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酰胺硫醚桥连1, 3-硒唑和1, 2, 4-三唑衍生物合成及其对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)抑制活性

张成路 ,  王华玉 ,  于向坤 ,  杨敬怡 ,  李传银 ,  宫荣庆 ,  宋府璐 ,  孙越冬

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引用本文: 张成路, 王华玉, 于向坤, 杨敬怡, 李传银, 宫荣庆, 宋府璐, 孙越冬. 酰胺硫醚桥连1, 3-硒唑和1, 2, 4-三唑衍生物合成及其对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)抑制活性[J]. 有机化学, 2020, 40(2): 432-439. doi: 10.6023/cjoc201907020 shu
Citation:  Zhang Chenglu, Wang Huayu, Yu Xiangkun, Yang Jingyi, Li Chuanyin, Gong Rongqin, Song Fulu, Sun Yuedong. Synthesis of Amide Thioether Bridged 1, 3-Selenazole and 1, 2, 4-Triazole Derivatives and Their Inhibitory Activity against Cell Division Cycle Phosphatase B (Cdc25B)[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(2): 432-439. doi: 10.6023/cjoc201907020 shu

酰胺硫醚桥连1, 3-硒唑和1, 2, 4-三唑衍生物合成及其对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)抑制活性

  • 辽宁师范大学化学化工学院 大连 116029

    • 通讯作者: 张成路, zhangchenglu@lnnu.edu.cn
  • 基金项目:

    辽宁省教育厅科学技术研究（No.2009A426）资助项目

摘要: 细胞分裂周期25磷酸酯酶B（Cdc25B）与致癌转化有关，是潜在的抗癌疗法的药物靶标.为筛选Cdc25B抑制剂，以1，3-硒唑为核心组块，利用酰胺硫醚键与1，2，4-三唑席夫碱活性组块桥连成目标化合物2-（1，2，4-三唑-3-基）硫代-N-（4-苯基-1，3-硒唑-2-基）乙酰胺（TATS）.首先为验证将1，3-硒唑作为核心组块的合理性，选择了苯环未被修饰的TATS1与Cdc25B进行分子对接模拟，结果表明，1，3-硒唑能紧密地嵌入Cdc25B结构中，与Cdc25B的重要催化位点Arg492发生N-H…PI非键弱相互作用，发挥了核心作用.酰胺羰基氧原子与Arg492和Arg488形成氢键，表明酰胺硫醚键引入合理.在理论对接研究的基础上，通过对1，2，4-三唑席夫碱活性组块中两个区域用不同基团修饰，设计并合成了13个新型目标化合物TATS1~TATS13，对比测试了目标化合物和重要中间体对Cdc25B的抑制活性.结果表明，其中12个目标化合物生物活性优于阳性参照物Na3VO4，1，2，4-三唑席夫碱两个区域的不同修饰对抑制活性有明显影响，实现了活性叠加效应，表明该类结构化合物有望成为潜在的Cdc25B抑制剂.

English

  • Cdc25B是一种双重特异性蛋白酪氨酸磷酸酯酶, 在人类乳胃癌、肺癌、前列腺癌和淋巴癌等细胞系中过度表达, 因此寻求优良的Cdc25B抑制剂成为研究的热点. Cdc25B的催化域以β折叠作为中心, 上下分别被3个和2个α螺旋包夹.它包含CX5R基础序列, 由发挥催化作用的Cys473, 精氨酸R, 五种氨基酸骨架X形成的磷酸结合环构成.距催化域2.0~3.0 nm处有三个活性位点Tyr497、Arg492和Arg488, 三者在双磷酸化蛋白酪氨酸底物识别的过程中起着重要的作用.距催化域0.7~1.6 nm是一个富含排列整齐水分子的“游泳池”结构.游泳池、活性位点和催化域共同构筑了Cdc25B的蛋白质结构[1], 其中活性位点是Cdc25B抑制剂的主要作用位点, 当其抑制剂发生作用时, 即产生抑制作用.通过将所设计的分子与Cdc25B进行分子对接模拟, 可以预判分子的活性作用.

