmol)混合物在二氯甲烷(40 mL)中室温搅拌过夜.薄层色谱(TLC)监测反应结束后, 经硅胶柱分离得到化合物1a~1c.

    4-氯-2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)嘧啶(1a):白色固体, 收率92%. m.p. 74~75 ℃(文献值[18]: 74~75 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.35 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 2.49 (s, 4H), 2.48~2.47 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).

    1-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(1b):白色固体, 收率90%. m.p. 158~160 ℃(文献值[18]: 158~159 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.78 (s, 1H), 3.69~3.62 (m, 4H), 3.53~3.50 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).

    2-[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙醇(1c):白色固体, 收率85%. m.p. 72~73 ℃(文献值[18]: 72~73 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.74 (s, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 2.46~2.40 (m, 6H), 2.34 (s, 3H).

    3.2.2   化合物2a2b的制备

    在10 mL Schlenk管中加入化合物1c (51.2 mg, 0.2 mmol)、[1,3,4]噁二唑类化合物(0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)、xantphos (23 mg, 0.04 mmol)、NaOtBu (29 mg, 0.3 mmol)和无水DMF (2 mL).在氩气保护下, 反应管置于110 ℃的油浴中36 h, 然后冷却到室温.反应混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取.有机相用MgSO4干燥, 减压浓缩, 用硅胶柱分离得到化合物2a2b.

    2-{4-[2-甲基-6-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-氨基)嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}乙醇(2a):白色固体, 收率23%. m.p. 180~181 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89~7.87 (m, 2H), 7.58~7.56 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.60~3.53 (m, 6H), 2.50~2.45 (m, 4H), 2.44 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 163.6, 163.5, 162.9, 158.6, 157.5, 131.4, 129.8, 126.0, 124.6, 84.4, 60.6, 59.0, 53.2, 44.3, 24.4; ESI-MS m/z: 382.35 [M+H]+. Anal. calcd for C19H23- N7O2: C 59.83, H 6.08, N 25.70; found C 59.80, H 6.09, N 25.61.

    2-{4-[6-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇(2b):白色固体, 收率18%. m.p. 135~136 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.37~7.26 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 6H), 2.50~2.45 (m, 4H), 2.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.7, 163.2, 161.4, 160.0, 157.7, 135.3, 129.2, 129.1, 127.6, 84.2, 60.6, 58.9, 53.2, 44.2, 31.2, 25.1; ESI-MS m/z: 396.35 [M+H]+. Anal. calcd for C20H25N7O2: C 60.74, H 6.37, N 24.79; found C 60.70, H 6.39, N 24.85.

    3.2.3   化合物3a~3c的制备

    在10 mL Schlenk管中加入化合物1 (0.2 mmol)、5-氨基[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(47.1 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)、xantphos (23 mg, 0.04 mmol)、NaOtBu (29 mg, 0.3 mmol)和无水DMF (2 mL).在氩气保护下, 反应管置于110 ℃的油浴中36 h, 然后冷却到室温.反应混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取.有机相用MgSO4干燥, 减压浓缩, 用硅胶柱分离得到化合物3a~3c.

    5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]-噁二唑-2-羧酸乙酯(3a):白色固体, 收率55%. m.p. 132~133 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.99 (s, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.41~2.37 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.0, 161.6, 157.8, 156.6, 154.9, 150.7, 86.6, 62.5, 54.5, 44.4, 30.4, 22.8, 14.1; ESI-MS m/z: 348.25 [M+H]+. Anal. calcd for C15H21-N7O3: C 51.86, H 6.09, N 28.23; found C 51.88, H 6.05, N 28.27.

    5-(2-甲基-6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(3b):白色固体, 收率36%. m.p. 130~131 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.15 (s, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 (br, 6H), 3.64~3.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.4, 166.4, 161.8, 159.0, 156.7, 154.8, 151.0, 86.7, 62.7, 53.5, 45.6, 44.1, 40.9, 23.1, 21.4, 14.1; ESI-MS m/z: 376.25 [M+H]+. Anal. calcd for C16H21N7O4: C 51.19, H 5.64, N 26.12; found C 51.20, H 5.58, N 26.21.

