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含叔醇结构的新型吡唑-4-甲酰胺类化合物的合成及杀菌活性

耿瑞 ,  赵宇 ,  李益豪 ,  刘鑫磊 ,  王明安

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引用本文: 耿瑞, 赵宇, 李益豪, 刘鑫磊, 王明安. 含叔醇结构的新型吡唑-4-甲酰胺类化合物的合成及杀菌活性[J]. 有机化学, 2019, 39(12): 3574-3582. doi: 10.6023/cjoc201906017 shu
Citation:  Geng Rui, Zhao Yu, Li Yihao, Liu Xinlei, Wang Ming'an. Synthesis and Fungicidal Activity of Novel Pyrazole-4-carbox-amide Compounds Containing Tertiary Alcohol Moiety[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(12): 3574-3582. doi: 10.6023/cjoc201906017 shu

含叔醇结构的新型吡唑-4-甲酰胺类化合物的合成及杀菌活性

  • 中国农业大学应用化学系 北京 100193

    • 通讯作者: 王明安, wangma@cau.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（No.21772229）资助项目

摘要: 在吡唑环的3位引入叔醇结构，设计合成了一系列新颖的吡唑-4-甲酰胺类化合物，其结构经1H NMR，13C NMR，HR-ESI-MS和X射线衍射表征确证.生物活性测试结果显示，部分化合物在100μg/mL时对瓜果腐霉菌和辣椒疫霉菌等测试植物病原菌显示了一定的杀菌活性，如N-（2-氟苯基）-3-（1-羟基环己基）-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（B1）和N-（噻唑-2-基）-3-（1-羟基环己基）-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（B10）对瓜果腐霉菌的EC50分别为76.3和71.9μg/mL，化合物B10对辣椒疫霉菌的EC50分别为85.4μg/mL.

English

  • 近年来开发应用的农用杀菌剂中, 酰胺类杀菌剂独树一帜, 其商品化药物上市数量较多, 同时具备靶标明确和环境友好等特点, 其中吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂成为国内外研究的热点之一[1~9], 目前已商品化的吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂如氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(bixafen)、氟唑环菌胺(sedaxane)、氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen)和氟唑菌苯胺(penflufen)等(图 1)已成为一类重要的农用杀菌剂并获得广泛应用.叔醇结构是广泛存在于天然产物中的一类化学结构片段[10~12], 在已开发的农药或者医药中也经常出现[13~15](图 2), 但是迄今在吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂的研究中尚未见引入叔醇结构的报道.我们课题组[16]发现经由烯醇醚修饰的丁烯内酯与胺类反应可以制备两类不同的烯胺酮类化合物, 而这些丁烯内酯与肼类化合物反应同样可以生成两类不同的肼基衍生物, 这些肼基衍生物表现出较优异的农用杀虫和杀菌活性, 但是当丁烯内酯与水合肼和甲基肼反应时意外获得一类未见文献报道的含叔醇结构片段的吡唑-4-甲酸酯类化合物[17], 该类吡唑-4-甲酸酯化合物在吡唑环的3位含有叔醇片段, 具有提高吡唑-4-甲酰胺类化合物杀菌活性的潜能.因此本工作以该类吡唑-4-甲酸酯为基础, 将文献报道的具有优异杀菌活性的吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂的胺类基团引入分子中, 设计合成一类新型吡唑-4-甲酰胺类化合物(Eq. 1), 并通过杀菌活性的评价探索这类新型吡唑-4-甲酰胺是否具有成为新的先导化合物的可能性.化合物的合成路线如Scheme 1所示.

    图 1

    图 1.  典型的吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂的化学结构
    Figure 1.  Structures of typical pyrazole-4-carboxamide fungicides
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    图 2

    图 2.  典型的含叔醇结构的天然产物和杀菌剂的化学结构
    Figure 2.  Structures of typical natural products and fungicides with a tertiary alcohol moiety
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    		(1)

    图式 1

    图式 1.  新型含叔醇结构片段的吡唑-4-甲酰胺类化合物的合成路线
    Scheme 1.  Synthetic route of novel pyrazole-4-carboxamide compounds with a tertiary alcohol moiety
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    1.   结果与讨论

    参照前文[17]在合成该系列化合物的过程中开始尝试使用甲基肼对原料进行亲核进攻, 以期直接获得中间体3-(2-羟基丙-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯I-3.但是在放大量反应后通过1H NMR分析发现体系由I-3及其同分异构体组成(Scheme 2), 且这两种化合物极性相同难以分离, 尽管进行了溶剂以及浓度等条件的改变, 仍难以获得纯的化合物.当使用水合肼对原料进行亲核进攻时只得到单一异构体I-1, 且其结构经X射线衍射证实[17], 因此以I-1和I-2为原料甲基化后顺利得到了中间体I-3和I-4.当得到中间体I-3后, 发现I-3的1H NMR与文献[17]得到的3-(2-羟基丙-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的1H NMR并不相同(图 3), 因此可以推定文献得到的化合物是5-(2-羟基丙-2-基)-1, 3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯, 即I-3的同分异构体.中间体I-3和I-4经水解得到中间体1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸I-5和I-6.