    杂环是许多天然产物和药物分子中的核心骨架[2, 3], 因其优良的生物活性, 已成为药物分子设计中重要的结构基序[4, 5].含有1, 3-噻唑的化合物具有抗真菌[6]、抗菌[7]、抗结核[8]、抗癌[9]、抗血管生成[10]、抗增殖[11]和抑制微管蛋白聚合等广谱的生物活性[12].硒和硫为同主族元素, 理化性质相似, 根据生物电子等排原理, 当硒代替1, 3-噻唑环上的硫原子时, 可以保持分子构型和电子密度分布基本不变, 从而有望发挥与噻唑活性类似且具有硒元素独特功效的分子[13].如研究发现药物分子Selenazofurin和2-苯基-4-硒唑甲酸配体(HL), 均具有潜在的抗病毒和抗肿瘤活性[14], HL与过渡金属的复合物同样显示出良好的抗肿瘤活性[15], 这对于新型含硒抗癌试剂的研发具有重要的指导意义. 1, 2, 4-三唑席夫碱也是许多天然产物和药物中的重要单元[16, 17], 含有该骨架的化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、镇静抗炎和抗抑郁[18~21]等活性.

    为筛选Cdc25B抑制剂, 基于1, 3-硒唑和1, 2, 4-三唑席夫碱等组块的优良活性, 将两者通过酰胺硫醚键桥连对接, 设计了一类新型目标化合物(图 1), 目标化合物桥两端是具有共轭和刚性平面结构的杂环活性区(A和C), 中间的酰胺硫醚键(B)具有柔韧性, 该结构特征的分子有望能伸入到Cdc25B的空间结构中与活性位点共同发生作用, 达到活性叠加效果.为确定目标化合物整体结构中能否主要通过三个活性区域(A、B和C)与Cdc25B的活性位点发生作用, 以确定分子设计的合理性, 选择三个区域均未修饰的分子TATS1与Cdc25B进行分子对接模拟, 期望A区1, 3-硒唑中的硒原子、B区的酰胺键和C区1, 2, 4-三唑席夫碱的杂原子能同时与Cdc25B发生作用.在此基础上, 为探究分子体系中电子密度变化对抑制活性的影响, 选择对区域1和区域2用不同基团修饰, 期待筛选出优良的Cdc25B抑制剂.目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.

    图 1

    图 1.  目标化合物结构分区图
    Figure 1.  Target molecular structure partition map
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    图式 1

    图式 1.  目标化合物的合成

    TATS1: Ar＝phenyl, Ar1＝phenyl; TATS2: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝phenyl; TATS3: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-methylphenyl; TATS4: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-chlorophenyl; TATS5: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-hydroxyphenyl; TATS6: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-nitrophenyl; TATS7: Ar1＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-pyridyl; TATS8: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝phenyl; TATS9: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-methylphenyl; TATS10: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-chlorophenyl; TATS11: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-hydroxyphenyl; TATS12: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-nitrophenyl; TATS13: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-pyridyl

    Scheme 1.  Synthesis of target molecules
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    1.   结果与讨论

    1.1   目标化合物的表征

    由红外光谱(IR)测试结果发现, 目标化合物在3451~3414 cm－1出现N—H吸收峰, 在2969~2843 cm－1出现苯环的伸缩振动吸收峰, 在1684~1603 cm－1出现C＝O吸收峰, 1610~1521 cm－1产生强烈的C＝N吸收峰, 在1500, 1480, 1440 cm－1出现苯环上的骨架振动吸收峰, 在676 cm－1出现C—S的伸缩振动吸收峰, 而没有C＝S吸收峰, 证明AZS1~AZS13与XZC成功对接.在1H NMR谱图中, δ 12.93~12.39为酰胺键上氨基氢单峰质子信号, δ 8.26~8.07为CH＝N上的质子信号, δ 8.82~6.72为苯环上和硒唑上的质子信号, 与硫原子相连的亚甲基没有出现单峰, 而是发生了裂分.可能由于亚甲基两边的杂环影响, 出现了两个裂分峰[22, 23]. 13C NMR谱图中, 羰基上的碳信号在δ 170左右; 三唑上席夫碱上的碳信号在δ 165左右, 1, 3-硒唑的碳信号在δ 162, 151和110左右; 1, 2, 4-三唑上的碳信号在δ 141左右; 苯环上的碳信号在δ 136~125范围内; 亚甲基的碳信号在δ 43左右; 目标化合物HRMS的测试结果中均出现了[M+H]+峰, 表明目标化合物成功合成.

    1.2   Cdc25B分子对接模拟

    Cdc25B晶体结构(3FQT)从蛋白数据库(http://www.rcsb.org)网站上下载, 分子对接模拟在MOE 2015.10程序上进行, MOE 2015.10为对接的图像显示软件, 蛋白的预处理包括加氢及电荷均在此软件上进行.分子对接使用半柔性对接:即以蛋白作刚性处理, 配体可自由转动.在对接中, 其它均采用默认设置.分子对接模拟结果如图 2所示.

