铯催化吲哚衍生物N-酰胺化反应制备吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物

吴燕 王珊 张海玲 陈睿 何树华

引用本文: 吴燕, 王珊, 张海玲, 陈睿, 何树华. 铯催化吲哚衍生物N-酰胺化反应制备吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物[J]. 有机化学, 2019, 39(12): 3567-3573. doi: 10.6023/cjoc201906012 shu
Citation:  Wu Yan, Wang Shan, Zhang Hailing, Chen Rui, He Shuhua. Cesium-Catalyzed N-Carboxamidation of Indoles for Synthesis of Indole-1-carboxamides[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(12): 3567-3573. doi: 10.6023/cjoc201906012 shu

铯催化吲哚衍生物N-酰胺化反应制备吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物

    通讯作者: 何树华, thshuhua@163.com
  • 基金项目:

    重庆市基础前沿研究(No.Cstc2018jcyjAX0721)、长江师范学院青年人才成长计划(No.2018QNRC11)、重庆市教育委员会(No.KJQN201801404)资助项目

摘要: 以5.0mol% CsOH·H2O作为催化剂,吲哚衍生物和芳(烷)基异氰酸酯发生N-酰胺化反应,以较高产率制备了一系列吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物.该方法对不同的吲哚衍生物和芳(烷)基异氰酸酯均具有较好的适用性,反应均能以较高的产率获得相应的目标产物.与已有方法相比,本方法具有反应条件温和、底物适用范围广、操作简便以及产率高等优点,为吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物的制备提供有效的路径.

English

  • 吲哚骨架广泛存在于具有良好生物活性的药物和天然产物分子中[1~4], 开发有效的方法来构建吲哚衍生物成为近年来有机合成领域的研究热点[5~11].大量制备吲哚衍生物的方法被相继报道, 在过渡金属催化下邻炔基苯胺分子内环化反应是构建吲哚骨架的有效方法, 主要包括Fischer[12]、Hemetsberger[13]、Sundberg [14]和Madelung环化反应[15].吲哚-1-甲酰胺化合物作为重要的药物中间体, 在炎症疾病和糖尿病治疗等方面具有重要的应用[16, 17].同时, 吲哚-1-甲酰胺中的N-甲酰胺基团可以作为重要的保护基团或导向基团, 在有机化学转化方面具有重要的应用[18~20].因此, 急需开发高效的方法来制备吲哚-1-甲酰胺化合物, 并进一步研究其在药物分子及化学转化中的应用.到目前为止, 关于吲哚-1-甲酰胺化合物的制备方法报道较少[21~24].吲哚衍生物与异氰酸酯N-酰胺化反应是制备吲哚-1-甲酰胺化合物的有效方法[25~27], 然而, 该类反应需要消耗大量强碱或路易斯酸催化剂, 且反应条件较为苛刻.过渡金属催化剂(PdCl2, Au)催化下, 2-乙炔基苯胺与异氰酸酯环化反应是制备吲哚-1-甲酰胺化合物的另一种有效的方法[28, 29], 但该方法只适用于3-位未取代的吲哚衍生物, 缺乏普适性.其他制备吲哚-1-甲酰胺化合物的方法也相继被报道[30~32], 但是这些方法均存在一定的不足, 如反应条件苛刻、原料难得、操作复杂等.

    氢氧化铯作为一种无机超强碱, 在有机合成中具有广泛的应用[33~35].本文以5.0 mol% CsOH·H2O作为催化剂, 催化吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯反应, 高产率地制备了一系列吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物, 为吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物的制备提供高效的路径.

    为了获得最优化条件, 以吲哚(1a, 0.2 mmol)与乙基异氰酸酯的反应作为模型反应, 系统考察不同催化剂及其用量、反应物比例、溶剂、反应温度和时间对反应的影响, 结果见表 1.