    5-{2-甲基-6-[(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸乙酯(3c):白色固体, 收率20%. m.p. 134~135 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.13 (s, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72~3.67 (m, 6H), 2.62~2.58 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.7, 161.7, 158.4, 156.6, 154.8, 150.8, 86.4, 63.6, 62.6, 59.5, 57.9, 44.4, 22.8, 14.1; ESI-MS m/z: 378.25 [M+H]+. Anal. calcd for C16H23- N7O4: C 50.92, H 6.14, N 25.98; found C 50.89, H 6.18, N 26.08.

    3.2.4   化合物4a~4h的制备

    在50 mL反应瓶中加入3 (0.5 mmol)、芳胺(0.5 mmol)、甲苯(5 mL)和三甲基铝溶液(1 mL, 1 mmol).在氩气保护下, 反应瓶置于100 ℃的油浴中24 h, 然后冷却到室温.反应瓶中加入甲醇(20 mL), 随后过滤、减压浓缩滤液, 用硅胶柱分离得到化合物4a~4h.

    5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸苯酰胺(4a):白色固体, 收率48%. m.p. 196~197 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.15 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.4, 162.6, 161.8, 157.3, 153.5, 152.7, 138.3, 129.2, 124.9, 121.1, 84.6, 54.6, 46.1, 44.2, 23.3; ESI-MS m/z: 395.30 [M+H]+. Anal. calcd for C19H22N8O2 C 57.86, H 5.62, N 28.41; found C 57.81, H 5.70, N 28.28.

    5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(3, 4, 5-三甲氧基)苯酰胺(4b):白色固体, 收率49%. m.p. 252~254 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 162.5, 161.7, 157.3, 153.9, 153.5, 153.4, 153.1, 152.5, 134.8, 134.4, 98.9, 98.5, 84.5, 60.6, 56.3, 54.5, 46.0, 44.2, 23.2; ESI-MS m/z: 485.40 [M+H]+. Anal. calcd for C22H28N8O5: C 54.54, H 5.82, N 23.13; found C 54.55, H 5.77, N 23.15.

    5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(4-甲氧基)苯酰胺(4c):白色固体, 收率47%. m.p. 202~204 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.41~2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.0, 161.7 156.9, 156.4, 153.0, 151.3, 130.0, 121.5, 114.3, 100.0, 86.4, 55.5, 54.5, 46.0, 44.4, 22.9; ESI-MS m/z: 425.30 [M+H]+. Anal. calcd for C20H24N8O3: C 56.59, H 5.70, N 26.40; found C 56.57, H 5.84, N 26.43.

    5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺(4d):白色固体, 收率46%. m.p. 260~262 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.42~7.38 (m, 1H), 7.31~7.26 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.42~2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 162.6, 161.8, 157.4, 153.0, 152.9, 139.1, 133.0, 132.7, 129.5, 129.1, 127.5, 84.6, 54.6, 46.1, 44.3, 23.3, 18.6; ESI-MS m/z: 443.25 [M+H]+. Anal. calcd for C20H23ClN8O2: C 54.24, H 5.23, N 25.30; found C 54.21, H 5.29, N 25.32.

    5-[2-甲基-6-(4-乙酰哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(3, 4, 5-三甲氧基)苯酰胺(4e):白色固体, 收率38%. m.p. 164~166 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.63 (br, 5H), 3.58 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.0, 162.5, 157.4, 153.5, 153.1, 152.5, 134.8, 134.4, 130.0, 129.9, 98.9, 84.7, 60.6, 56.3, 45.3, 44.2, 43.9, 23.3, 21.7; ESI-MS m/z: 513.25 [M+H]+. Anal. calcd for C23H28N8O6 C 53.90, H 5.51, N, 21.86; found C 53.94, H 5.47, N 21.88.

    5-[2-甲基-6-(4-乙酰哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺(4f):白色固体, 收率34%. m.p. 187~189 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.42~7.38 (m, 1H), 7.33~7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.74~3.52 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 169.0, 162.5, 157.4, 153.1, 152.9, 139.1, 133.0, 132.7, 129.6, 129.1, 127.5, 119.7, 84.7, 45.3, 44.3, 43.9, 21.7, 18.6; ESI-MS m/z: 471.25 [M+H]+. Anal. calcd for C21H23ClN8O3 C 53.56, H 4.92, N, 23.80; found C 53.52, H 4.95, N 23.81.