    图式 2

    图式 2.  烯醇醚与甲基肼反应产生两种吡唑-4-甲酸甲酯及内酯化副产物的结构
    Scheme 2.  Two methyl pyrazole-4-carboxylates from enol ether with methyl hydrazine and structures of byproducts
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    图 3

    图 3.  中间体I-3与其异构体的1H NMR比较
    Figure 3.  1H NMR comparison of intermediate I-3 and its isomer
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    另一方面, 由于中间体I-5和I-6分子中含有叔醇, 直接活化羧基成为酰卤或者酸酐制备酰胺的方法并不适用, 尝试通过苄醚、四氢吡喃(THP)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)等保护基对3位叔醇进行保护, 均未收到良好的效果. 1-羟基苯并三唑(HOBt)活化羧基是制备羧酸酯和酰胺的常用方法, 为此进行了HOBt活化羧基的尝试, 发现HOBt与中间体I-5或I-6反应后生成两个化合物, 经过反复实验后确定通过乙酸乙酯重结晶处理可以以50%~60%的收率获得纯的活化酯I-9或I-10, 母液通过柱层析纯化可以得到内酯化副产物I-7和I-8, 其后经强碱水解回收中间体I-5和I-6而得以重复使用(Scheme 2).但是将副产物I-7和I-8直接与各种胺类反应制备酰胺的尝试未能成功, 可能与副产物I-7和I-8具有很好的稳定性有关.

    在合成目标产物的过程中, 中间体活化酯I-9或I-10与苄胺和脂肪胺类的合成反应经薄层色谱(TLC)监测, 反应体系较为单一且收率较高(A4~A9, B4~B9), 无明显副产物生成.但是中间体活化酯I-9或I-10与杂环胺和取代苯胺的反应由于反应活性差还会有内酯化副产物I-7和I-8生成, 对杂环胺生成的酰胺而言, 与内酯化副产物的极性相差较大通过柱层析易于分离(A10~A11, B10~B11), 而对取代苯胺生成的酰胺而言, 与内酯化副产物的极性相差较小, 需要进一步将胺基用Boc保护, 再进行柱层析分离纯化并脱去保护基才能得到目标化合物(A1~A3, B1~B3), 所以他们的收率较低.为了证明化合物的化学结构和叔醇的位置, 选择代表性的化合物A7进行了晶体X射线衍射, 其结果如图 4所示.该结构证明了吡唑-4-甲酰胺的成功合成和叔醇片段在吡唑环的3位, 与前述1H NMR分析的结论一致, 同时显示叔醇的羟基氧原子与酰胺键的氮和氢原子间形成较稳定的七元环氢键, 进一步了稳定该类化合物的结构, 这与前文3-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯I-1的晶体结构中叔醇的羟基与羧基的羰基氧原子形成的七元环氢键情况相似[17].

    图 4

    图 4.  化合物A7的晶体结构
    Figure 4.  Crystal structure of compound A7
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    采用菌丝生长速率法[18~20]对目标化合物的杀菌活性进行了评价, 结果如表 1所示.结果显示在100 μg/mL的浓度下, 所有目标化合物对测试的六种植物病原菌都显示出一定的离体杀菌活性, 抑制率均小于70%, 不如对照药剂醚菌酯和啶酰菌胺的杀菌活性, 但是化合物B1和B10对瓜果腐霉菌的抑制率仍达到67.8%和69.0%, B10对辣椒疫霉菌的抑制率达到62.4%.通过对比发现酰胺键所连基团为噻唑胺等杂环胺时, 化合物的杀菌活性显著提高, 说明该类化合物引入杂环胺可以改善生物活性, 整体来看, 胺类基团对于杀菌活性的影响顺序是:含氮杂环胺类＞取代苯胺类＞苄胺类＝脂肪胺类; 另一方面, 含有3位偕二甲基叔醇的A类化合物的杀菌活性比3位环己基叔醇的B类化合物的杀菌活性稍差, 表明3位具有一定空间位阻的叔醇结构可以提高该类化合物的杀菌活性.在此基础上, 进一步测试了化合物B1和B10对瓜果腐霉菌的半有效抑制浓度(EC50)值, 分别为76.3和71.9 μg/mL, 显著高于啶酰菌胺EC50的22.8 μg/mL, 化合物B10对辣椒疫霉菌的EC50值为85.4 μg/mL, 也显著高于啶酰菌胺EC50的48.1 μg/mL.与其他商品化的吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂相比, 该类化合物的杀菌活性明显降低, 结构差异在于3位叔醇和5位的质子或卤素, 说明3位和5位基团对活性影响很大, 希望可以通过将该类化合物5位甲基改造为二氟甲基或三氟甲基来提高其杀菌活性, 有关的结构改造研究工作正在进行之中.