    图 2

    图 2.  TATS1与Cdc25B作用的平面图和立体图
    Figure 2.  Planar graph and action stereogram of the interaction between TATS1 and Cdc25B
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    1.3   重要中间体和目标化合物对Cdc25B抑制活性对比测试

    首先在样品浓度为20 μg/mL的条件下, 进行Cdc- 25B的抑制活性初筛测试, 然后选择抑制率大于50%的化合物, 进行复筛, 将样品活性与样品浓度进行非线性拟合得出抑制活性剂量依赖关系, 即IC50值.以Na3VO4为阳性参照物的测试结果如表 1所示.

    表 1

    表 1  中间体及目标产物对于Cdc25B的抑制活性
    Table 1.  Inhibitory activities of intermediates and target compounds against Cdc25B
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    Compd. Cdc25B
    Inhibition ratea/% IC50b/(μg•mL－1)
    AZS1 23.25±0.04 —
    AZS2 72.82±0.81 11.09±0.06
    AZS3 80.84±5.91 10.03±1.14
    AZS4 70.59±6.39 14.46±2.88
    AZS5 80.25±1.87 10.41±0.41
    AZS6 81.01±3.08 11.79±0.53
    AZS7 42.73±10.60 —
    AZS8 24.18±5.41 —
    AZS9 26.72±4.23 13.41±0.39
    AZS10 49.03±1.00 —
    AZS11 62.17±2.07 15.63±0.74
    AZS12 0.77±0.81 —
    AZS13 19.32±4.79 —
    XZC 85.43±0.12 3.08±0.02
    TATS1 99.51±0.03 1.80±0.29
    TATS2 99.52±0.08 0.51±0.10
    TATS3 99.00±0.26 0.22±0.03
    TATS4 97.54±0.45 1.06±0.09
    TATS5 99.39±0.03 0.29±0.01
    TATS6 95.96±0.02 0.70±0.08
    TATS7 99.73±0.09 0.71±0.00
    TATS8 99.73±0.01 0.89±0.02
    TATS9 99.64±0.06 0.37±0.03
    TATS10 98.56±0.77 2.16±0.29
    TATS11 99.51±0.02 0.26±0.07
    TATS12 96.91±0.20 0.88±0.04
    TATS13 99.49±0.10 1.19±0.18
    Na3VO4c — 1.86±0.24
    a Values tested at 20 μg/mL; b values calculated by nonlinear fitting through the inhibition rate at 5 μg/mL; c Na3VO4 [IC50＝(1.86±0.24) μg/mL] as a positive control.

    1.4   构效分析

    分子对接模拟结果显示: TATS1分子中硒唑环与Cdc25B分子中催化位点Arg492发生N—H…PI非键弱相互作用, 同时酰胺硫醚键的羰基与Arg492和Arg488形成氢键.此结果表明TATS1分子与Cdc25B分子的结合效果良好.而从空间结构看, 硒唑组块更容易处在活性位点附近的区域, 这等同于将硒唑结构嵌入到催化域的“口袋”中, 使分子与Cdc25B通过氢键等紧密结合.由此可以证明1, 3-硒唑活性组块具有核心作用, 并说明了酰胺硫醚键引入的必要性.

    对比重要中间体和目标化合物对Cdc25B的抑制活性结果发现:所有中间体对Cdc25B的抑制活性均不佳, 而13个目标化合物与中间体相比抑制活性显著增强, 其中12个目标化合物的IC50值均低于阳性参照物Na3VO4 [IC50＝(1.86±0.24) μg/mL], 具有优良的生物活性, 说明将1, 3-硒唑和1, 2, 4-三唑进行合理对接实现了活性叠加效果.实验测试结果与理论对接结果吻合, 表明新型分子设计合理.

    由构效分析发现, 目标化合物的抑制活性还与修饰区1中Ar和修饰区2中Ar1的取代基团有关:当Ar上的取代基为对甲氧苯基时, Ar1上为斥电子基团或含有与Cdc25B的活性位点可能形成氢键的基团时, 抑制活性较好, 当Ar为对氯苯基时同样遵循上述规律.与含有一个甲氧基取代的TATS2, TATS4~TATS7相比较, TATS3对Cdc25B的抑制活性最佳, 分析其原因可能是因为Ar和Ar1上的两个基团有共同的斥电子诱导效应, 改善了目标化合物中电子密度的分布, 使其能更好地与Cdc25B中的活性位点发生N—H…PI非键弱相互作用.当Ar1为对硝基苯基时活性较好, 可能是硝基的引入改变了分子的偶极矩, 使硝基与Cdc25B中的氨基酸活性位点形成氢键.当Ar1为吡啶时也具有较好的抑制活性, 可能是吡啶的氮原子与活性位点形成氢键.上述结果表明, 通过对1, 2, 4-三唑席夫碱两个区域应用不同基团修饰, 对抑制活性产生重要影响, 这为抑制剂化合物的筛选奠定了重要的理论基础.

