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• 苝二酰亚胺类衍生物(Perylene tetracarboxylic acid diimide derivatives, PDIs)(图 1)作为一种工业染料在二十世纪初首次被报道^[1].除了作为工业染料, PDIs由于是一种近似于共平面共轭大π键的稠环大分子, 它具有独特的光化学和光物理性质:热稳定性好, 荧光量子产率高, 是良好的分子电子学和光学材料, 被广泛应用在荧光传感材料、液晶材料、激光材料、有机场效应晶体管及太阳能电池等领域. PDIs具有较高的荧光量子产率和光学稳定性, 已被证实是单分子光谱中最好的荧光团, 并且荧光光谱峰的位置取决于苝二酰亚胺端位氮所连取代基的性质及苝环湾位取代基团的性质^{[2, 3]}.大多数PDIs不溶于水, 而溶于水的衍生物由于平面刚性结构容易发生堆积, 因此经常被用来构建超分子结构, 包括二聚体^[4]、低聚体^[5]、高分子^[6]和纳米结构^[7], 而这些结构很容易引起聚集并进而引起光物理性质的变化^[8], 利用以上特性, PDIs作为荧光发色团最终被设计成荧光探针^[9~11].然而这种聚集导致苝四酸酐衍生物溶解性差, 荧光量子产率降低^[12], 大大制约了它在生物领域里的应用.可喜的是, 近年来一些新的修饰基团与PDIs连接后, 改善了其在水中的溶解性, 同时保持了它传统的优点, 使得应用领域得到显著扩大.

  图 1

  

  图 1.  苝二酰亚胺(PDI)的分子结构图

  Figure 1.  Molecular structure of perylene diimide (PDI)

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  由于苝二酰亚胺具有优良的光、热稳定性及良好的化学稳定性, 同时湾位置及酰亚胺位置易于修饰, 且荧光量子产率非常高, 因此近年来以苝二酰亚胺为荧光团的荧光探针研究逐渐成为研究的热点.本文主要综述了其在荧光探针的研究进展.

  1.   检测离子的探针

  1.1   检测金属离子的荧光探针

  在具有重要的生物学意义的金属离子中, Fe³⁺是人体中一种重要的微量元素, 它在血红素中作为氧的载体.然而因为Fe³⁺对脂类、蛋白质和其他细胞的促进作用, 过量的Fe³⁺是有害的, 因此实现对Fe³⁺的快速检测是非常重要的, 而荧光探针就是一种方便操作的检测方式.

  2004年, 张德清和朱道本课题组^[13]在苝二酰亚胺的1, 7-位引入能够光致变色的螺吡喃分子, 从而形成复合的PDI衍生物探针1, 通过调解两者之间的光致电子转移(Photoinduced Electron Transfer, PET, Eq. 1)过程进而影响其荧光光谱的变化.光谱以及电化学研究表明, 在基态时由于苝二酰亚胺与螺吡喃之间存在PET作用, 苝二酰亚胺的荧光几乎完全淬灭; 在紫外光、Fe³⁺以及质子共存时其荧光恢复, 构筑了一个新型的三输入的AND逻辑门.该结果为不同极性溶剂中Fe³⁺存在时光谱的研究提供了新的思路.

  同样基于PET原理, 刘建勇课题组^[14]设计并合成了探针2, 与Fe³⁺作用前, 由于发生氮原子到荧光团的PET作用, 化合物的荧光淬灭; 当与Fe³⁺结合以后, PET作用受到禁止, 荧光恢复, 从而实现了对Fe³⁺的检测(Eq. 2).

  2010年, 李希友等^[15]设计合成了分别对Ni²⁺和Fe³⁺具有高选择性的荧光“开-关”型探针分子3和4, 探针将PDIs单元通过不同的连接桥和两个二-(2-皮考林)胺基[di-(2-picolyl)amine, DPA]结合在一起, 与苯链接基直接相连的氮原子发生向PDIs环的PET作用. DPA在探针分子中作为识别基团能够选择性地和不同金属离子络合, 两个探针溶液中分别加入上述两种金属离子时, PET作用受到限制, 使得荧光重新恢复.通过选择性实验可知, 探针分子3在干扰金属离子Na⁺, Cr³⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Co²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺, Hg²⁺和Pb²⁺存在且浓度为Ni²⁺浓度的四倍时, 对Ni²⁺仍具有良好的选择性和灵敏度; 而探针分子4在干扰离子Na⁺, Cr³⁺, Mn²⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺, Hg²⁺和Pb²⁺存在时对Fe³⁺具有良好的选择性和灵敏度.

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  2015年, 钱鹰课题组^[16]基于荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer, FRET, Eq. 3)机理设计合成了一种新型的苝二酰亚胺类荧光探针5, 探针5将四个萘酰亚胺衍生物通过连接基团与苝二亚酰胺相连, 在未与Fe³⁺结合前, 以萘酰亚胺的吸收峰激发时, 探针发射的是其本身的发射峰, 说明没有能量转移.与Fe³⁺结合后, 以萘酰亚胺的吸收峰激发探针, 发射的是苝二酰亚胺的发射峰, 说明发生了萘酰亚胺向苝二酰亚胺的FRET作用.该探针对Fe³⁺有非常好的键合能力及敏感性, 对H⁺也有很好的识别作用.

  2005年, 李玉良课题组^[17]报道了以苝二酰亚胺为荧光团并能够用于检测Cu²⁺的荧光探针6.与Cu²⁺结合前, 该探针通过弱的N…Au配位作用使苝二酰亚胺相连的吡啶氮原子与金纳米离子结合, 由于金纳米粒子是良好的淬灭试剂, 能够发生荧光团向金纳米粒子的能量转移(Energy Transfer, ET), 从而导致苝二酰亚胺荧光淬灭; 与Cu²⁺结合后, 由于Cu²⁺与N原子的配位作用更强, 因此Cu²⁺取代Au纳米粒子与吡啶配位, 阻断了ET作用的发生, 使得苝二酰亚胺处于600 nm处的荧光恢复(Eq. 4).该探针检测灵敏度高, 检测下限为1 μmol• L^－1, 并且其他金属离子对Cu²⁺的检测不产生干扰.

  2012年李春等^[18]通过在苝的酰亚胺位修饰甘氨酸和天冬氨酸的二肽得到探针7, 该探针酰亚胺位具有两个羧酸官能团.这两个官能团能够与Cu²⁺络合, 并使探针7发生H-型聚集, 荧光淬灭.当向探针7和Cu²⁺的混合物中加入焦磷酸盐(pyrophosphate, PPi)时, 由于探针7与PPi的络合作用强于与Cu²⁺的络合作用, 与Cu²⁺配位导致的聚集解聚, 重新得到探针7的非聚集态, 荧光恢复.这是PDIs首次在纯水溶液中用于PPi的荧光检测.次年朱守荣等^[19]将天冬氨酸直接修饰酰亚胺位得到能检测Cu²⁺的荧光探针8.该探针与PDI-GlyAsp类似, 同样能够在Cu²⁺存在时, 荧光发生淬灭, 再加入三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate, ATP), 荧光恢复.