    表 1

    表 1  100 μg/mL浓度下化合物A1~A11, B1~B11的离体杀菌活性(抑制率/%)
    Table 1.  In vitro fungicidal activities of compounds A1~A11, B1~B11 at 100 μg/mL (inhibition rate/%)
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    Compd. R3 小麦赤霉菌 瓜果腐霉菌 辣椒疫霉菌 番茄灰霉菌 水稻纹枯菌 水稻疫霉菌
    A1 2-FC6H4 35.0 4.7 11.2 22.6 4.7 29.3
    A2 4-FC6H4 30.8 14.1 8.7 11.5 7.1 16.6
    A3 4-CF3C6H4 31.2 11.6 16.8 11.9 4.9 19.0
    A4 C6H5CH2 23.3 3.0 7.9 8.3 14.4 14.3
    A5 C6H5CH(CH3) 36.2 8.9 17.8 26.1 24.2 11.1
    A6 4-t-BuC6H4CH2 27.5 7.0 10.2 8.7 12.3 13.5
    A7 2-ClC6H4CH2 27.5 18.2 10.9 16.6 26.0 38. 9
    A8 4-FC6H4CH2 7.1 57.1 3.3 12.1 8.3 3.7
    A9 t-Butyl 13.3 11.2 15.9 26.1 25.2 11.9
    A10 Thiazol-2-yl 37.5 5.8 39.5 8.7 52.3 19.8
    A11 Thiadiazol-2-yl 42.5 19.2 15.7 7.1 33.3 16.7
    B1 2-FC6H4 29.7 67.8 13.4 31.7 21.4 15.1
    B2 4-FC6H4 41.2 24.6 14.3 19.0 10.2 23.6
    B3 4-CF3C6H4 21.4 16.2 4.7 19.8 9.7 11.8
    B4 C6H5CH2 27.3 5.8 10.5 25.4 15.0 10.9
    B5 C6H5CH(CH3) 18.2 18.2 8.3 25.0 4.6 5.2
    B6 4-t-BuC6H4CH2 14.2 7.8 7.1 14.2 7.1 7.5
    B7 2-ClC6H4CH2 20.8 33.2 16.3 10.3 11.7 14.4
    B8 4-FC6H4CH2 11.5 29.5 10.2 9.4 13.8 16.7
    B9 t-Butyl 22.6 10.2 5.9 4.7 11.9 11.3
    B10 Thiazol-2-yl 30.1 69.0 62.4 38.1 6.7 20.3
    B11 Thiadiazol-2-yl 28.5 35.7 23.8 4.7 19.0 16.5
    醚菌酯 73.7 100 34.5 78.5 69.0 82.3
    啶酰菌胺 97.6 100 82.0 100 86.0 92.9

    2.   结论

    根据吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂的结构特征以及天然产物和一些农用杀菌剂中含有叔醇结构片段的特点, 在吡唑环的3位引入叔醇结构, 设计合成了一系列新颖的吡唑-4-甲酰胺类化合物, 他们的结构经过1H NMR, 13C NMR, HR-ESI-MS和X射线衍射的确证.生物活性测试结果显示, 部分化合物对瓜果腐霉菌和辣椒疫霉菌等测试植物病原菌显示了一定的杀菌活性, 化合物B1和B10对瓜果腐霉菌的EC50分别为76.3和71.9 μg/mL, 化合物B10对辣椒疫霉菌的EC50分别为85.4 μg/mL.初步的结构-活性关系显示, 杂环胺和具有一定空间位阻的3位叔醇结构可以提高该类化合物的杀菌活性.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    WRS-3型显微熔点仪(温度计未校正); Bruker DPX 300 MHz核磁共振仪, TMS为内标, CDCl3为溶剂; Agilent 1100 LC-MSD-Trap质谱仪(ESI-MS), Thermo Fisher MSQ-Plus型高分辨质谱仪; Thermo Fisher ESCALAB 250四圆X射线衍射仪; 有机溶液使用旋转蒸发仪浓缩.本实验所用柱层析硅胶为青岛海洋化工有限公司生产(200~300目), 所用试剂均为国产或进口分析纯, 无水溶剂用常规方法干燥处理.

    3.2   化合物的合成

    3.2.1   5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯I-1和I-2的合成

    化合物I-1和I-2的合成参照前文方法进行, 其熔点和1H NMR数据与文献[17]一致.

    3.2.2   1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯I-3和I-4的合成

    在250 mL三口瓶中加入5-甲基-1H-吡唑甲酸酯(I-1) (5 mmol, 0.99 g), 100 mL乙腈和碳酸钾(8 mmol, 1.104 g), 室温搅拌3 h, 向体系中缓慢滴加1.5 equiv.碘甲烷(8 mmol, 0.507 mL)的10 mL乙腈溶液, 室温下搅拌反应8 h.薄层色谱(TLC)监测反应完毕后, 抽滤除去体系中的碳酸钾, 滤液转移至分液漏斗, 加入30 mL饱和硫代硫酸钠溶液洗脱有机相三次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 旋转蒸发除去溶剂.经硅胶柱层析[200~300目硅胶, 以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]分离, 得到1.042 g淡黄色固体I-3, 收率93%. m.p. 83~85 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.96 (s, 1H, OH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, NCH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.55 (s, 6H, CH3×2); HR-ESI-MS cacld for C10H17N2O3 [M+H]+ 213.1234, found 213.1238.

    采用同样的方法制得1.134 g白色固体I-4, 收率90%. m.p. 73~75 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.68 (s, 1H, OH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, NCH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.15~1.55 (m, 10H, CH2×5); HR-ESI-MS cacld for C13H21N2O3 [M+H]+ 253.1547, found 253.1545.