    2.   结论

    结合分子对接模拟, 通过经典反应设计并合成了13个含1, 3-硒唑组块的新型结构的目标化合物.分子对接模拟结果显示:目标分子与Cdc25B分子中重要的主催化位点和副催化位点均发生氢键等作用, 1, 3-硒唑活性组块能伸入到活性位点附近的区域, 在抑制活性中发挥了核心作用, 达到了预期设计的目的.

    目标化合物对Cdc25B的抑制活性测试结果发现:所有目标化合物中12个生物活性优于阳性参照物Na3VO4 [IC50＝(1.86±0.24) μg/mL], 进一步验证了分子对接模拟结果, 表明该结构的分子设计合理, 整体构筑实现了活性叠加, 该类结构的目标化合物有望成为潜在的Cdc25B抑制剂.与此同时, 当化合物中Ar和Ar1上的取代基为斥电子基团或能与Cdc25B活性位点发生作用的含杂原子的取代基团时, 可增强目标化合物的生物活性, 表明对于1, 2, 4-三唑席夫碱活性组块的两个活性区域修饰具有重要的意义.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    Avance Ⅲ-500MHz型核磁共振光谱仪(TMS为内标), 德国Bruker公司; TENSOR 27红外光谱仪(KBr压片), 瑞士Bruker AXS公司; Agilent 6224高分辨质谱仪, 美国Agilent公司; DZF-6050型真空干燥箱; RE-52C型旋转蒸发器; BL310型Sartorius电子天平(0.0001 g); X-5显微熔点测试仪, 泰克仪器有限公司.

    所有药品均购自于阿拉丁化学试剂公司.

    3.2   实验方法

    3.2.1   芳香族1, 2, 4-三唑ATZ1~ATZ3的合成

    芳香族1, 2, 4-三唑ATZ1~ATZ3参考文献[24]合成.

    在68 ℃下, 向芳香酸(5 g)与甲醇(40 mL)混合物中缓慢滴加6 mL的浓硫酸后, 继续回流8 h后, 蒸除剩余甲醇, 用饱和NaHCO3溶液调节pH＝7~8, 过滤干燥后得固体AE2和AE3, 产率分别为80.5%和80.8%.

    液体产物AE1用乙酸乙酯萃取分液蒸馏后获得, 产率90%.将芳香酸甲酯AE1~AE3 (4.5 g, 0.0330 mol)与30 mL甲苯混合加热搅拌, 于90 ℃下, 加入水合肼(6.42 mL, 0.1320 mol), 反应5 h后过滤, 真空干燥, 得到芳香酰肼AEH1~AEH3, 产率70.5~80.3%.

    室温下, 将KOH (2.74 g, 0.0490 mol)加入到50 mL无水乙醇中搅拌溶解, 然后将AEH1~AEH3 (4.5 g, 0.0330 mol)加入其中, 向澄清溶液中缓慢滴加CS2 (2.96 mL, 0.0490 mol), 反应14 h后再向体系中滴加10 mL的无水乙醚, 继续搅拌0.5 h.过滤, 固体用乙醚少量多次润洗, 真空干燥得到芳香硫钾盐AHS1~AHS3, 产率80.4~85.6%.将4.5 g AHS1~AHS3与30 mL水合肼混合, 90 ℃下搅拌回流4 h, 将混合物倒入冰水中, 稀盐酸进行中和至pH＝3.过滤, 真空干燥得固体产物ATZ1~ATZ3, 产率60.6%~70.5%, ATZ1: m.p. 202.2~204.4 ℃, ATZ2: m.p. 210.8~211.4 ℃, ATZ3: m.p. 205.1~205.5 ℃, 均与文献值[24]相符.

    3.2.2   1, 2, 4-三唑席夫碱的合成

    向芳香醛(0. 0200 mol)与25 mL冰醋酸的混合物中加入三唑化合物ATZ1~ATZ3 (0. 0200 mol), 回流搅拌6 h后, 冷却至室温, 析出固体, 过滤, 粗产物用无水乙醇重结晶得到席夫碱AZS1~AZS3.产率61.6~65.5%.