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  王利民等^[20]利用氨基对Cu²⁺的络合能力, 在湾位通过酰胺键修饰吡啶基团得到探针分子9.该探针分子在水溶液中可以与Cu²⁺络合形成2:1的配合物, 配合物形成后由于Cu²⁺的顺磁性以及探针9向Cu²⁺的能量转移作用, 探针的荧光发生猝灭(Eq. 5).该探针在四氢呋喃溶液中还可以结合F^－, 湾位氨基上的氢被F^－夺取, 导致探针的荧光淬灭.该分子是首例以苝二酰亚胺为荧光团的双功能探针.

  付丽娜及其合作者^[21]通过在PDIs的湾位引入吸电子基团, 在酰亚胺位置引入二甲基吡啶作为供电子基团设计合成了探针分子10, 该探针分子结构的优化使其在空气中具有更好的稳定性.研究结果表明, Cu²⁺与PDI湾位的Cl原子发生了络合作用形成物质的量之比1:2、配位数为4的螯合物(Eq. 6).发色团与金属离子之间发生了PET效应, 荧光猝灭.

  汞离子(Hg²⁺)作为一种重金属污染物对环境和人体都有很大危害.近年来, 荧光探针在检测汞离子方面的研究不断取得进展, 检测极限越来越低, 探针的稳定性也越来越高.使用PDIs作为荧光基团的汞离子探针在保持荧光稳定性的同时, 检测极限不断降低并且专一性也不断增强. PDIs类的汞离子探针一般使用氨类基团对汞离子进行络合, 从而引起紫外光谱和荧光光谱的变化, 并且当苝二酰亚胺排列形成H-型聚集或J-型聚集时会发生有效的荧光猝灭, 并且伴随着明显的吸收光谱变化.

  胸腺嘧啶(T)是目前发现的与Hg²⁺结合最具选择性的配体之一, 2008年张玲等^[22]利用该特点在苝二酰亚胺的酰亚胺位引入胸腺嘧啶作为Hg²⁺结合位点设计合成了Hg²⁺荧光探针11.该化合物中的胸腺嘧啶配体(T)在苝二酰亚胺末端与Hg²⁺结合形成稳固的T-Hg²⁺-T结构.在没有Hg²⁺的情况下, 探针11发射强荧光; 加入Hg²⁺后, 分子间组成“Z”字形结构, PDIs之间由于“π-π”相互作用形成聚集, 荧光猝灭.该探针分子对Hg²⁺具有良好的选择性和敏感性, 检测限最低可达5×10^－9 mol• L^－1(甚至更低).同样基于聚集原理, 以胸腺嘧啶作为结合位点, 2010年江云宝课题组^[23]设计合成了荧光探针12. Scheme 1显示了其作为Hg²⁺探针的原理, 胸腺嘧啶同样是在PDIs末端与Hg²⁺结合形成稳固的T-Hg²⁺-T结构.与探针11不同的是, 该探针在与Hg²⁺结合后, 溶液中的PDIs单体形成线型配合物, 苝环形成完全面对面的H-型聚集, 因此荧光显著淬灭.而在半胱氨酸、高半胱氨酸和谷胱甘肽的存在下, H-型聚集体会发生解聚集, 荧光重新恢复.而且, 因为T-Hg-T结构对Hg²⁺极好的线性选择性, 其他离子的存在并不会对Hg²⁺检测产生干扰.该探针对Hg²⁺的检测限最低可达5 nmol•L^－1.

  图式 1

  

  图式 1.  Hg²⁺在Cys存在下诱导探针12聚集和聚集解离

  Scheme 1.  Scheme of Hg²⁺ induced aggregation of probe 12 and aggregate dissociation in the presence of cysteine

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  2014年林宏洲课题组^[24]利用该原理设计合成了探针13, 探针13是在PDIs的湾位置引入对叔丁基苯酚, 而酰亚胺位置只用氨基对酸酐位置进行保护形成酰亚胺. Hg²⁺与两端的氨基发生络合作用, 并使得PDI两端相连形成J-型聚集体, 引起荧光淬灭和紫外光谱的红移.半胱氨酸中的硫原子对Hg²⁺有更强的络合作用, 能够从PDIs-Hg²⁺复合物中夺取汞离子, 使得J-型聚集解离, PDIs的荧光恢复.在此过程中伴随着裸眼可见的颜色变化.此探针对Hg²⁺和半胱氨酸的检测极限分别达到36.6和91.3 nmol•L^－1.更有意义的是该探针能够重复使用八个周期, 进一步证实了探针-Hg²⁺解聚集的可能性.同年, 沈杰等^[25]利用该机理设计合成了在PDI湾位置修饰了二硫缩醛的探针14, 该探针在PDI湾位置引入了四个带有二硫缩醛的苯酚基团后分子间聚集程度减弱, 在629 nm处发射出强烈的红光; 当该分子与Hg²⁺结合后, 二硫缩醛结构转化为醛基, 化合物水溶性减弱,分子间堆积增加, 荧光发射减弱.当巯基乙胺盐酸盐存在时, 和Hg²⁺结合后的探针分子荧光可以恢复到初始状态, 说明探针14可以被重复使用.该探针对Hg²⁺具有十分灵敏的响应性, 同时本身的正电荷结构可以作为DNA的载体.

  上述的荧光探针均对Hg²⁺具有良好的选择性和灵敏度, 但是由于在水溶液中溶解度太低, 只能在N, N-二甲基酰胺(DMF)-H₂O的混合溶液中使用, 这就限制了探针的实际应用.同样基于聚集导致荧光猝灭机理, 韩爱霞等^[26]设计合成了一种水溶性汞离子识别探针15.该探针在水溶液中与Hg²⁺作用能发生聚集, 导致荧光猝灭, 且不受其他金属离子的影响, 其良好的水溶性实现了对水溶液中Hg²⁺的实时测量, 简化了环境中汞离子监测的手段与方法.

  除基于聚集-解聚设计探针之外, 基于其他作用机理的探针也备受关注. 2015年, Erdemir课题组^[27]基于PET机理设计合成了探针16, 该探针在PDI的酰亚胺位通过三(2-氨基乙基)胺连接噻吩基团, 在没有结合Hg²⁺前, 发生三(2-氨基乙基)胺上的N至苝环的PET作用, 从而导致化合物的荧光强度非常低; 加入Hg²⁺后发生三(2-氨基乙基)胺上的四个N原子与Hg²⁺配位, 阻碍了PET作用的发生, 从而使得苝环的荧光恢复(Eq. 7).该探针对汞离子有高的选择性和灵敏性, 并且响应快速.