    3.2.3   1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸I-5和I-6的合成

    在100 mL单口圆底烧瓶中加入吡唑-4-甲酸酯I-3 (2 mmol, 0.424 g), 15 mL甲醇以及15 mL去离子水, 充分搅拌, 再向体系中加入3 equiv.的氢氧化锂(6 mmol, 0.252 g), 升温至70 ℃, 体系呈浑浊状, 持续搅拌3 h后, 通过TLC监测反应, 对比原料至反应完成.停止加热, 旋蒸除去甲醇, 剩余的水相以1 mol/L浓度的稀盐酸调节pH到1, 以乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 合并有机相, 加入无水硫酸钠进行干燥.过滤除去固体, 减压除去溶剂并干燥, 得到0.388 g淡黄色固体I-5, 收率98%. m.p. 145~147 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.77 (s, 3H, NCH3), 2.54 (s, 3H, CH3), 1.62 (s, 6H, CH3×2); HR-ESI-MS cacld for C9H15N2O3 [M+H]+ 199.1077, found 199.1081.

    采用同样的方法制得0.452 g白色固体I-6, 收率95%. m.p. 148~150 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.76 (s, 3H, NCH3), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.14-1.52 (m, 10H, CH2×5); HR-ESI-MS cacld for C12H19N2O3 [M+H]+ 239.1390, found 239.1386.

    3.2.4   1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸活化酯I-9和I-10的合成

    在100 mL单口圆底烧瓶中加入吡唑-4-甲酸I-5 (1.87 mmol, 370 mg)和30 mL二氯甲烷, 搅拌至固体溶解后, 将1.25 equiv.的HOBt (2.34 mmol, 315 mg)和1.25 equiv.的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI) (2.34 mmol, 416 mg)在冰浴条件下加入体系, 反应30 min后, 溶液体系颜色由黄色变为淡紫色.经TCL检测, 反应原料消失, 停止反应.旋蒸除去二氯甲烷, 改用30 mL乙酸乙酯溶解样品并转移至分液漏斗, 加入水(30 mL×3)洗掉体系中过量HOBt, 有机相经无水硫酸钠干燥, 除去溶剂后的残余物经乙酸乙酯重结晶获得312 mg白色粉末状固体I-9, 收率53%, 母液经硅胶柱层析分离得到148 mg白色粉末状固体副产物I-7, 收率44%. m.p. 85~86 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 1.65 (s, 6H, CH3×2); HR-ESI-MS cacld for C9H13N2O2 [M+H]+ 181.0972, found 181.0978.

    采用同样的方法制得白色粉末状固体I-10, 收率60%.母液经硅胶柱层析分离得到白色粉末状固体副产物I-8, 收率38%. m.p. 96~98 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.82 (s, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.15~1.50 (m, 10H, CH2×5); HR-ESI-MS cacld for C12H17N2O2 [M+H]+ 221.1285, found 221.1282.

    中间体I-9和I-10未经进一步纯化直接用于下一步反应.

    3.2.5   1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺A1~A3和B1~B3的合成

    以化合物A1的合成为例, 将吡唑-4-甲酸活化酯中间体(I-9, 1.0 mmol, 315 mg), 2-氟苯胺(1.5 mmol, 166 mg)和30 mL THF加入100 mL单口圆底烧瓶中, 用油浴加热至回流反应10 h. TLC监测反应至完全, 减压除去溶剂后经硅胶柱层析[200~300目硅胶, 以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]分离, 得到0.19 g无色固体.以二氯甲烷溶解反应生成物并加入催化量的4-N, N-二甲基氨基吡啶(DMAP) (0.01 mmol, 1 mg), 在反应体系中加入二-叔丁基二碳酸酯(Boc酸酐)(1.1 mmol, 205 mg), 在室温下搅拌3 h, TLC监测反应.粗产物进行硅胶柱层析[200~300目硅胶, 以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]分离得到白色固体.将白色固体用三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM) [V(TFA):V(DCM)＝1:1]混合溶剂溶解, 常温搅拌3 h, 除去溶剂, 残余物经硅胶柱层析[200~300目硅胶, 以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂, V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]分离, 得到122 mg无色针状晶体A1, 收率43%.采用同样的方法制得A2~A3和B1~B3.

    N-(2-氟苯基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A1):收率43%, 无色针状晶体. m.p. 120~122 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.49 (s, 1H, NH), 8.43~8.38 (m, 1H, ArH), 7.16~7.01 (m, 3H, ArH), 3.73 (s, 3H, NCH3), 2.55 (s, 3H, CH3), 1.68 (s, 6H, CH3×2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.88, 153.89, 152.84 (d, 1JFC＝242.3 Hz), 144.09, 126.68 (d, 3JFC＝9.8 Hz), 123.84 (d, 2JFC＝27.8 Hz), 123.76 (d, 2JFC＝31.5 Hz), 122.15 (d, 4JFC＝1.5 Hz), 114.55 (d, 3JFC＝19.5 Hz), 112.45, 70.67, 35.76, 29.06, 11.07. HR-ESI-MS cacld for C15H19FN3O2 [M－H]－ 290.1310, found 290.1304.

    N-(4-氟苯基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A2):收率45%, 无色针状晶体. m.p. 205~207 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.00 (s, 1H, NH), 7.80~7.55 (m, 4H, ArH), 3.75 (s, 3H, NCH3), 2.57 (s, 3H, CH3), 1.72 (s, 6H, CH3×2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.47, 158.64 (d, 1JFC＝240.8 Hz), 153.19, 144.39, 134.69 (d, 4JFC＝3.0 Hz), 120.79 (d, 3JFC＝7.5 Hz), 115.09 (d, 2JFC＝22.5 Hz), 112.67, 71.22, 35.69, 28.95, 10.89. HR-ESI-MS cacld for C15H19FN3O2 [M－H]－ 290.1310, found 290.1306.