    5-{2-甲基-6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(3, 4, 5-三甲氧基)苯酰胺(4g):白色固体, 收率38%. m.p. 150~152 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.65~3.62 (m, 7H), 3.56~3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.45~2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.7, 162.5, 161.6, 157.3, 153.4, 153.1, 152.5, 134.8, 134.4, 98.9, 84.5, 60.6, 60.5, 60.0, 56.3, 53.2, 44.4, 23.2; ESI-MS m/z: 515.35 [M+H]+. Anal. calcd for C23H30N8O6 C 53.69, H 5.88, N 21.78; found C 53.74, H 5.86, N 21.80.

    5-{2-甲基-6-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺(4h):白色固体, 收率36%. m.p. 153~154 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.42~7.39 (m, 1H), 7.30~7.28 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.53 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.49~2.40 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.6, 162.5, 161.7, 157.4, 153.0, 152.9, 139.1, 133.0, 132.7, 129.5, 129.1, 127.5, 84.5, 60.5, 59.0, 53.2, 44.4, 23.3, 18.6; ESI-MS m/z: 473.25 [M+H]+. Anal. calcd for C21H25ClN8O3 C 53.33, H 5.33, N 23.69; found C 53.34, H 5.30, N 23.66.

    3.2.5   5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(5)的制备

    在10 mL Schlenk管中加入4, 6-二氯-2-甲基嘧啶(32.4 mg, 0.2 mmol)、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(51.9 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)、xantphos (23 mg, 0.04 mmol)、Cs2CO3 (97.8 mg, 0.3 mmol)和无水DMF (2 mL).在氩气保护下, 反应管置于110 ℃的油浴中36 h, 然后冷却到室温.反应混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取.有机相用MgSO4干燥, 减压浓缩, 硅胶柱分离得到白色固体5[18] 30 mg, 收率50%. m.p. 280~282 ℃(文献值[18]: 280~281 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.98 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).

    3.2.6   5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(6)的制备

    在10 mL反应瓶中加入5 (149.5 mg, 0.5 mmol)、甲醇(1 mL)、1 mol/L NaOH水溶液(3 mL), 室温搅拌1 h, 随后加入1 mol/L HCl (3 mL), 过滤、烘干, 得到白色固体95 mg, 收率70%. m.p. 286~288 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 167.9, 159.5, 159.2, 158.1, 149.5, 124.7, 103.9, 25.6; ESI-MS m/z: 272.25 [M+H]+. Anal. calcd for C8H6ClN5- O2S C 35.37, H 2.23, N 25.78; found C 35.41, H 2.28, N 25.71.

    3.2.7   化合物7a~7c的制备

    在50 mL反应瓶中加入6 (135.5 mg, 0.5 mmol)、芳胺(0.5 mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU, 285 mg, 0.75 mmol)、N, N-二异丙基乙胺(DIEA, 97 mg, 0.75 mmol)和DMF (5 mL), 室温搅拌24 h, 随后加入水(5 mL), 过滤、烘干, 得到化合物7a~7c.

    5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(3, 4, 5-三甲氧基苯基)酰胺(7a):白色固体, 收率65%. m.p.>300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.76 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.0, 163.0, 160.7, 159.5, 157.5, 157.0, 153.2, 149.7, 134.7, 121.8, 98.9, 60.6, 56.2, 25.6; ESI-MS m/z: 437.25 [M+H]+. Anal. calcd for C17H17ClN6O4S C 46.74, H 3.92, N 19.24; found C 46.80, H 3.98, N 19.25.

    5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(7b):白色固体, 收率54%. m.p.>300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20~7.16 (m, 2H), 7.03~6.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.0, 162.9, 159.5, 157.5, 156.7, 153.2, 149.6, 126.4, 121.1, 111.8, 104.5, 56.5, 25.6; ESI-MS m/z: 377.25 [M+H]+. Anal. calcd for C15H13Cl- N6O2S: C 47.81, H 3.48, N 22.30; found C 47.76, H 3.52, N 22.41.

    5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺(7c):白色固体, 收率60%. m.p.>300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.77~7.75 (m, 2H), 6.95~6.93 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 168.0, 162.6, 160.1, 159.4, 157.6, 157.2, 156.4, 131.5, 122.5, 114.3, 104.4, 55.7, 25.6; ESI-MS m/z: 377.25 [M+H]+. Anal. calcd for C15H13ClN6O2S: C 47.81, H 3.48, N 22.30; found C 47.80, H 3.54, N 22.42.