  2015年该课题组^[28]将上述探针中的噻吩基团换成杯状^[4]芳烃单元(CX^[4]), 得到同样基于PET机理的能够对Hg²⁺进行Turn-on型检测的探针17. PB-CX^[4]对汞离子的检测具有更高的专一性, 检测极限进一步降低达到5.56×10^－7 mol•L^－1, 并且该探针被成功应用于细胞内Hg²⁺的检测.

  成义祥课题组^[29]报道了一个基于PDI弯位修饰的聚合物“turn-on”型探针分子18.在一个重复单元内, 化合物的端位和湾位同时与Hg²⁺络合, 与Hg²⁺结合前,由于分子内电荷转移(Intramolecular charge transfer, ICT)作用, 化合物显示出暗红色的荧光, 而与Hg²⁺结合后, ICT作用被禁止, 此时显示出明亮的黄色荧光(Eq. 8).同时化合物对Hg²⁺显示了较高的选择性识别能力和较低的检测限.

  除Hg²⁺外, 铅(Pb)是另外一种常见的环境和工业污染物, 少量的铅就会导致人体特别是儿童的肾脏疾病以及抑制脑部发育.因此, 发展一种快速有效并且能够灵敏地检测铅的方法是环境科学及生命科学共同关注的领域.

  与Hg²⁺探针设计思路类似, Pb²⁺探针也主要基于聚集-解聚机理设计.谢军课题组^[30]设计并合成了探针19, 该探针将带有正电荷的化合物与核酸探针结合形成聚集体, 此时探针不具有荧光, 当与Pb²⁺结合后, 核酸探针与带正电荷的化合物分离, 带有正电荷的化合物由于正电荷之间的斥力作用表现出有良好的单体荧光, 也就是说此时荧光恢复.该探针对Pb²⁺具有很高的选择性及敏感性, 检测限低至5.0 nmol•L^－1.此外, 该探针还能够用于检测尿液和油漆样品中的Pb²⁺.兰静波等^[31]在苝环的酰亚胺位置引入1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷合成了探针20, 没有Pb²⁺存在时, 由于苝环间的相互π-π作用, 分子间发生聚集, 荧光消失; 与Pb²⁺结合后, 由于正电荷之间的斥力聚集作用被打破, 重新恢复到单体状态, 荧光恢复.该探针具有良好的选择性, 并且能够在生理pH条件下用于细胞内Pb²⁺检测及成像.

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  钯(Pd)可以在体内积累, 与蛋白质等生物大分子结合, 导致DNA降解和多种细胞生理过程的紊乱.建议的膳食中Pd的最大摄入量为每人每天少于15 mg, 其在药物中的阈值为5~10 mg/L.因此, 有必要开发高选择性、高灵敏度的荧光探针用以快速检测生活系统和自然环境中钯的存在及含量.李希友课题组^[32]通过不同连接基团将二甲基吡啶胺与苝二酰亚胺相连, 设计合成了一系列化合物, 由于二甲基吡啶胺中的氨基氮原子发生向苝二酰亚胺的PET作用, 因此探针分子21未与Pd²⁺结合前几乎没有荧光; 与Pd²⁺结合后, PET作用被禁止, 苝二酰亚胺的荧光恢复, 荧光颜色变化肉眼可见.该探针分子具有高度选择性及敏感性, 检测限低至7.32 nmol•L^－1.干扰实验显示在溶液中同时存在Ni²⁺, Fe³⁺和Pd²⁺的情况下, 探针21依然对Pd²⁺具有很高的选择性.

  2013年王利民课题组^[33]设计合成了探针22, 与Pd⁰结合后, 湾位置引入的烯丙酯基团发生水解, 吸收光谱红移且荧光猝灭.该探针分子对Pd⁰具有良好的选择性和敏感性.几年后, Kumar课题组^{[34, 35]}在此基础上进行简化, 设计合成了探针分子23和24.探针分子24在不同的溶剂中自组装成不同形貌的聚集体, 在Pd⁰存在时发生聚集体形貌变化的同时伴随着光谱的变化, 随着Pd⁰浓度的增加吸收光谱呈现比率型变化而荧光光谱逐渐猝灭(Scheme 2).该探针可以用来检测环境和药物中的Pd⁰以及尿液中Pd²⁺, 且因为其低细胞毒性而被成功地用于活体HeLa细胞内的Pd⁰成像.

  图式 2

  

  图式 2.  探针分子24检测Pd(0)的识别机理

  Scheme 2.  Detection mechanism of Pd(0) by probe molecule 24

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  铝(Al³⁺)是常见的金属, 被广泛地应用在现代生活中, 已经被证实在环境方面对人体健康有害, 比如临床发现过量的铝与阿尔茨海默症、关岛帕金森氏痴呆综合症等疾病有关, 这些病症被称为“铝脑病”. 2014年, Malkondu^[36]基于PET基理设计合成了能够识别Al³⁺的“turn-on”型荧光探针25, 该探针在与Al³⁺结合前几乎没有荧光, 与Al³⁺结合后荧光增强约110倍, 并且在紫外灯下有肉眼可见的颜色变化(无色到亮黄色), 具有极高的选择性和灵敏度.

  除上述离子探针外, 上官棣华课题组^[37]在酰亚胺位引入双(2-吡啶基甲基)胺, 得到探针26.该化合物在pH大于6时发生端位氮原子向苝环的PET作用, 因此表现出非常弱的荧光; 而在pH分别为6~7和9时能够与Zn²⁺和Cd²⁺络合, 均阻断了PET作用, 荧光恢复.因此, 该化合物在pH＝6时可实现对Zn²⁺的检测, 而在pH＝9时, 可实现对Cd²⁺的检测.

  综上所述, 在设计用于检测金属离子的PDIs类荧光探针时, 常用以下几类机理.第一种是PET机理, 在未与金属离子结合前由于发生氮原子、氧原子等杂原子上的孤对电子向苝环的PET过程, 荧光猝灭; 当与被测金属离子结合后, 杂原子上的孤对电子与金属离子络合, 阻碍了该PET过程的发生, 荧光恢复.常用该类机理设计“开-关”型荧光探针.第二种是ICT机理, 即通过共轭链(比如叁键)将识别基团与苝环连接后, 形成π-π共轭体系, 与金属离子结合前后紫外及荧光光谱都可能发生明显的蓝移或红移, 表现为明显的比率型特点.第三种则是利用“聚集-解聚”机理, 苝环由于其自身的结构, 容易在溶液中形成H-或J-型聚集体, 表现为荧光猝灭; 当金属离子与PDIs探针分子的端位氮原子通过静电作用力结合后, 会使得聚集体发生解聚, 表现为荧光恢复, 汞离子荧光探针大多利用该机理设计.第四种是FRET机理, 探针分子与待检测金属离子结合前后, 同一激发波长激发时, 发射光谱发生明显的改变, 该类机理也是设计比率型探针的最常见的机理之一(Scheme 3).