    表 1

    表 1  反应条件优化a
    Table 1.  Optimization of reaction conditionsa
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    Entry Catalyst (mol%) n(1a):n(2a) Solvent (mL) Temp./℃ Time/h Yieldb/%
    1 NaOH (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 55
    2 KOH (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 61
    3 CsOH·H2O (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 73
    4 Cs2CO3 (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 49
    5 CsOH·H2O (20) 1:1.2 DMF (2.0) r.t. 6.0 78
    6 CsOH·H2O (20) 1:1.5 DMF (2.0) r.t. 6.0 81
    7 CsOH·H2O (20) 1:2.0 DMF (2.0) r.t. 6.0 84
    8 CsOH·H2O (20) 1:3.0 DMF (2.0) r.t. 6.0 84
    9 CsOH·H2O (20) 1:2.0 DMF (1.0) r.t. 6.0 87
    10 CsOH·H2O (20) 1:2.0 THF (1.0) r.t. 6.0 69
    11 CsOH·H2O (20) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 6.0 93
    12 CsOH·H2O (20) 1:2.0 CH3CN (1.0) r.t. 6.0 73
    13 CsOH·H2O (20) 1:2.0 Acetone (1.0) r.t. 6.0 86
    14 CsOH·H2O (10) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 6.0 86
    15 CsOH·H2O (10) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 10 93
    16 CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 10 85
    17 CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 15 93 (91)c
    18 CsOH·H2O (2.5) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 20 82
    19 CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) 50 15 80
    20d CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 15 93
    a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a, solvent, air. b GC yields. c Isolated yields. d The reaction was performed under nitrogen amosphere.

    表 1可知, 不同催化剂对反应产率影响较大, 当以20 mol% CsOH·H2O作为催化剂时, 反应获得最高的产率(Table 1, Entry 3, 73%).然后以20 mol% CsOH· H2O作为催化剂, 考察反应物不同比例对反应的影响(Table 1, Entries 5~8), 结果显示, 当乙基异氰酸酯为两倍时, 反应获得最高的产率(Table 1, Entry 7, 84%), 继续增加乙基异氰酸酯的用量, 反应产率不变.且增加反应物的浓度可以提高反应产率(Table 1, Entry 9, 87%).在此基础上, 考察不同溶剂(如DMF, THF, DMSO, CH3CN, acetone)对反应的影响(Table 1, Entries 10~13).结果显示, DMSO是最佳反应溶剂(Table 1, Entry 11), 该反应可以获得93%的产率.我们试图通过升高温度或延长反应时间来降低催化剂用量, 当催化剂用量降至5.0 mol%, 并延长反应时间至15 h时, 该反应仍然获得很高的产率(Table 1, Entry 17, 93%).继续降低催化剂用量至2.5 mol%, 反应产率明显下降, 因此选择5.0 mol%作为该反应的最佳催化剂用量.最后, 考察反应温度对反应的影响, 将反应温度升高至50 ℃时, 反应产率反而降低, 可能是因为升高反应温度加速了乙基异氰酸酯的水解.空气氛围或氮气氛围对该反应几乎没有影响, 均能获得较高的产率(Table 1, Entry 20, 93%).通过以上反应条件优化, 得到最优化的反应条件为:吲哚衍(1a)与乙基异氰酸酯(2a)的物质的量比为1:2, 催化剂CsOH·H2O用量为5.0 mol%, 反应溶剂为DMSO (1.0 mL), 反应温度为室温, 反应时间为15 h (Table 1, Entry 17).

    在获得该最优化反应条件基础上, 系统考察不同吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应情况, 结果见表 2.由表 2可知, 该反应对不同的吲哚衍生物和芳(烷)基异氰酸酯均具有较好的适用性, 反应均能获得很好的收率.当吲哚衍生物苯环上连有拉电子基(F, Cl)时, 其反应产率较高(Table 2, Entries 2, 3, 94%和95%).而当取代基为给电子基(OBn)时, 反应产率略低(Table 2, Entry 4, 86%).异氰酸酯上的取代基对反应影响不大, 不管是烷基异氰酸酯还是芳基异氰酸酯, 反应均能获得较高的产率.然而, 随着烷基异氰酸酯上取代基的空间位阻的增加(Bu, cyclopentyl, adamantyl), 产率有所降低(Table 2, Entries 5~7, 78%~85%).以4-甲基异氰酸酯作为底物时, 改变吲哚衍生物上的取代基, 反应产率变化不大(Table 2, Entries 10~15, 81%~94%).但是, 当以5-硝基吲哚作为反应底物时, 反应只能获得痕量的目标产物.同时, 芳基异氰酸酯中芳基上的取代基(4-F, 4-Cl, 4-Br)对反应影响不大, 反应均能以很高的产率得到目标产物(Table 2, Entries 16~18, 90%~92%).该最优化条件同样适用于3-甲基吲哚与4-甲苯基异氰酸酯的反应, 反应以85%的产率获得目标产物.最后, 考察了其他含氮杂环的反应情况, 当以7-氮杂吲哚或吡咯作为底物时, 该反应仍能获得较高产率(Table 2, Entries 20, 21, 83%和90%).