    N-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A3):收率49%, 无色针状晶体. m.p. 231~233 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.63 (s, 1H, NH), 7.62~7.58 (m, 2H, ArH), 7.03~6.98 (m, 2H, ArH), 3.72 (s, 3H, NCH3), 3.02 (s, 1H, OH), 2.54 (s, 3H, CH3), 1.70 (s, 6H, CH3×2); HR-ESI-MS cacld for C16H17F3N3O2 [M－H]－ 340.1278, found 340.1286.

    N-(2-氟苯基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B1):收率52%, 无色针状晶体. m.p. 189~191 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.66 (s, 1H, NH), 8.40~8.45 (m, 1H, ArH), 6.95~7.21 (m, 3H, ArH), 3.75 (s, 3H, NCH3), 3.14 (s, 1H, OH), 2.55 (s, 3H, CH3), 2.08~1.61 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.92, 153.98, 152.81 (d, 1JFC＝243.0 Hz), 144.12, 126.79 (d, 3JFC＝10.5 Hz), 123.74 (d, 2JFC＝34.5 Hz), 123.67 (d, 2JFC＝39.0 Hz), 122.13 (d, 4JFC＝1.5 Hz), 114.53 (d, 3JFC＝19.5 Hz), 112.61, 71.58, 36.38, 35.78, 25.11, 21.61, 11.03; HR-ESI-MS cacld for C18H21FN3O2 [M－H]－ 330.1623, found 330.1628.

    N-(4-氟苯基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B2):收率67%, 无色针状晶体. m.p. 209~210 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.79 (s, 1H, NH), 7.61~7.57 (m, 2H, ArH), 7.02~6.96 (m, 2H, ArH), 3.72 (s, 3H, NCH3), 2.99 (s, 1H, OH), 2.52 (s, 3H, CH3), 2.04~1.60 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.59, 158.54 (d, 1JFC＝240.8 Hz), 153.55, 144.21, 134.76 (d, 4JFC＝2.3 Hz), 120.67 (d, 3JFC＝7.5 Hz), 114.91 (d, 2JFC＝21.8 Hz), 112.76, 72.03, 36.30, 35.70, 25.13, 21.59, 10.84. HR-ESI-MS cacld for C18H21FN3O2 [M－H]－ 330.1623, found 330.1624.

    N-(4-三氟甲基苯基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B3):收率67%, 无色针状晶体. m.p. 215~217 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.12 (s, 1H, NH), 7.79~7.76 (m, 2H, ArH), 7.57~7.54 (m, 2H, ArH), 3.74 (s, 3H, NCH3), 2.68 (s, 1H, OH), 2.55 (s, 3H, CH3), 2.04~1.62 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.76, 153.29, 144.81, 141.90, 125.85 (4JFC＝3.8 Hz), 124.91, 124.38, 118.65, 112.69, 72.37, 36.37, 35.76, 25.07, 21.58, 10.88; HR-ESI-MS cacld for C19H21-F3N3O2 [M-H]－, 380.1591, found 380.1587.

    3.2.6   1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺A4~A11和B4~B11的合成

    以化合物A4的合成为例, 将吡唑-4-甲酸活化酯中间体(I-9, 1.0 mmol, 315 mg), 苄胺(1.5 mmol, 161 mg)和THF (30 mL)加入100 mL单口圆底烧瓶中, 用油浴加热至回流反应6 h, TLC监测反应完毕, 减压除去溶剂, 残余物经硅胶柱层析[200~300目硅胶, 以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1至1:1梯度]分离, 得到0.28 g无色晶体A4, 收率92%.采用同样的方法制得A5~A11和B4~B11.

    N-苄基-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A4):收率92%, 白色固体. m.p. 152~154 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H, NH), 7.33~7.24 (m, 5H, ArH), 4.56 (d, J＝6.0 Hz, 2H, NCH2), 4.07 (s, 1H, OH), 3.70 (s, 3H, NCH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 1.58 (s, 6H, CH3×2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.89, 154.90, 142.08, 138.20, 128.26, 127.47, 126.92, 112.20, 70.14, 43.26, 35.70, 28.90, 10.96; IR (KBr) ν: 3254, 3063, 2980, 2928, 1622, 1569, 1496, 1455, 1378, 1362, 1318, 1281, 1216, 1176, 951, 775, 697 cm－1; HR-ESI-MS cacld for C16H20N3O2 [M－H]－ 286.1561, found 286.1556.

    N-(1-苯基乙基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A5):收率89%, 白色固体. m.p. 138~139 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H, NH), 7.38~7.21 (m, 5H, ArH), 5.31~5.21 (m, 1H, CH), 3.90 (s, 1H, OH), 3.69 (s, 3H, NCH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 1.62 (s, 3H, CH3), 1.58 (s, 3H, CH3), 1.54 (d, J＝6.0 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 163.92, 154.61, 143.36, 142.25, 128.21, 126.75, 125.91, 112.42, 70.24, 48.59, 35.65, 28.94, 21.84, 10.90; HR-ESI-MS cacld for C17H22N3O2 [M－H]－ 300.1718, found 300.1716.