  图式 3

  

  图式 3.  调控荧光机理图

  Scheme 3.  Mechanism of adjusting and controlling of fluorescence

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  1.2   pH值的检测

  pH是生物、化学和农业等领域中一个重要而普遍的指标.环境中pH值的检测直接关系到人们的日常生活和身体健康, 同时环境水体中pH的变化还关系到水体中动植物的生存和生长.细胞内pH值在离子转运、肌肉收缩、多药耐药、钙调节、细胞生长和凋亡等细胞事件中起着重要作用, 因此pH类探针受到人们越来越多的关注^[38~42]. 2011年, Chang课题组^[43]报道了一个哌嗪-9位取代苝二酰亚胺的pH荧光探针分子27.该化合物9-位哌嗪上的两个氮原子及酰亚胺相连的氮原子均可以与氢质子结合(Scheme 4).在酸性条件下491 nm激发时, 出现585和695 nm两个峰, 经过验证, 585 nm处为苝环本体峰, 而695 nm处为9-位氨基氮原子电荷转移激发态峰, 通过调节pH值, 化合物上的氮原子分步与质子结合从而改变其溶液荧光性质.此外, 探针分子还具有比率检测双链DNA的作用.同样基于哌嗪与质子结合改变化合物荧光性质的原理, 2013年Borisov课题组^[44]设计合成了探针28, 该探针在湾位引入哌嗪基团, 未与质子结合之前, 由于发生哌嗪氮原子向苝环的PET作用, 因此荧光很弱; 当与质子结合后, PET作用禁止, 荧光恢复(Scheme 4).在此基础上, 该课题组还通过共价键连接交联聚乙烯合成新型近红外pH荧光探针.此类探针荧光发射均在近红外光谱范围(λ_max＝735 nm), 有较大的斯托克斯位移(＞90 nm), 可用于生物技术中pH值的检测.

  图式 4

  

  图式 4.  探针分子24检测H⁺的识别机理

  Scheme 4.  Recognition mechanism of probe molecular 24 for H⁺

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  为了比较氨基和酚氧基取代对化合物在pH检测时的影响, 该课题组^[45]又设计合成了一系列不同位置不同基团取代的探针29.通过实验证实利用酚基可以合成选择性好, 敏感度高的pH探针, 并且比氨基取代的同类探针具有更高的柔韧性.两类取代基团合成的探针都是基于PET原理, 但是酚氧基取代的PDIs化合物不需要像氨基取代的化合物一样引入正电荷.

  基于这一原理, 石志强课题组^[46]合成了一种湾位带羟基的化合物30.通过改变pH值可以改变羟基的电离状态, 碱性条件下羟基会变成氧负离子, 因此造成化合物的荧光猝灭和紫外吸收的较大红移.并且该探针能够用于K549细胞内荧光成像.

  2019年, 付颖课题组^[47]将噻吩基团与苝二酰亚胺端位的乙二胺的氨基结合, 合成了探针31.同样是在中性及碱性条件下, 由于端位氨基上的氮原子向苝环发生PET作用, 导致苝环荧光猝灭; 酸性条件下氨基变成氮正离子, 阻止了PET的发生, 因此苝环荧光恢复(Eq. 9).该探针具有非常好的灵敏性及选择性, 并且能够检测至极酸条件(pH＝2.6). Bojinov课题组^[48]同样基于PET原理设计了探针32, 该探针在PDIs端位分别引入一个N-甲基哌嗪.检测原理与上面的几个探针一致(Eq. 10).探针32细胞毒性低, 能够用于生物样品中pH值的检测.

  2014年, Dmitriev课题组^[49]报道了酰亚胺一端含有低聚胍识别基团的pH荧光探针33和酰亚胺位含有阳离子、湾位带有磺酰基极性基团的水凝胶纳米pH探针34.探针33细胞膜穿透性良好, 荧光强度大, 缺点是容易受微环境影响, 荧光稳定性差.而探针34荧光稳定性好, 在4.4~8.0的pH范围内因发生了PET效应, 荧光寿命从4.7 ns减小为3.7 ns, 并被成功用于细胞内pH荧光成像检测.

  牛利课题组^[50]报道了苝二酰亚胺位置两端连有对称氨基识别基团并以咪唑为连接基团的水溶性pH荧光探针35, 因探针在中性及碱性环境中聚集而荧光淬灭, 能够用于检测4.05~7.05范围的pH值变化, 并被成功用于葡萄糖识别及定量检测. Garzón-Ruiz等^[51]同样基于不同pH值时化合物的聚集状态不同从而影响光物理和光化学性质这一原理设计合成了探针36.

  尹梅贞等^[52]报道了两个基于苝二酰亚胺的树形pH荧光探针分子37和38.作者在PDIs的湾位置引入五苯基联苯, 联苯末端用氨基或羧基修饰, 这样大大增加了分子的水溶性.在不同的pH作用下, 其聚集胶束具有体积相变作用, 同时伴随不同的荧光信号响应.

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  在探针设计机制方面, 用于pH的PDIs探针主要使用的是PET机理和聚集-解聚机理, 与金属离子探针相比, 识别机制更加简单.因此, 在设计检测该类荧光探针时, 可以考虑引入OH, COOH, NH₂, NH等识别位点.这些识别基团的引入除了提供孤对电子及静电引力外, 同时还能提高PDIs类荧光探针的水溶性.

  1.3   阴离子的检测

  F^－是最小的阴离子且电负性强, 具有独特的化学性质, 对生命体有非常重要的作用, 是人体必需的微量元素之一, 体内含量多少与健康之间存在密切联系^[53].研究表明, F^－的量对于人体系统而言的“不过”与“过”之间相差很小, 严格控制氟的摄入量对人体健康非常重要.某些含氟物质可用来治疗骨质疏松症和龋齿, 但摄入氟过量又会引起骨质或者牙齿“氟中毒”.因此, 如何快速灵敏地检测F^－, 对于生命科学、环境保护乃至国防应用都是一个极其重要的研究课题^[54].