    3.2.8   化合物8a~8c的制备

    在10 mL反应瓶中加入7 (0.5 mmol)、1-(2-羟乙基)哌嗪(260 mg, 2 mmol)、浓盐酸(0.05 mL)和乙醇(2 mL), 加热回流反应24 h.冷至室温, 加入饱和NaHCO3溶液(5 mL), 然后用EtOAc (20 mL×3)萃取.有机相用MgSO4干燥, 减压浓缩, 硅胶柱分离得到化合物8a~8c.

    5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1, 3, 4-噻二唑-2-羧酸(3, 4, 5-三甲氧基苯基)酰胺(8a):白色固体, 收率68%. m.p.>300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.01 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.43 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.57~3.49 (m, 6H), 2.47 (s, 4H), 2.45~2.40 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.7, 163.6, 163.0, 158.8, 157.8, 156.5, 153.1, 134.7, 134.6, 98.7, 83.5, 60.7, 60.6, 59.0, 56.2, 53.2, 44.1, 25.9; ESI-MS m/z: 531.35 [M+H]+. Anal. calcd for C23H30N8O5S: C 52.06, H 5.70, N, 21.12; found C 52.01, H 5.73, N 21.22.

    5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1, 3, 4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b):白色固体, 收率60%. m.p.>300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.02 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (q, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 2.50~2.43 (m, 6H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.7, 163.8, 162.9, 158.3, 157.1, 156.5, 149.5, 126.6, 125.5, 121.1, 120.6, 111.7, 83.6, 60.6, 58.8, 56.5, 53.1, 44.1, 25.9; ESI-MS m/z: 471.30 [M+H]+. Anal. calcd for C21H26N8O3S C 53.60, H 5.57, N 23.81; found C 53.57, H 5.59, N 23.65.

    5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1, 3, 4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c):白色固体, 收率64%. m.p.>300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 5H), 2.60 (br, 6H), 2.47~2.39 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 165.8, 163.4, 163.0, 159.0, 157.6, 156.6, 156.5, 156.4, 131.6, 122.5, 114.3, 83.5, 60.6, 58.9, 55.7, 53.1, 44.1, 26.0; ESI-MS m/z: 471.30 [M+H]+. Anal. calcd for C21H26N8O3S C 53.60, H 5.57, N 23.81; found C 53.58, H 5.60, N 23.77.

    3.2.9   细胞测试抗肿瘤细胞毒活性实验

    取对数生长期的细胞, 消化计数后, 以4×103个/孔的细胞密度接种至96孔板中, 每孔100 μL培养基.在37 ℃孵育24 h后, 弃去培养基, 加入提前用培养基稀释好的样品, 即将待测样品以100、50.0、25.0、12.5、6.25、3.12、1.56、0.78 μL/mL浓度加入96孔板中, 每个浓度设6个复孔, 另设空白对照组及阴性对照组, 培养72 h后, 每孔加入20 μL MTT溶液进行染色, 继续培养4 h后, 吸去液体, 加入150 μL的二甲基亚砜, 振荡均匀, 酶标仪490 nm处检测吸光度值, 用Graphpad Prism 5软件处理得出IC50值.

    3.2.10   Src激酶抑制活性的测试

    用二甲基亚砜(DMSO)将化合物配成1 mmol/L母液, 再用含有5% (体积分数) DMSO的缓冲液依次稀释得到一系列浓度的测试液, 向384孔板中依次添加各浓度的测试液, 每孔1 μL.在384孔板中, 依次加入Src (2 ng/μL, 2 μL)、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP) (250 μmol/L, 1 μL)及底物(1 μg/μL, 1 μL).每个浓度2个复孔.同时设置不加药的阴性对照组.在30 ℃摇床中孵化60 min, 加入5 μL的ADP-Glo Reagent, 25 ℃孵化40 min, 最后加入10 μL的Kinase Detection Reagent.酶标仪Lumi- necesce模式下检测发光, 收集数据.用Graphpad Prism 5软件处理, 得到IC50值.