    N-(4-叔丁基苄基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A6):收率85%, 白色固体. m.p. 182~183 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H, NH), 7.36~7.25 (m, 4H, ArH), 4.54 (d, J＝6.0 Hz, 2H, NCH2), 4.26 (s, 1H, OH), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 1.59 (s, 6H, CH3), 1.30 (s, 9H, CH3×3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.97, 155.15, 149.88, 141.75, 135.07, 127.14, 125.18, 112.26, 70.02, 42.95, 35.71, 34.14, 31.00, 28.90, 11.00; IR (KBr) ν: 3246, 3064, 2980, 2927, 1620, 1567, 1495, 1454, 1425, 1377, 1361, 1317, 1280, 1215, 1176, 951, 733, 698 cm－1; HR-ESI-MS cacld for C20H28-N3O2 [M－H]－ 342.2187, found 342.2182.

    N-(2-氯苄基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A7):收率85%, 白色固体. m.p. 162~163 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H, NH), 7.47~7.20 (m, 4H, ArH), 4.65 (d, J＝6.0 Hz, 2H, NCH2), 4.16 (s, 1H, OH), 3.71 (s, 3H, NCH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 1.58 (s, 6H, CH3×2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.91, 154.98, 142.12, 135.66, 133.25, 129.97, 129.07, 128.40, 126.69, 112.05, 70.11, 41.12, 35.71, 28.90, 10.97. IR (KBr) ν: 3245, 3066, 2980, 2930, 1621, 1566, 1474, 1443, 1377, 1362, 1315, 1279, 1215, 1176, 1053, 951, 753, 676 cm－1; HR-ESI-MS cacld for C16H19ClN3O2 [M－H]－ 320.1171, found 320.1178.

    N-(4-氟苄基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A8):收率86%, 白色固体. m.p. 133~134 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H, NH), 7.31~7.28 (m, 2H, ArH), 7.03~6.97 (m, 2H, ArH), 4.52 (d, J＝6.0 Hz, 2H, NCH2), 3.90 (s, 1H, OH), 3.71 (s, 3H, NCH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 1.59 (s, 6H, CH3×2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.78, 161.68 (d, 1JFC＝243.8 Hz), 154.57, 142.47, 134.15 (d, 4JFC＝3.0 Hz), 129.14 (d, 3JFC＝7.5 Hz), 115.03 (d, 2JFC＝21.0 Hz), 112.10, 70.30, 42.46, 35.67, 28.90, 10.92; HR-ESI-MS cacld for C16H19FN3O2 [M－H]－ 304.1467, found 304.1461.

    N-叔丁基-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A9):收率80%, 白色粉末固体. m.p. 171~173 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.17 (s, 1H, NH), 4.38 (s, 1H, OH), 3.70 (s, 3H, NCH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 1.60 (s, 6H, CH3×2), 1.42 (s, 9H, CH3×3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.73, 155.01, 140.76, 113.86, 69.82, 50.99, 35.66, 28.79, 28.51, 10.81; HR-ESI-MS cacld for C13H22N3O2 [M－H]－ 252.1718, found 252.1711.

    N-(噻唑-2-基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A10):收率79%, 浅黄色固体. m.p. 167~168 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J＝3.0 Hz, 1H, Thiazole-H), 6.88 (d, J＝3.0 Hz, 1H, Thiazole-H), 3.73 (s, 3H, NCH3), 2.57 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 6H, CH3×2); HR-ESI-MS cacld for C12H15SN4O2 [M－H]－ 279.0921, found 279.0918.

    N-(1, 3, 4-噻二唑-2-基)-3-(2-羟基丙基-2-基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(A11):收率75%, 浅黄色固体. m.p. 202~203 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H, Thiadiazole-H), 3.78 (s, 3H, NCH3), 2.61 (s, 3H, CH3), 1.75 (s, 6H, CH3×2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.53, 154.30, 150.96, 146.81, 146.22, 109.82, 71.35, 35.82, 29.41, 11.15; HR-ESI-MS cacld for C11H14SN5O2 [M－H]－ 280.0874, found 280.0876.

    N-苄基-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B4):收率72%, 白色固体. m.p. 167~169 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (s, 1H, NH), 7.33~7.28 (m, 5H, ArH), 4.54 (d, J＝6.0 Hz, 2H, NCH2), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.43 (s, 1H, OH), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.03~1.56 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.82, 154.81, 142.28, 138.23, 128.22, 127.57, 126.87, 112.42, 71.16, 43.25, 36.26, 35.70, 25.20, 21.50, 10.85. HR-ESI-MS cacld for C19H24N3O2 [M－H]－ 326.1874, found 326.1876.

    N-(1-苯基乙基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B5):收率75%, 白色固体. m.p. 175~177 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H, NH), 7.39~7.21 (m, 5H, ArH), 5.30~5.21 (m, 1H, CH), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.14 (s, 1H, OH), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.04~1.52 (m, 13H, CH2×5+CH3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 163.80, 154.47, 143.43, 142.48, 128.18, 126.70, 125.96, 112.68, 71.33, 48.48, 36.24, 35.67, 25.20, 21.86, 21.48; 10.81. HR-ESI-MS cacld for C20H26N3O2 [M－H]－ 340.2031, found 340.2034.