  2012年, 王利民研究组^[55]设计合成了一种基于PDI的新型荧光探针39.向探针的二氯甲烷溶液中加入F^－后, 由于F^－与湾位的氨基形成氢键从而发生IPT过程, 最大吸收峰蓝移151 nm, 且荧光随之猝灭并伴随着肉眼可见的溶液颜色变化(从红色变为黑绿色), 该探针对F^－表现出很好的选择性和很高的灵敏度, 其它的卤族元素离子对F^－检测不产生干扰(Eq. 11).基于同样机理该课题组^[20]又利用探针9, 该探针除能在水溶液中检测Cu²⁺外还能检测F^－, 在四氢呋喃溶液中加入F^－后溶液颜色由玫红色变为亮绿色, 且其它常见阴离子无干扰.与此类似, 孙小卫研究组^[56]合成了一种湾位置同时含有硼氮环的PDI衍生物40, 在三氯甲烷溶液中加入F^－后, 由于F^－对湾位置的氮上的氢的强吸电子作用, 导致该化合物吸收光谱红移, 荧光猝灭.该探针对F^－表现出极高的灵敏度(响应时间在1 s内, 检测限低至1.5 µmol• L^－1)及很好的选择性.石志强课题组^[57]设计合成了PDI的湾位在同一侧含有氨基和羟基的化合物41, 与湾位置只含有氨基时氟离子与氨基的活泼氢形成氢键不同, 该化合物溶液中加入F^－时, 湾位的氨基不再参与成键, 而发生羟基上的氢向F^－的分子间质子转移(Intramolecular Proton Transfer, IPT)作用.这就使得化合物吸收光谱发生明显的红移, 荧光基本猝灭, 同时溶液颜色由黄色变为蓝色.

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  Banerjee研究组^[58]合成了酰亚胺位带有丁酸基团的水溶性PDI衍生物F^－荧光探针42.电子顺磁共振(EPR)分析表明加入F^－后, 由于(H₂O)₄F^－与PDIs环的作用导致PDIs生成了自由基(Eq. 12);密度泛函(DFT)计算证实F^－与探针分子之间有静电作用.并且, 该探针与F^－作用后的产物经NOBF₄进一步氧化能够再生, 恢复成原来的分子结构, 说明其对F^－的检测具有可逆性.

  当强路易斯碱OH^－和F^－与缺电子的π-体系PDIs相互作用时, 能够作为亲核试剂进攻PDIs形成共价键, 使体系具有顺磁性, 导致其光谱发生变化. Saha课题组^[59]利用该原理设计了探针43.该探针在非质子溶液中与OH^－和F^－发生作用后, 光谱发生明显的变化并伴随溶液颜色的改变(橙色变为绿色)(Eq. 13).作者用电化学和核磁研究了其作用机理.

  上述探针对F^－响应主要是通过探针与F^－形成氢键或路易斯酸碱配位导致其荧光改变, 这类去质子化型F^－探针分子一般含有能够提供质子的基团, 比如-OH, -NH或-NH₂等, 质子与F^－形成氢键, 从而发生IPT过程, 进而实现对F^－的检测^{[56, 57]}.除此之外还有其他类型的响应方式, 比如聚集-解聚机理.

  白如科课题组^[60]在苝酰亚胺的酰亚胺位两端分别接上亲水性的聚乙二醇链和疏水性的笼型的多面体齐聚倍半硅氧烷(Polyhedral oligomeric silsesquioxane, POSS), 制备了一种两亲性探针44, 该化合物可在水溶液中自组装成纳米粒.当溶液中存在F^－时, F^－会通过催化反应促使POSS的笼状结构水解, 进而引起苝核间π-π作用增强导致分子聚集, 达到荧光猝灭的效果, 通过探究荧光发射峰的变化, 可以快速准确实现对F^－的识别.任相魁课题组^[61]在PDIs的两端均引入了POSS基团, 并在湾位置引入乙酰胺设计合成了探针45, 与探针44相比, 探针45对于F^－具有更高的灵敏度和选择性, 且检测限低至1.64×10^－8 mol•L^－1.同样基于聚集状态影响化合物的荧光性质这一机理, Thilagar课题组^[62]设计并合成了探针46.三芳基硼烷(TAB)的加入提高了苝系衍生物在有机溶剂中的溶解度, 该化合物可以快速准确地识别F^－.

  (12)

  (13)

  除此之外, 任君等设计合成了一种含有四个硅氧键的PDsI荧光探针47^[63].利用F^－诱导硅氧键断裂, 使ICT过程受到抑制, 导致探针分子的荧光猝灭.实现了对F^－的高选择性、高灵敏度识别, 响应速度快(1 min内完成), 检测限低至3.5×10^－8 mol•L^－1.

  在非生物体系中检测F^－, 检测环境对探针的溶解性没有过于苛刻的要求, 但要求较高的检测灵敏度, 而PDIs探针恰好具有水溶液中溶解性较差、灵敏度高这一特点, 因此对拓宽以PDIs为发色团的探针的应用范围有很大的优势.

  2.   气体类探针

  相比固体和液体类的污染物, 气体污染物对人体的危害更加猝不及防.气体类探针也是研究人员广泛关注的一类探针.固体荧光检测作为一种简单、快捷的检测技术, 近年来在化学、材料和环境科学领域得到了广泛的关注.基于有机材料的固态荧光传感器通常要求两个先决条件:一个是使用的有机物质在固态中表现出较强的荧光(常见的有机荧光材料一般是在溶液中使用, 这是因为固态时常发生荧光自淬灭), 另一个是合适的绑定或吸收可以捕获分析物分子的位点.

  2.1   用于含氮类气体检测的探针

  刘育课题组^[64]合成了一种能够检测胺类蒸气的探针48.该探针在酰亚胺位修饰β-环糊精, 能够组装形成棒状纳米结构并具有很好的偏光性(Scheme 5).将聚偏二氟乙烯薄膜浸入这类PDIs溶液中, 得到一个染料薄膜, 这种薄膜能够在有机胺类气体或某些挥发性有机化合物的存在下荧光发生淬灭, 但对苯胺气体有很好的选择性. 33 mg/L的苯胺气体能够使组装体荧光发生30%的猝灭, 而4100 mg/L的甲苯气体才能使其发生15%的猝灭.

  图式 5

  

  图式 5.  探针分子48的分子结构

  Scheme 5.  Molecular structure of probe 48

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  房喻等^[65]在PDIs端位引入胆固醇, 设计并合成了对有机胺超灵敏的荧光薄膜探针49.胆固醇的引入提高了苝二酰亚胺的成膜能力及成膜后的薄膜稳定性, 同时强化了该薄膜对有机胺的富集能力, 从而使其对有机胺的检测达到了ng/L级别.由于采用的是非侵入性接触且响应具有可逆性, 该探针分子可以对环境中有机胺浓度进行实时监控.该课题组^[66]在该工作的基础上又设计并合成了一个以荧光共聚物(HEMA-co-PBI)为基体, 以苝为胺敏感单元的气敏薄膜探针50.实验结果表明, 苝环是传感器的关键决定因素, 它决定了探针系统的特殊传感性能, 特别是对不同目标分子的识别响应时间; 而惰性单体HEMA共聚物的存在降低了PDIs之间相互作用, 并通过羟基与胺基之间的氢键促进了不同类型的胺蒸汽的吸附.