    表 2

    表 2  不同吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应a
    Table 2.  Reaction of various indole derivatives with isocyanatesa
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    Entry R1 R2 R3 Product Yieldb/%
    1 H H Et 3a 91
    2 5-F H Et 3b 94
    3 5-Cl H Et 3c 95
    4 4-OBn H Et 3d 86
    5 H H Cyclopentyl 3e 83
    6 H H Adamantyl 3f 78
    7 H H Bn 3g 91
    8 H H BnCH2 3h 87
    9 H H 4-MeC6H4 3i 93
    10 5-OMe H 4-MeC6H4 3j 87
    11 5-F H 4-MeC6H4 3k 94
    12 5-Cl H 4-MeC6H4 3l 91
    13 5-Br H 4-MeC6H4 3m 90
    14 5-CN H 4-MeC6H4 3n 87
    15 5-CO2Me H 4-MeC6H4 3o 81
    16 H H 4-FC6H4 3p 92
    17 H H 4-ClC6H4 3q 91
    18 H H 4-BrC6H4 3r 90
    19 H 3-Me 4-MeC6H4 3s 85
    20c H H 4-MeC6H4 3t 83
    21d Et 3u 90
    a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol), 2 (1.0 mmol), CsOH·H2O (0.025 mmol), DMSO (1.0 mL), r.t., 15 h. b Isolated yields. c 1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine was used. d Pyrrole was used as substrate.

    在此基础上, 以吲哚与4-甲基异氰酸酯的反应为例, 考察放大反应效果(Scheme 1a).由Scheme 1a可知, 当反应放大十倍时, 反应产率没有明显降低(3i, 90%).根据已有文献报道[18, 19], 目标产物吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺可以作为重要的中间体应用于其他吲哚衍生物的转化中, 具有一定的实用性(Scheme 1b).

    图式 1

    图式 1.  (a) 化合物3i放大反应研究和(b)目标产物应用研究
    Scheme 1.  (a) Larger-scale synthesis of 3i and (b) application of compound 3i

    根据已有文献报道[36, 37], 提出了CsOH·H2O催化吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯反应的可能机理(Scheme 2).首先, CsOH·H2O与吲哚反应生成吲哚铯盐中间体A, 中间体A与乙基异氰酸酯发生加成反应得到中间体B, 后者经水解转化为烯醇式产物C, 经互变异构得到目标产物3a.所有目标产物均经1H NMR、13C NMR进行表征确证, 同时, 新化合物还经HRMS表征确证.目标产物3m的结构由单晶衍射进行确证(CCDC: 1908851)(图 1).

    图式 2

    图式 2.  吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯酰胺化反应的可能机理
    Scheme 2.  Proposal mechanism of N-carboxamidation of indoles with isocyanates

    图 1

    图 1.  化合物3m的晶体结构
    Figure 1.  Crystal structure compound 3m

    以5.0 mol% CsOH·H2O作为催化剂, 催化吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应有效进行, 成功制备了一系列吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物.该反应具有反应条件温和、操作简便、产率高等优点, 为吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物的制备提供高效的路径.

    1H NMR(以TMS为内标)和13C NMR(以TMS为内标), 用INOVA-400型仪器测定, 质谱由HP5989A测定, 硅胶为青岛海洋化工厂产品.催化剂NaOH、KOH、CsOH.H2O、Cs2CO3, 原料吲哚衍生物和异氰酸酯, 溶剂四氢呋喃(THF)、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、二甲亚砜(DMSO)和丙酮(acetone)均从北京伊诺凯有限公司购买, 且无需进一步处理, 直接使用.

    将0.5 mmol吲哚衍生物、1.0 mmol芳(烷)基异氰酸酯和1.0 mL DMSO加入到10 mL Schlenk反应管中, 反应混合液在室温下反应15 h.反应结束后, 向反应混合液中加入5 mL H2O, 并用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 合并有机相, 无水Na2SO4干燥.去除溶剂, 经快速柱层析得吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物3a~3t.

    N-乙基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3a):灰白色粉末, 产率91%. m.p. 104~106 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.46~3.44 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.3, 135.2, 130.2, 124.2, 124.1, 122.2, 121.2, 114.2, 106.9, 35.9, 15.1; HRMS calcd for C11H12N2O 188.0950, found 188.0954.