    N-(4-叔丁基苄基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B6):收率76%, 白色固体. m.p. 222~223 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (s, 1H, NH), 7.37~7.26 (m, 4H, ArH), 4.55 (d, J＝6.0 Hz, 2H, NCH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.37 (s, 1H, OH), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.05~1.51 (m, 10H, CH2×5), 1.31 (s, 9H, CH3×3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.84, 154.95, 149.86, 141.93, 135.13, 127.27, 125.17, 112.55, 71.14, 42.93, 36.29, 35.73, 34.14, 31.00, 25.22, 21.53, 10.89; HR-ESI-MS cacld for C23H32N3O2 [M－H]－ 382.2500, found 382.2502.

    N-(2-氯苄基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B7):收率82%, 白色固体. m.p. 144~145 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (t, J＝5.8 Hz, 1H, NH), 7.48~7.36 (m, 2H, ArH), 7.24~7.21 (m, 2H, ArH), 4.65 (d, J＝5.8 Hz, 2H, NCH2), 3.72 (s, 3H, NCH3), 3.42 (s, 1H, OH), 2.48 (s, 3H, CH3), 2.00~1.51 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.85, 154.84, 142.30, 135.74, 133.31, 130.09, 129.07, 128.37, 126.67, 112.30, 71.16, 41.04, 36.27, 35.72, 25.19, 21.52, 10.88; IR (KBr) ν: 3245, 3063, 2930, 2854, 1622, 1559, 1473, 1444, 1386, 1312, 1275, 1255, 1189, 1054, 962, 750 cm－1; HR-ESI-MS cacld for C19H23ClN3O2 [M－H]－ 360.1484, found 360.1488.

    N-(4-氟苄基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B8):收率86%, 白色固体. m.p. 189~190 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1H, NH), 7.30 (dd, J＝8.5, 5.5 Hz, 2H, ArH), 6.99 (t, J＝8.7 Hz, 2H, ArH), 4.50 (d, J＝5.8 Hz, 2H, NCH2), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.21 (s, 1H, OH), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.00~1.56 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.73, 161.68 (d, 1JFC＝243.8 Hz), 154.53, 142.61, 134.15 (d, 4JFC＝3.0 Hz), 129.19 (d, 3JFC＝8.3 Hz), 114.98 (d, 2JFC＝21.8 Hz), 112.33, 71.31, 42.44, 36.24, 35.68, 25.15, 21.47, 10.81; IR (KBr) ν: 3245, 3066, 2930, 2854, 1621, 1569, 1508, 1435, 1417, 1384, 1315, 1279, 1254, 1220, 1156, 962, 830 cm－1; HR-ESI-MS cacld for C19H23FN3O2 [M－H]－ 344.1780, found 344.1781.

    N-叔丁基-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B9):收率76%, 白色粉末固体. m.p. 168~170 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H, NH), 3.71 (s, 3H, NCH3), 3.66 (s, 1H, OH), 2.44 (s, 3H, CH3), 2.03-1.57 (m, 10H, CH2×5), 1.42 (s, 9H, CH3×3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.64, 154.86, 141.07, 114.02, 70.98, 50.86, 36.34, 35.67, 28.54, 25.30, 21.61, 10.75; IR (KBr) ν: 3255, 3078, 2931, 2856, 1628, 1575, 1507, 1455, 1388, 1363, 1327, 1275, 1254, 1225, 1155, 1058, 963, 908, 736 cm－1; HR-ESI-MS cacld for C16H26N3O2 [M－H]－ 292.2031, found 292.2035.

    N-(噻唑-2-基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B10):收率79%, 浅黄色固体. m.p. 181~183 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 13.68 (s, 1H, NH), 7.26 (d, J＝3.6 Hz, 1H, Thiazole-H), 6.83 (d, J＝3.6 Hz, 1H, Thiazole-H), 6.24 (s, 1H, OH), 3.74 (s, 3H, NCH3), 2.55 (s, 3H, CH3), 2.04~1.59 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.82, 159.25, 155.27, 145.46, 136.35, 112.03, 110.38, 71.05, 36.51, 35.67, 25.28, 21.33, 11.02; HR-ESI-MS cacld for C15H19SN4O2 [M－H]－ 319.1234, found 319.1236.

    N-(1, 3, 4-噻二唑-2-基)-3-(1-羟基环己基)-1, 5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(B11):收率78%, 浅黄色固体. m.p. 201~203 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 14.03 (s, 1H, NH), 8.73 (s, 1H, Thiadiazole-H), 5.58 (s, 1H, OH), 3.75 (s, 3H, NCH3), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.19~1.60 (m, 10H, CH2×5); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 161.74, 159.27, 155.43, 146.63, 145.92, 109.82, 71.74, 36.38, 35.81, 25.13, 21.30, 11.09; HR-ESI-MS cacld for C14H18-SN5O2 [M－H]－ 320.1187, found 320.1184.