  魏志祥等^[67]研究发现糖类基团取代的苝酰亚胺类化合物探针51在不同比例的混合溶剂(H₂O/DMF)中可以分别聚集成带状和纤维状结构, 其中纳米带状结构比纤维结构展现出更好的联氨气敏响应(图 2).最近该课题组^[68]在PDIs的湾位分别引入S和Se, 得到了探针52, 该探针利用分子间的范德华力进一步调控分子聚集体的形貌, 进而影响对NH₃的气敏响应(图 3).

  图 2

  

  图 2.  探针51的分子结构和自组装的过程

  Figure 2.  Molecular structure and self-assembly processes of probe 51

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  图 3

  

  图 3.  探针52的分子结构(a)、探针52在氨中的自组装过程及响应(b)和传感机理(c)

  Figure 3.  Molecular structure (a), self-assembly processes and response (I/I₀) of probe 52 devices in ammonia (100 mg/L) (b) and schematics of the sensing mechanism (c)

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  闫东航课题组^[69]报道了苝酰亚胺(PTCDI-Ph)和六苯基(p-6P)组成的高度有序的异质结薄膜气体探针53, 探针53在室温下对NO₂具有较快的响应/恢复特性以及良好的稳定性, 此外, 当酞菁与上述单异质结形成双异质结时对NO₂的灵敏度明显比单异质结提高很多. Iyer课题组^[70]研究表明组氨酸取代的苝酰亚胺(PDI-HIS)薄膜气体探针54在室温下通过电流强度的变化检测NH₃气体.组氨酸作为取代基团改变了苝酰亚胺的固态聚集形貌及氧化还原电位, 使得此器件的传感性能得到了较大的提升, 最低检测限达到0.56 mg/L.

  刘中华等^[71]利用手性樟脑磺酸取代的苝酰亚胺衍生物自组装的方法制备了两个乙二胺传感器55和56.探针55和56对乙二胺气体都表现出了优越的灵敏度、响应恢复时间及选择性, 且探测极限分别低至1.07和0.86 mg/L. X射线衍射(XRD)结果表明分子间的π-π相互作用以及有效的π-π重叠在电流增加及器件稳定性中起着重要的作用.

  张海泉课题组^[72]设计合成了探针57.探针57组装成的扭曲的苝酰亚胺衍生物薄膜对联氨气体具有较高的选择性、重现性以及超快的响应, 并且响应与浓度之间具有一定的线性关系.刘辉彪课题组^[73]报道了无机/有机(ZnS/PTCDA)核/壳纳米颗粒薄膜探针58.探针58对苯胺气体具有快速、高灵敏度和选择性的敏感响应, 并且检测限低至100 μg/L (Eq. 14).

  (14)

  2017年黄永伟等^[74]利用胺位环己胺基取代且湾位分别是四苯氧基、对叔丁基苯氧基、对四甲基丁基苯氧基取代的苝酰亚胺衍生物作为传感材料成功地制备了水合肼传感器59(图 4).该研究表明PDIs湾位的芳香族取代基、长度及分支的烷基链的不同都会改变晶体结构、π-π堆积及能级结构进而都会对传感性能产生影响.

  图 4

  

  图 4.  探针59的分子结构和形成聚集体后的形貌(A)以及对肼蒸汽的响应调制-浓度曲线(B)

  Figure 4.  Chemical structure of probe 59, SEM images (A) and the response modulation-concentration curves of 59 devices in hydrazine vapor (B)

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  最近, 朱沛华课题组^[75]设计并合成了一种新颖的有机-无机杂化微米带60.与未杂化的分子的微米棒相比, 对于三甲胺的气敏响应有明显的提高.

  2.2   用于其他气体检测的探针

  Acikbas等课题组^[76]利用探针53制备了一种新颖的苝酰亚胺薄膜传感器, 用该薄膜制备而成的气敏元件在室温下对氯仿、苯、甲苯以及乙醇等一系列挥发性有机物(VOC)都表现出一定的灵敏度, 尤其是对氯仿具有更快的响应以及更低的检测限, 这更加有利于实际应用.

  房喻课题组^[77]用氯缁醇功能化杯[4]吡咯和PDIs基团制备了超分子复合物61, 经氨处理后形成脱质子的二酸.该复合物能有效检测乙醇中的2, 4, 6-三硝基甲苯(2, 4, 6-Trinitrotoluene; TNT), 检测限是80 nmol• L^－1.检测机理是TNT-杯[4]-吡咯的缔合破坏了超分子复合的结构, 诱导荧光猝灭.该探针分子对2, 4-二硝基甲苯有一定的选择性, 表现为有一定的荧光猝灭.另外, 用苯酚蒸汽猝灭探针分子61膜的荧光, 检测限为1 μg/L.更多的取代酚也被证明可以抑制该系统的荧光, 但是效率较低(Scheme 6).

  图式 6

  

  图式 6.  探针61的分子结构和荧光超分子聚集体的形成和解聚以及其与TNT和苯酚在两种不同模式下的相互作用

  Scheme 6.  Molecular structures and schematic representation of the formation and disassembly of the probe 61 and its interaction with TNT and phenol in two different modes

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  3.   生物分子类探针

  在基因-蛋白质-功能-疾病之间的复杂关系中, 生物活性小分子已成为其间联系的枢纽, 在组织和器官的结构和功能的稳态维持中发挥重要作用.生物小分子含量和表达水平的异常可以引起多种疾病, 直接影响生命活动的正常进行.例如, ATP作为生物体的能量来源, 参与绝大多数的生命活动, 如DNA的合成与转录、信号传递和细胞新陈代谢等.细胞ATP的浓度异常有可能导致低血糖、贫血症和心脑血管疾病等, 因此ATP的含量测定可以作为多种疾病的诊断依据.谷胱甘肽是细胞内含量最多的生物硫醇, 是一类具有还原能力的活性物质.谷胱甘肽可以帮助清除体内过量的自由基, 调节机体氧化还原平衡, 在抗衰老、抗肿瘤、提高机体自愈能力和预防神经退行性疾病等方面具有十分重要的意义.葡萄糖是自然界分布最广的单糖, 也是人体中最重要的单糖, 在生命体的新陈代谢等过程中扮演重要角色.葡萄糖在人体内的含量异常也会引起各类疾病, 例如, 含量过高会引起肥胖症或糖尿病, 含量过低会引起低血糖或昏厥等, 因此, 血液中的葡萄糖的含量可以用来评估身体的健康状况.而PDI类探针的易于合成、可修饰位置多、光热及化学稳定性等优点, 使其能够在生物探针领域发挥出独特的性能.用于生物分子检测的PDI衍生物类荧光探针检测机理主要有分子聚集-解聚和氨基质子化等引起影响荧光发射光谱的变化.