    AZS1: m.p. 271.9~273.6 ℃, 与文献值[25]相符; AZS8: m.p. 132.1~133.3 ℃, 与文献值[26]相符.

    (E)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS2):白色针状晶体, 收率66.9%. m.p. 219.0~219.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.00 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.89 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.20 (q, J＝8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J＝7.7 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3113, 2945, 2838, 1610, 1509, 1459, 1427, 1359 cm－1.

    (E)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS3):白色针状晶体, 收率62.7%. m.p. 208.4~210.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.07 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.83 (q, J＝8.3 Hz, 4H), 7.39 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3119, 2931, 2838, 1610, 1509, 1427, 1403, 1359 cm－1.

    (E)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯基苯亚甲基氨基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS4):白色固体, 收率72.7%. m.p. 220.5~222.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.05 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.90 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3119, 2919, 2850, 1615, 1572, 1497, 1441, 1334 cm－1.

    (E)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯亚甲基氨基)- 4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS5):白色固体, 收率71.6%. m.p. 240.3~242.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.05 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3107, 2931, 2838, 1603, 1572, 1509, 1441, 1353 cm－1.

    (E)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS6):黄色固体, 收率56.8%. m.p. 239.3~241.7 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.20 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.33 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3107, 2925, 2843, 1666, 1610, 1541, 1497, 1359 cm－1.

    (E)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS7):黄色针状晶体, 收率60.5%. m.p. 253.3~254.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.15 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.95 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3113, 2931, 2838, 1615, 1509, 1422, 1403, 1346 cm－1.

    (E)-5-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS9):无色针状晶体, 收率50.7%. m.p. 315.3~319.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 14.25 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.97 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J＝7.7Hz), 2.35 (s, 1H); IR (KBr) ν: 3126, 3026, 2938, 1603, 1559, 1490, 1422, 1353 cm－1.

    (E)-5-(4-氯苯基)-4-(4-氯基苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS10):黄色针状晶体, 收率48.7%. m.p. 226.1~229.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.24 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.00 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J＝7.8 Hz); IR (KBr) ν: 3107, 2919, 2850, 1610, 1503, 1471, 1422, 1353 cm－1.

    (E)-5-(4-氯苯基)-4-(4-羟基苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS11):黄色固体, 收率53.6%. m.p. 242.3~243.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.26 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.86 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J＝7.9 Hz, 2H); IR (KBr) ν: 3101, 2919, 3025, 1603, 1566, 1509, 1422, 1359 cm－1.

    (E)-5-(4-氯苯基)-4-(4-硝基苯亚甲基氨基)-4H- 1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS12:橙色针状晶体, 收率59.9%. m.p. 243.3~244.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.33 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.31 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 8.06 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J＝7.7 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 3188, 2925, 2850, 1666, 1603, 1566, 1441, 1321 cm－1.

    (E)-5-(4-氯苯基)-4-(4-哌啶苯亚甲基氨基)4H-1, 2, 4-三唑-3-巯醇(AZS13):黄色固体, 收率63.8%. m.p. 254.3~255.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 14.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.96 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 8.16 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝7.7 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 3107, 2925, 2850, 1622, 1597, 1497, 1422, 1340 cm－1.

    3.2.3   硒唑的氨基保护XZC的合成

    硒脲(XN)和4-苯基-2-氨基-1, 3-硒唑(XZ)分别参考文献[27]和[28]合成.

    将4-苯基-1, 3-硒唑(XZ) (2 g, 0.0090 mol)溶解在50 mL DMF中后, 缓慢滴加氯乙酰氯(2.85 mL, 0.0360 mol), 常温下搅拌反应24 h.将混合物倒入冰水中搅拌, 有深黄色固体析出, 过滤干燥后得硒唑酰胺(XZC)[29].

    硒唑酰胺(XZC):深黄色固体, 收率44.5%. m.p. 143.1~145.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J＝7.7, 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H); IR (KBr) ν: 3426, 3075, 2922, 1654, 1564, 1504, 1447, 1259, 721 cm－1; HRMS calcd for C11H10ClN2OSe [M+H]+ 300.9647, found 300.9648.