    辅助材料(Supporting information)  化合物2a~2b3a~3c4a~4h8a~8c1H NMR、13C NMR谱图和采用Sybyl-x 2.0软件构建分子对接结果.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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  • 图 1  含有1, 3, 4-噁二唑、1, 3, 4-噻二唑和嘧啶杂环基团药物的结构

    Figure 1  Structures of drugs containing 1, 3, 4-oxadiazole, 1, 3, 4-thiadiazole and pyrimidine heterocyclic group

    图式 1  化合物2a2b3a~3c4a~4h的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of compounds 2a, 2b, 3a~3c and 4a~4h

    Reagents and conditions: (ⅰ) corresponding pipezines, DCM, overnight, 85%~92%; (ⅱ) 1, 3, 4-oxadiazole derivatives, Pd(OAc)2, xant-phos, NaOtBu, DMF, 110 ℃, 36 h, 18%~55%; (ⅲ) corresponding amine, AlMe3, toluene, 100 ℃, 24 h, 34%~48%

    图式 2  化合物8a~8c的合成路线

    Scheme 2  Synthetic route of compounds 8a~8c

    Reagents and conditions: (ⅰ) 5-amino-[1,3,4]thiadiazole-2-carboxy-lic acid ethyl ester, Pd(OAc)2, xantphos, Cs2CO3, DMF, 110 ℃, 36 h, 50%; (ⅱ) NaOH, CH3OH, 1 h, 70%; (ⅲ) HATU, DIEA, DMF, corresponding amine, r.t., 24 h, 54%~65%; (ⅳ) 2-piperazin-1-yl-etha-nol, HCl, EtOH, reflux, 2 h, 60%~68%

    图 2  达沙替尼(a)、化合物4f (b)及8c (c)和Src激酶域的分子对接图

    Figure 2  Docking structures of dasatinib, compounds 4f and 8c with Src

    表 1  化合物2a2b3c4a~4h8a~8c的抗肿瘤活性a

    Table 1.  Antitumor activity of compounds 2a, 2b, 3c, 4a~4h and 8a~8c

    Entry Compound In vitro cytotoxicity IC50/(μmol•L-1)
    PC-3 B-16 A549 U87
    1 2a >150 17.1±1.5 >150 >150
    2 2b >150 >150 >150 74.9±6.4
    3 3c 110±14 >150 >150 >150
    4 4a 40.1±4.4 63.5±5.7 41.8±3.9 63.7±5.9
    5 4b >150 22.8±2.4 23.2±2.5 83.9±7.6
    6 4c 136±12 29.7±2.6 41.8±4.6 82.5±8.2
    7 4d >150 117±10 >150 >150
    8 4e >150 >150 >150 >150
    9 4f >150 17.6±2.1 >150 110±12
    10 4g >150 >150 >150 >150
    11 4h >150 104±11 >150 17.2±2.6
    12 8a >150 >150 11.9±1.5 >150
    13 8b 0.69±0.08 1.4±0.1 1.1±0.08 5.3±0.4
    14 8c 62.2±7.8 8.5±0.7 39.9±1.03 11.9±1.2
    15 Dasatinibb 12.8±1.3 13.5±1.1 16.4±1.2 20.0±1.9
    a Average of three replicaties; b Dasatinib was used as positive control.
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    表 2  化合物对Src酶的抑制活性

    Table 2.  Src activity of compounds

    Entry Compound IC50/(μmol•L-1)
    1 4a 41.6±3.8
    2 4b 33.2±3.1
    3 4c 3.5±0.3
    4 4d 2.9±0.3
    5 4e 4.2±0.4
    6 4f 0.61±0.07
    7 4g 4.6±0.3
    8 4h 1.7±0.2
    9 8a 0.71±0.06
    10 8b 0.33±0.03
    11 8c 0.21±0.01
    12 Dasatinib 0.001±0.0001
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    表 3  达沙替尼、化合物4f (b)及8c (c)和Src激酶域的对接评分

    Table 3.  Docking score of dasatinib, 4f and 8c with Src

    Compound Total score Crash score Polar score D score PMF score G score Chem score
    Dasatinib 13.24 -0.83 2.59 -169.690 -21.295 -291.105 -30.261
    4f 9.88 -0.81 2.25 -155.211 -11.450 -278.684 -27.183
    8c 10.20 -1.69 4.09 -165.070 -19.689 -295.622 -29.218
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  • 发布日期:  2020-03-01
  • 收稿日期:  2019-07-30
  • 修回日期:  2019-09-21
  • 网络出版日期:  2019-11-21
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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