  DNA/RNA结构与功能的研究一直是生物医学和材料化学等领域的热点.苝酰亚胺荧光染料不仅可以提供稳定的荧光信号, 还具有强的堆积作用, 因此小分子的苝酰亚胺探针常被用于与碱基对作用研究DNA/RNA的结构稳定性、耐高温和标记等方面^[78~82].

  Wagenknecht等^[83]将带有磷酸基团的62与寡核苷酸偶联, 作为碱基插入三种代表性的DNA链段的中间或是两端, 使DNA的结构与功能发生变化.他们发现碱基对配对错误或者缺失都可以引起苝衍生物荧光发射光谱的变化, 更有意思的是当碱基对配对正确时, 可以得到和其它有问题的DNA链不一样的荧光发射谱, 从而可以检测到碱基对缺失及突变等, 而且可以定量检测正常DNA的比例(图 5).因此探针62可以作为一种新型的DNA/RNA荧光探针, 研究DNA/RNA中碱基对的缺失和错配.

  图 5

  

  图 5.  探针62的分子结构和对DNA/RNA的识别机理

  Figure 5.  Molecular structures and detection mechanism of probe 62

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  于聪等^[84]在PDIs端位引入末端带有羧基的长链烷烃, 合成探针63.该探针在Tris-HCl的缓冲溶液中具有强烈的荧光; 当加入阳离子型聚合物时, 由于羧基与阳离子作用, 导致化合物发生诱导聚集, 从而荧光猝灭; 再加入携带阴离子的DNA时, 阳离子聚合物更倾向于与DNA络合, 从而释放探针63, 荧光得到恢复(Scheme 7).该探针对DNA的检测极限能够达到2 pmol•L^－1.将DNA、PDI和阳离子型聚合物作为一个检测系统, 这个系统可检测碱性磷酸酶(ALP).该课题组^[85]设计合成了在端位置的氮原子上带正电荷的PDIs衍生物探针64.探针本身在水溶液中表现出化合物本身的单体荧光性质, 与DNA结合后探针发生聚集, 导致荧光强度减弱, 向该体系中加入蛋白分子后荧光逐渐恢复.该体系对蛋白质分子具有良好的选择性和敏感性, 且荧光增加的强度与加入的蛋白质的量在一定范围内表现为线性相关, 这为定量检测蛋白质的应用方面提供了一种方法.

  图式 7

  

  图式 7.  探针63和64的分子结构和对ALP的识别机理

  Scheme 7.  Structures and detection mechanism to ALP of probes 63 and 64

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  Tam-Chang等^[43]设计合成的端位被叔胺基取代的不对称苝酰亚胺探针27在pH变化时因叔胺质子化的变化能够引起荧光发射光谱的变化, 在pH 7.5~9范围内, 随着pH增大, 585 nm处的荧光峰逐渐减小, 而695 nm处的荧光峰逐渐增强.在生理pH范围, 该探针还可以实现对DNA的检测并实现荧光信号的比率型变化.与以往标记DNA的荧光分子检测DNA时单一的荧光信号增强或减弱相比, 这种比率型变化避免了某些可以使荧光增强的干扰源对检测的影响.该探针仍然是利用了聚集-解聚导致的荧光变化原理.

  2009年, Yoon课题组^[86]设计合成探针65.探针65通过络合锌离子后对三磷酸尿苷(UTP)和二磷酸尿苷(UDP)具有较高的选择性识别能力, 且不受其他小分子的干扰(Scheme 8).闫立伟等^[87]又利用该化合物对三磷酸腺苷(ATP)进行了检测, 当ATP存在时探针荧光增强.该探针虽然能够在纯水溶液中应用, 但是选择性较差.

  图式 8

  

  图式 8.  探针分子65检测UTP/UDP的识别机理

  Scheme 8.  Probe molecule 65 detects the recognition mechanism of UTP/UDP

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  酶探针是检测生物系统中酶活性及阐明酶功能和机理的有效的分子工具.乙酰胆碱酯酶(AChE)是中枢和外周神经系统中的一种初级胆碱酯酶.它能催化乙酰胆碱水解成胆碱和乙酸盐, 有助于维持神经递质乙酰胆碱的水平.甲胎蛋白(AFP)是一种糖蛋白, 与多种肿瘤的发生发展密切相关.于聪课题组^[88]在金属配位聚合物的原位基因比的基础上, 利用探针63检测AChE和AFP.乙酰硫代胆碱氯在AChE存在时会水解成硫代胆碱, Ag⁺与生成的硫代胆碱形成带正电荷的金属配位聚合物, 诱导带负电荷的苝探针聚集, 从而形成探针的激基缔合物的发射.激基缔合物与单体的发射强度与AChE的浓度成线性比例.因此建立了一种检测AChE和AFE的方法, 对AChE的检测限为0.02 mU•mL^－1.仍然利用在聚集-解聚状态不同时荧光光谱的变化, 王克让等^[89]设计了能够特选择性检测刀豆素A的探针66,该探针在PDIs的湾位修饰甘露糖, 甘露糖能够特异性靶向刀豆素A, 探针66对刀豆素A的结合常数为8.2×10^－5 L•mol^－1.在PBS缓冲溶液中, 探针66会发生聚集, 荧光淬灭, 在加入刀豆素A后, 探针发生解聚集, 荧光恢复.该探针能够用于小鼠巨噬细胞中刀豆素A的特异性识别标记.

  Stevens课题组^[90]报道了一种基于苝二酰亚胺类衍生物的蛋白水解酶探针67.该探针是在PDIs的酰亚胺部分修饰上天冬氨酸基团, 天冬氨酸既可以用作亲水基团增加探针的水溶性, 又可以与蛋白水解酶含有的氨基结合形成聚集体, 从而引起吸收和荧光光谱的变化.由于该探针的空间体积较小, 可以顺利地通过细胞膜, 因此可以直接应用于细胞中蛋白水解酶的检测, 检出限为0.51 mmol•L^－1.该探针仍然是利用聚集-解聚状态不同时光谱的变化而设计的.

  正常情况下, 适量水平的H₂O₂对生物体是必需且有益的, 在多种正常的生理过程中都起着相当重要的作用^{[91, 92]}.例如, 哺乳动物细胞内产生一定量的H₂O₂来调节多种生理过程, 如细胞的迁移、增殖以及分化^[93].但过量产生的H₂O₂会导致氧化损伤的积累, 从而引起衰老和癌症^[94]、心血管疾病^[95]、阿尔兹海默病^[96]等一系列的疾病. H₂O₂的高灵敏度、高选择性可视化检测对重大疾病的致病/治病机理研究具有重要意义. Soh及Imato等^{[97, 98]}报道了用于检测氢过氧化物的荧光探针68.该探针在PDIs的端位引入三苯基膦基团, 在没有与氢过氧化物反应前, 由于三苯基膦中磷原子发生向PDIs的PET作用, 导致荧光团的荧光淬灭; 与氢过氧化物反应后, 磷原子被氧化, PET作用被禁止, 荧光团的荧光恢复(Eq. 15).在氢过氧化物检测的实验中, 随着氢过氧化物浓度的增大, 探针68的荧光强度不断增强.该探针具有良好的选择性及灵敏性.