    3.2.4   目标化合物TATS1~TATS13的合成

    将三唑席夫碱AZS1~AZS13 (0.0010 mol)溶于20 mL丙酮中, 然后加入0.0012 mol碳酸钾与1 mL水混合溶液, 搅拌10 min, 再加入0.0010 mol的化合物XZC, 将体系升温至56 ℃搅拌回流反应6 h, 将混合物倒入冰水中搅拌, 用稀盐酸调节pH至7, 有大量固体析出, 抽滤, 干燥, 柱层析, 得目标化合物TATS1~TATS13.

    2-(4-苯亚甲氨基-5-苯基-4H-1, 2, 4-三唑-3-基)硫代- N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS1):白色固体, 收率83.3%. m.p. 200.2~201.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (s, 1H), 8.19 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J＝6.4 Hz, 3H), 7.48 (t, J＝6.4 Hz, 3H), 7.42 (t, J＝7.5 Hz 2H), 7.38 (t, J＝7.8 Hz 2H), 7.32 (q, J＝8.6 Hz 2H), 5.08 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J＝1.9 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 168.1, 159.5, 152.2, 150.1, 142.5, 137.0, 135.7, 130.3, 129.2, 129.2, 129.1, 128.9, 128.1, 127.9, 127.6, 126.4, 126.4, 115.0, 44.4. IR (KBr) ν: 3438, 2922, 1662, 1562, 1505, 1475, 1432, 766, 695 cm－1; HRMS calcd for C26H21N6OSe [M+H]+ 545.0662, found 545.0663.

    2-[4-苯亚甲氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS2):浅褐色固体, 收率70.7%. m.p. 179.4~180.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (s, 1H), 8.13 (d, J＝8.7 Hz, 3H), 7.85 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J＝7.6 Hz, 3H), 7.38 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 7.31 (q, J＝8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 5.05 (d, J＝11.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6) δ: 169.9, 160.0, 151.2, 141.0, 136.2, 128.6, 128.4, 128.3, 128.0, 127.2, 126.7, 125.5, 118.4, 113.7, 54.9, 43.6; IR (KBr) ν: 3445, 2918, 2850, 1665, 1559, 1477, 1441, 1252, 795, 695 cm－1; HRMS calcd for C27H23N6O2SSe [M+H]+ 575.0768, found 575.0766.

    2-[4-(4-甲苯亚甲氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS3):白色固体, 收率85.6%. m.p. 165.5~166.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90(s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J＝6.4 Hz, 3H), 7.34 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 4.95 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 4.87 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 167.6, 160.3, 151.6, 141.5, 137.7, 133.5, 129.3, 129.1, 128.9, 128.7, 127.6, 127.0, 126.6, 125.9, 114.0, 113.8, 55.2, 43.9, 20.6. IR (KBr) ν: 3438, 2925, 2850, 1609, 1540, 1509, 1478, 1440, 1302, 1252, 726, 688 cm－1; HRMS calcd for C28H25N6O2SSe [M+H]+ 589.0925, found 589.0924.

    2-[4-(4-氯苯亚甲氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS4):白色固体, 收率75.2%. m.p. 171.7~172.3 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92(s, 1H), 8.12 (t, J＝8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.89 (q, J＝7.6 Hz, 2H), 7.45~7.37 (m, 7H), 7.32~7.26 (m, 1H), 7.08 (q, J＝8.5 Hz, 2H), 5.11~4.92 (m, 2H), 3.82 (d, J＝6.9 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6) δ: 168.4, 160.9, 152.0, 141.9, 136.2, 135.8, 133.5, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 129.0, 128.8, 128.0, 126.4, 119.3, 114.5, 55.8, 44.4; IR (KBr) ν: 3445, 2925, 2856, 1634, 1548, 1490, 1440, 1258, 726, 651 cm－1; HRMS calcd for C27H22ClN6O2SSe [M+H]+ 609.0378, found 609.0376.

    2-[4-(4-羟基苯亚甲氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS5):白色固体, 收率90.1%. m.p. 202~205 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11, 7.98 (dd, J＝8.6, 8.5 Hz, 2H), 7.88(t, J＝8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 7.35 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 7.25 (q, J＝8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.72 (t, J＝8.1 Hz, 2H), 4.91~4.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 160.3, 157.4, 151.6, 141.6, 140.1, 135.1, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 127.9, 127.6, 125.9, 115.4, 115.2, 114.0, 113.8, 55.2, 44.2; IR (KBr) ν: 3439, 2962, 2931, 1653, 1553, 1610, 1509, 1478, 1441, 1253, 726, 688 cm－1; HRMS calcd for C27H23N6- O3SSe [M+H]+ 591.0717, found 591.0714.