    N-乙基-5-氟-1H-吲哚-1-甲酰胺(3b):灰白色粉末, 产率94%. m.p. 116~118 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10~8.08 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (t, J=10.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.50~3.47 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.9 (d, JF—C=237 Hz), 151.9, 131.83, 130.7 (d, JF—C=10 Hz), 125.2, 115.3 (d, JF—C=9.0 Hz), 112.1 (d, JF—C=25 Hz), 106. 8 (d, JF—C=4.0 Hz), 106. 2 (d, JF—C=23 Hz), 35.9, 15.0; HRMS calcd for C11H11FN2O 206.0855, found 206.0858.

    N-乙基-5-氯-1H-吲哚-1-甲酰胺(3c):灰白色粉末, 产率95%. m.p. 123~126 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.46~3.43 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 151.9, 133.7, 131.1, 127.8, 125.0, 124.3, 120.5, 115.5, 106.3, 35.9, 15.0; HRMS calcd for C11H11ClN2O 222.0560, found 222.0564.

    N-乙基-4-苄氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3d):灰白色粉末, 产率94%. m.p. 126~128 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.33~7.25 (m, 4H), 7.17~7.11 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.43~3.40 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.4, 152.2, 137.2, 136.4, 128.6, 127.9, 127.4, 125.1, 122.8, 121.0, 107.3, 104.1, 103.9, 70.0, 35.9, 15.1; HRMS calcd for C18H18N2O2 294.1368, found 294.1365.

    N-环戊基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3e):灰白色粉末, 产率83%. m.p. 131~132 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.52~6.51 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.30~4.25 (m, 1H), 2.08~2.02 (m, 2H), 1.71~1.61 (m, 4H), 1.52~1.47 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 151.7, 135.0, 130.3, 124.3, 124.1, 122.2, 121.3, 113.8, 106.7, 52.9, 33.3, 23.7; HRMS calcd for C14H16N2O 228.1263, found 228.1263.

    N-金刚烷基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3f), 灰白色粉末, 产率78%. m.p. 151~154 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98~7.93 (m, 1H), 7.62~7.60 (m, 1H), 7.48~7.42 (m, 1H), 7.31~7.18 (m, 2H), 6.59~6.56 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.15~2.12 (m, 10H), 1.74~1.71 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 150.2, 134.8, 130.4, 124.7, 123. 9, 121.9, 121.3, 113.6, 106.2, 52.6, 41.9, 36.3, 29.5; HRMS calcd for C19H22N2O 294.1732, found 294.1734.

    N-苄基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3g):灰白色粉末, 产率91%. m.p. 125~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35~7.27 (m, 6H), 7.23~7.21 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.60~4.59 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.2, 137.7, 135.2, 130.2, 128.9, 127.9, 124.3, 124.0, 122.4, 121.3, 114.2, 107.3, 100.0, 44.9; HRMS calcd for C16H14N2O 256.1106, found 256.1107.

    N-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3h):灰白色粉末, 产率87%. m.p. 130~132 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39~7.37 (m, 3H), 7.30~7.24 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 3.79~3.77 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.0, 138.6, 134.9, 130.2, 128.9, 128.9, 126.9, 124.1, 122.3, 121.3, 113.9, 107.0, 100.0, 42.1, 35.7; HRMS calcd for C17H16N2O 264.1263, found 264.1265.

    N-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3i):灰白色粉末, 产率93%. m.p. 120~122 ℃ (lit.[29] 119~120 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53~7.52 (m, 1H), 7.43~7.30 (m, 4H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16~7.13 (m, 2H), 6.64~6.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.8, 135.2, 134.6, 134.4, 130.35, 129.8, 124.4, 124.2, 122.6, 121.4, 120.8, 114.1, 107.6, 20.9.

    N-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3j)[38]:灰白色粉末, 产率87%. m.p. 125~126 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41~7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99~6.96 (m, 1H), 6.59~6.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.7, 149.8, 134.5, 134.4, 131.1, 130.1, 129.7, 124.6, 120.8, 115.0, 113.5, 107.5, 103.5, 55.7, 20.9.

    N-(4-甲基苯基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酰胺(3k):灰白色粉末, 产率94%. m.p. 134~136 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (dd, J=9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (td, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.1 (d, JFC=237.5 Hz), 149.7, 134.8, 134.2, 131.9, 130.9 (d, JFC=10.2 Hz), 129.7, 125.2, 120.9, 115.5 (d, JFC=9.2 Hz), 112.5 (d, JFC=25.4 Hz), 107.4 (t, JFC=3.9 Hz), 106.4 (d, JFC=23.5 Hz), 20.9; HRMS calcd for C16H13FN2O 268.1012, found 268.1010.