    3.3   化合物A7的晶体X射线衍射

    将高纯度的20 mg化合物A7放入5 mL透明螺口玻璃小瓶中, 用3 mL乙醇/正己烷体系(体积比1:5)溶解, 专用保鲜膜封口并在保鲜膜上部扎2~3个针孔, 保持阴凉使溶剂以一定速度自然缓慢挥发, 大约7~8 d后析出无色透明片状晶体.该化合物晶体结构参数:晶体大小0.54 nm×0.40 nm×0.30 mm, 分子式C16H20Cl-N3O2, Mr＝321.80, monoclinic, a＝1.34076(6) nm, b＝0.64230(2) nm, c＝1.86252(8) nm, β＝98.475(5)°, V＝1.58644(11) nm3, ρ＝1.347 mg/mm3, 空间群P21/n, Z＝4, μ(Mo Kα)＝0.252 mm－1, F(000)＝680, S＝1.043.在T＝105.6 K温度下共收集到7016个衍射点, 其中3105个独立衍射点(Rint＝0.0217)用于结构解析和精修, 最终结构因子R1＝0.0516, wR2＝0.1069 (all data).化合物A7的所有参数和结构信息已保存在剑桥晶体结构数据中心(CDC ID 1923299).这些数据可以免费从剑桥晶体结构数据中心获得.

    3.4   化合物A和B的杀菌活性

    所用植物病原菌小麦赤霉菌(Fusarium graminearum)、瓜果腐霉菌(Pythium aphanidermatum)、番茄灰霉菌(Botrytis cinerea)、辣椒疫霉菌(Phytophthora capsici)、水稻纹枯菌(Thanatephorus cucumeris)和水稻疫霉菌(Phytophthora infestans)由中国农业大学植物保护学院植物病理系分离并保存, 活性测试时需要进一步活化.化合物A和B的离体杀菌活性测试按照前文采用菌丝生长速率法[18~20]进行测定.

    辅助材料(Supporting Information)   化合物A1~A11, B1~B11的1H NMR和13C NMR图谱以及化合物A7的晶体结构参数.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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  • 图 1  典型的吡唑-4-甲酰胺类杀菌剂的化学结构

    Figure 1  Structures of typical pyrazole-4-carboxamide fungicides

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    图 2  典型的含叔醇结构的天然产物和杀菌剂的化学结构

    Figure 2  Structures of typical natural products and fungicides with a tertiary alcohol moiety

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    图式 1  新型含叔醇结构片段的吡唑-4-甲酰胺类化合物的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of novel pyrazole-4-carboxamide compounds with a tertiary alcohol moiety

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    图式 2  烯醇醚与甲基肼反应产生两种吡唑-4-甲酸甲酯及内酯化副产物的结构

    Scheme 2  Two methyl pyrazole-4-carboxylates from enol ether with methyl hydrazine and structures of byproducts

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    图 3  中间体I-3与其异构体的1H NMR比较

    Figure 3  1H NMR comparison of intermediate I-3 and its isomer

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    图 4  化合物A7的晶体结构

    Figure 4  Crystal structure of compound A7

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    表 1  100 μg/mL浓度下化合物A1~A11, B1~B11的离体杀菌活性(抑制率/%)

    Table 1.  In vitro fungicidal activities of compounds A1~A11, B1~B11 at 100 μg/mL (inhibition rate/%)

    Compd. R3 小麦赤霉菌 瓜果腐霉菌 辣椒疫霉菌 番茄灰霉菌 水稻纹枯菌 水稻疫霉菌
    A1 2-FC6H4 35.0 4.7 11.2 22.6 4.7 29.3
    A2 4-FC6H4 30.8 14.1 8.7 11.5 7.1 16.6
    A3 4-CF3C6H4 31.2 11.6 16.8 11.9 4.9 19.0
    A4 C6H5CH2 23.3 3.0 7.9 8.3 14.4 14.3
    A5 C6H5CH(CH3) 36.2 8.9 17.8 26.1 24.2 11.1
    A6 4-t-BuC6H4CH2 27.5 7.0 10.2 8.7 12.3 13.5
    A7 2-ClC6H4CH2 27.5 18.2 10.9 16.6 26.0 38. 9
    A8 4-FC6H4CH2 7.1 57.1 3.3 12.1 8.3 3.7
    A9 t-Butyl 13.3 11.2 15.9 26.1 25.2 11.9
    A10 Thiazol-2-yl 37.5 5.8 39.5 8.7 52.3 19.8
    A11 Thiadiazol-2-yl 42.5 19.2 15.7 7.1 33.3 16.7
    B1 2-FC6H4 29.7 67.8 13.4 31.7 21.4 15.1
    B2 4-FC6H4 41.2 24.6 14.3 19.0 10.2 23.6
    B3 4-CF3C6H4 21.4 16.2 4.7 19.8 9.7 11.8
    B4 C6H5CH2 27.3 5.8 10.5 25.4 15.0 10.9
    B5 C6H5CH(CH3) 18.2 18.2 8.3 25.0 4.6 5.2
    B6 4-t-BuC6H4CH2 14.2 7.8 7.1 14.2 7.1 7.5
    B7 2-ClC6H4CH2 20.8 33.2 16.3 10.3 11.7 14.4
    B8 4-FC6H4CH2 11.5 29.5 10.2 9.4 13.8 16.7
    B9 t-Butyl 22.6 10.2 5.9 4.7 11.9 11.3
    B10 Thiazol-2-yl 30.1 69.0 62.4 38.1 6.7 20.3
    B11 Thiadiazol-2-yl 28.5 35.7 23.8 4.7 19.0 16.5
    醚菌酯 73.7 100 34.5 78.5 69.0 82.3
    啶酰菌胺 97.6 100 82.0 100 86.0 92.9
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  • 收稿日期:  2019-06-17
  • 修回日期:  2019-07-08
  • 网络出版日期:  2019-12-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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