    2-[4-(4-硝基苯亚甲氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS6):黄色固体, 收率68.8%. m.p. 183.8~185.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (s, 1H), 8.42 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 8.27 (d, J＝8.7 Hz, 3H), 8.19 (s, 1H, CH＝N), 8.03 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J＝8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6) δ: 172.9, 161.0, 152.2, 146.1, 134.2, 129.0, 128.8, 128.7, 128.37, 127.6, 127.1, 125.9, 114.6, 105.6, 54.7, 43.7; IR (KBr) ν: 3451, 2925, 2850, 1610, 1522, 1459, 1259, 776, 701 cm－1; HRMS calcd for C27H22N7O4SSe [M+H]+ 620.0619, found 620.0615.

    2-[(4-吡啶-4-基亚甲氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS7):黄色固体, 收率92.5%. m.p. 175.5~176.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (s, 1H), 8.82 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (d, J＝7.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 7.30 (q, J＝7.3 Hz, 5H), 7.06 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 4.55 (t, J＝7.4 Hz, 1H). 3.83 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 175.9, 165.0, 150.1, 147.0, 138.2, 128.8, 128.5, 128.2, 127.4, 126.9, 125.7, 114.7, 103.0, 54.6, 43.6. HRMS calcd for C26H22N7O2SSe [M+H]+ 576.0721, found 576.0720.

    2-[4-(苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS8):黄色固体, 收率80.8%. m.p. 204.5~206.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.43 (q, J＝7.7 Hz, 4H), 7.37 (q, J＝7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J＝8.6 Hz, 2H), 5.03 (q, J＝6.7 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 170.8, 168.1, 159.5, 151.2, 150.1, 142.8, 136.9, 135.1, 129.5, 129.2, 128.8, 128.1, 127.5, 126.4, 125.7, 115.0, 44.1; IR (KBr) ν: 3438, 2925, 2850, 1628, 1546, 1497, 1466, 1265, 719, 688 cm－1; HRMS calcd for C26H20ClN6OSSe [M+ H]+ 579.0273, found 579.0276.

    2-[4-(4-甲苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS9):白色固体, 收率92.8%. m.p. 186.5~187.8 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.60 (q, J＝8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J＝8.0 Hz, 1H, 7.43 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J＝7.9 Hz, 2H); 4.98~4.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 168.1, 159.5, 151.2, 142.8, 138.2, 135.1, 133.9, 129.8, 129.5, 129.2, 128.1, 127.5, 126.4, 125.7, 115.0, 44.1, 21.1; IR (KBr) ν: 3438, 2925, 2856, 1634, 1553, 1515, 1465, 1252, 726, 689 cm－1; HRMS calcd for C27H22ClN6OSSe [M+H]+ 593.0429, found 593.0433.

    2-[4-(4-氯苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS10):白色固体, 收率85.6%. m.p. 187.7~189.6 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝8.2 Hz, 4H), 7.42 (q, J＝5.8 Hz, 4H), 7.33 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J＝6.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J＝6.8 Hz, 1H); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d6) δ: 168.4, 160.3, 151.2, 142.7, 136.1, 135.8, 133.5, 129.8, 129.5, 129.3, 129.2, 129.1, 128.9, 128.0, 126.4, 125.7, 114.7, 44.0; IR (KBr) ν: 3433, 2969, 2918, 1628, 1559, 1490, 1440, 1265, 719, 689 cm－1; HRMS calcd for C26H19- Cl2N6OSSe [M+H]+ 612.9883, found 612.9882.

    2-[(4-羟基苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS11):白色固体, 收率84.8%. m.p. 186.6~190.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.21 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 7.42 (q, J＝7.4 Hz, 3H), 7.33 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.71 (J＝8.3 Hz, 2H), 4.93 (t, J＝2.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J＝2.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 172.2, 167.2, 161.9, 157.0, 150.4, 142.1, 134.8, 134.2, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 127.2, 126.0, 125.6, 124.8, 115.1, 114.1, 43.6; IR (KBr) ν: 3445, 2931, 2856, 1628, 1553, 1515, 1471, 1446, 1246, 719, 688 cm－1; HRMS calcd for C26H20ClN6O2SSe [M+H]+ 595.0222, found 595.0220.

    2-[(4-硝基苯亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS12):黄色固体, 收率84.9%. m.p. 204.4~206.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.37 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.95 (t, J＝9.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (q, J＝7.8 Hz, 6H), 7.36 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J＝8.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.7, 165.7, 163.2, 152.0, 150.6, 147.6, 137.4, 135.5, 134.6, 131.8, 130.0, 129.4, 128.4, 127.7, 126.2, 123.7, 103.8, 43.6; IR (KBr) ν: 3438, 2925, 2850, 1672, 1597, 1459, 1346, 782, 682 cm－1; HRMS calcd for C26H19ClN7O3SSe [M+H]+ 624.0124, found 624.0121.