  (15)

  其他一些用于检测不同ROS的PDIs类探针也有报道. 2009年Soh等^[99]报道了检测羟基自由基(•OH)的探针69.该化合物荧光能在二甲基亚砜(DMSO)存在下随着•OH浓度的增大而增强.这是因为探针与DMSO和•OH反应生成氧负离子.该探针对•OH选择性好且灵敏度高.

  Kaloyanova等^[100]设计合成了一种吸收和发射都大于700 nm的小分子近红外荧光探针70.该探针具有良好的水溶性、高的摩尔消光系数和荧光量子效率.该探针实现了对线粒体的专一靶向检测并能够用于细胞内线粒体的荧光成像.这为研究线粒体以及线粒体在细胞凋亡等过程中的变化提供了很大的帮助.

  三联吡啶炔基铂配合物与c-myc G-四链体具有很高的亲和性和选择性, 结合常数高达10⁷ L•mol^{－1 [101]}.高云燕等^[102]通过三联吡啶铂与PDIs的π-π堆积和静电作用组装成超分子体系, 构建了探针71, 该探针可检测c-myc G-四链体, 且表现出对c-myc G-四链体较高的选择性和较低的检测限(nmol) (Eq. 16).

  (17)

  4.   结束语

  最近几年, PDIs类荧光探针在离子检测、气体检测及生物分子检测方面发展迅速, 对生物、医药和环境等领域做出巨大贡献.在这篇综述中, 我们探讨了近十年来开发的以PDIs为荧光团母核并能成功应用于离子、气体和生物分子检测的荧光探针, 并探讨了探针的设计方法、响应机制和应用情况.苝类衍生物具有易于合成, 可修饰位置多, 光、热、化学稳定性好等优点.由于其本身结构的关系, PDI的疏水性较强, 导致较多的测试是在有机体系内进行, 限制了苝类衍生物在生物领域的应用; 通过在酰亚胺的氮原子位置或湾位置引入阴离子、阳离子或者非离子取代基进行修饰, 使其在水中溶解度得到大幅提升; 同时利用PDIs优异的光电性能和其他技术如纳米技术结合起来, 扩大了在生物领域里的应用, 例如可实现蛋白、金属离子等特异性检测. PDIs由于其自身的疏水性, 可以包裹一些疏水性的材料并通过自组装等方式, 不断调控组装的形态, 成为生物成像的材料.虽然本文提到的探针中有一部分对待测物具有高灵敏度和特异性, 但是我们仍需进一步研发与生物环境、体内环境相容的新探针, 这一类探针的设计中我们需要考虑到待测物浓度较低时的状态, 因此需要从化学和生物两个方面来进行考虑:化学方面我们需要找到更多的反应机制(目前以聚集-解聚、络合为主); 生物方面除了考虑高选择性和灵敏度之外, 还需要考虑高的光学稳定性、低细胞毒性、良好的溶解度、细胞渗透性以及生物环境物质的低干扰.要想解决这些问题, 一般采用以下方法:一是将疏水的PDIs类荧光探针转化为亲水材料, 通常的做法是将其制备成水溶性的纳米颗粒, 采取物理性聚合物包裹或化学性共价键连接的方法将疏水的荧光分子集中在核心, 同时将亲水的聚合物包裹在外围, 使整个纳米颗粒具有良好的水溶性; 二是利用聚集-解聚, 使得荧光从猝灭变为荧光恢复, 这种方法得到的纳米颗粒水溶性好并能够进行生物成像.另一方面, 对PDIs类衍生物进行化学修饰使其引入水溶性基团, 常用的修饰方法有两种:一种是在PDIs的湾位或酰亚胺位引入带有正电荷的基团, 如季铵盐和磺酸盐等, 通过这种方法得到的水溶性PDIs分子可以与生物体中常见的带电物质进行正负电荷相互作用, 从而得到荧光的变化信号; 第二种方法是在PDIs上修饰带有不同生物功能的水溶性基团, 如多肽链和寡糖等, 通过这种方法得到的水溶性PDIs分子通常具有特殊的生物功能, 能够对某些生物分子进行特异性结合, 在提高生物相容性的同时降低其细胞毒性.综上所述, 在设计探针分子时不仅要注意引入一些基团来提高或改变其水溶性, 还需要考虑分子自身的生物相容性等开发其在生命科学研究里的进一步的应用.

  
  
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  图 1  苝二酰亚胺(PDI)的分子结构图

  Figure 1  Molecular structure of perylene diimide (PDI)

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  图式 1  Hg²⁺在Cys存在下诱导探针12聚集和聚集解离

  Scheme 1  Scheme of Hg²⁺ induced aggregation of probe 12 and aggregate dissociation in the presence of cysteine

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  图式 2  探针分子24检测Pd(0)的识别机理

  Scheme 2  Detection mechanism of Pd(0) by probe molecule 24

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  图式 3  调控荧光机理图

  Scheme 3  Mechanism of adjusting and controlling of fluorescence

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  图式 4  探针分子24检测H⁺的识别机理

  Scheme 4  Recognition mechanism of probe molecular 24 for H⁺

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  图式 5  探针分子48的分子结构

  Scheme 5  Molecular structure of probe 48

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  图 2  探针51的分子结构和自组装的过程

  Figure 2  Molecular structure and self-assembly processes of probe 51

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  图 3  探针52的分子结构(a)、探针52在氨中的自组装过程及响应(b)和传感机理(c)

  Figure 3  Molecular structure (a), self-assembly processes and response (I/I₀) of probe 52 devices in ammonia (100 mg/L) (b) and schematics of the sensing mechanism (c)

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  图 4  探针59的分子结构和形成聚集体后的形貌(A)以及对肼蒸汽的响应调制-浓度曲线(B)

  Figure 4  Chemical structure of probe 59, SEM images (A) and the response modulation-concentration curves of 59 devices in hydrazine vapor (B)

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  图式 6  探针61的分子结构和荧光超分子聚集体的形成和解聚以及其与TNT和苯酚在两种不同模式下的相互作用

  Scheme 6  Molecular structures and schematic representation of the formation and disassembly of the probe 61 and its interaction with TNT and phenol in two different modes

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  图 5  探针62的分子结构和对DNA/RNA的识别机理

  Figure 5  Molecular structures and detection mechanism of probe 62

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  图式 7  探针63和64的分子结构和对ALP的识别机理

  Scheme 7  Structures and detection mechanism to ALP of probes 63 and 64

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  图式 8  探针分子65检测UTP/UDP的识别机理

  Scheme 8  Probe molecule 65 detects the recognition mechanism of UTP/UDP

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