    2-[(4-吡啶-4-基亚甲氨基)-5-(4-氯苯基)-4H-1, 2, 4-三唑-3-基]硫代-N-(4-苯基-1, 3-硒唑-2-基)乙酰胺(TATS13):黄色固体, 收率90.2%. m.p. 174.4~175.5 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (s, 1H), 8.84 (d, J＝4.9 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J＝4.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.45 (q, J＝7.8 Hz, 5H), 4.57 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J＝7.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 175.8, 165.7, 163.0, 153.0, 150.0, 147.2, 140.0, 135.6, 134.6, 132.2, 129.1, 128.4, 127.7, 126.2, 124.0, 103.3, 43.7; IR (KBr) ν: 3445, 2925, 2850, 1628, 1559, 1509, 1477, 782, 689 cm－1; HRMS calcd for C25H19ClN7OSSe [M+H]+ 580.0225, found 580.0224.

    辅助材料(Supporting Information)化合物TATS1~TATS13的1H MNR和13C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


    致谢: 活性筛选试验由国家新药筛选中心协助测定, 在此对他们的帮助表示诚挚的谢意.
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  • 图 1  目标化合物结构分区图

    Figure 1  Target molecular structure partition map

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    图式 1  目标化合物的合成

    Scheme 1  Synthesis of target molecules

    TATS1: Ar＝phenyl, Ar1＝phenyl; TATS2: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝phenyl; TATS3: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-methylphenyl; TATS4: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-chlorophenyl; TATS5: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-hydroxyphenyl; TATS6: Ar＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-nitrophenyl; TATS7: Ar1＝4-methoxyphenyl, Ar1＝4-pyridyl; TATS8: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝phenyl; TATS9: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-methylphenyl; TATS10: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-chlorophenyl; TATS11: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-hydroxyphenyl; TATS12: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-nitrophenyl; TATS13: Ar＝4-chlorophenyl, Ar1＝4-pyridyl

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    图 2  TATS1与Cdc25B作用的平面图和立体图

    Figure 2  Planar graph and action stereogram of the interaction between TATS1 and Cdc25B

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    表 1  中间体及目标产物对于Cdc25B的抑制活性

    Table 1.  Inhibitory activities of intermediates and target compounds against Cdc25B

    Compd. Cdc25B
    Inhibition ratea/% IC50b/(μg•mL－1)
    AZS1 23.25±0.04 —
    AZS2 72.82±0.81 11.09±0.06
    AZS3 80.84±5.91 10.03±1.14
    AZS4 70.59±6.39 14.46±2.88
    AZS5 80.25±1.87 10.41±0.41
    AZS6 81.01±3.08 11.79±0.53
    AZS7 42.73±10.60 —
    AZS8 24.18±5.41 —
    AZS9 26.72±4.23 13.41±0.39
    AZS10 49.03±1.00 —
    AZS11 62.17±2.07 15.63±0.74
    AZS12 0.77±0.81 —
    AZS13 19.32±4.79 —
    XZC 85.43±0.12 3.08±0.02
    TATS1 99.51±0.03 1.80±0.29
    TATS2 99.52±0.08 0.51±0.10
    TATS3 99.00±0.26 0.22±0.03
    TATS4 97.54±0.45 1.06±0.09
    TATS5 99.39±0.03 0.29±0.01
    TATS6 95.96±0.02 0.70±0.08
    TATS7 99.73±0.09 0.71±0.00
    TATS8 99.73±0.01 0.89±0.02
    TATS9 99.64±0.06 0.37±0.03
    TATS10 98.56±0.77 2.16±0.29
    TATS11 99.51±0.02 0.26±0.07
    TATS12 96.91±0.20 0.88±0.04
    TATS13 99.49±0.10 1.19±0.18
    Na3VO4c — 1.86±0.24
    a Values tested at 20 μg/mL; b values calculated by nonlinear fitting through the inhibition rate at 5 μg/mL; c Na3VO4 [IC50＝(1.86±0.24) μg/mL] as a positive control.
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  • 发布日期:  2020-02-25
  • 收稿日期:  2019-07-14
  • 修回日期:  2019-09-27
  • 网络出版日期:  2019-02-12
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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