    N-(4-甲基苯基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酰胺(3l)[38]:灰白色粉末, 产率91%. m.p. 138~140 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39~7.37 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.6, 134.9, 134.1, 133.8, 131.2, 129.8, 128.2, 124.9, 124.6, 120. 9, 120.7, 115.6, 107.0, 20.9.

    N-(4-甲基苯基)-5-溴-1H-吲哚-1-甲酰胺(3m)[38]:灰白色粉末, 产率90%. m.p. 144~146 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.46~7.39 (m, 1H), 7.41~7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.63~6.62 (m, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.4, 134.8, 134.12, 134.1, 131.8, 129.8, 127.3, 124.8, 123.8, 120.8, 115.9, 115.9, 107.0, 21.0.

    N-(4-甲基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3n):灰白色粉末, 产率87%. m.p. 133~136 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.0, 135.5, 135.2, 133.9, 131.5, 129.9, 127.4, 125.9, 124.4, 120.9, 119.5, 117.8, 106.1, 104.0, 20.9; MS (EI) m/z: 275 (M+); HRMS calcd for C17H13N3O 275.1059, found 275.1061.

    N-(4-甲基苯基)-6-乙酰氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3o):灰白色粉末, 产率81%. m.p. 138~140 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 167.6, 149.4, 137.9, 134.9, 134.2, 129.9, 129.8, 125.7, 125.2, 124.6, 123.7, 120.8, 114.1, 108.2, 52.1, 20.89; MS(EI) m/z: 308 (M+); HRMS calcd for C18H16N2O3 308.1160, found 308.1161.

    N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3p):灰白色粉末, 产率92%. m.p. 132~134 ℃ (lit.[29] 130~132 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J=10, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.54~7.51 (m, 2H), 7.41~7.37 (m, 2H), 7.31~7.27 (m, 1H), 7.14~7.10 (m, 2H), 6.72 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.85 (d, JFC=195 Hz), 158.9, 149.8, 135.1, 132.9 (d, JFC=2.0 Hz), 132.9, 130.4, 124.6, 124.0, 122.8, 122.6 (d, JFC=7.0 Hz), 122.5, 121.5, 116.1, 116.0 (d, JFC=18 Hz), 114.0, 107.9.

    N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3q):灰白色粉末, 产率91%. m.p. 139~141 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55~7.51 (m, 1H), 7.50~7.48 (m, 2H), 7.41~7.34 (m, 4H), 7.29~7.27 (m, 1H), 6.70~6.69 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.4, 135.7, 135.1, 130.4, 123.0, 129.0, 124.7, 123.9, 122.9, 121.6, 121.5, 114.0, 108.1; MS (EI) m/z: 270 (M+); HRMS calcd for C15H11ClN2O 270.0633, found 270.0638.

    N-(4-溴苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3r):灰白色粉末, 产率90%. m.p. 148~150 ℃ (lit.[29] 148~149 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53~7.45 (m, 5H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31~7.29 (m, 1H), 6.71 (d, J=3.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.4, 136.2, 135.1, 132.2, 130.4, 124.7, 123.9, 122.9, 121.9, 121.5, 117.5, 114.1, 108.1.

    N-(4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3s)[38]:灰白色粉末, 产率85%. m.p. 112~114 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59~7.57 (m, 1H), 7.43~7.41 (m, 2H), 7.39~7.35 (m, 1H), 7.32~7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (d, J=1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 149.8, 135.6, 134. 6, 134.4, 131.1, 129.7, 124.5, 122.2, 121.0, 120.6, 119.3, 117.0, 114.3, 20.9, 9.7.

    N-(4-甲基苯基)-7-氮杂吲哚-1-甲酰胺(3t):灰白色粉末, 产率83%. m.p. 125~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.86 (s, 1H), 8.84~8.33 (m, 1H), 8.06~8.05 (m, 1H), 7.94~7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22~7.20 (m, 3H), 6.57~6.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 148.7, 146.3, 142.2, 135.2, 133.7, 130.1, 129.6, 126.1, 123.6, 120.2, 118.1, 103.3, 20.9; MS (EI) m/z: 251 (M+); HRMS calcd for C15H13N3O 251.1134, found 251.1136.

    N-乙基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3u):黄色油状液体, 产率90%, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13 (t, J=2.5 Hz, 2H), 6.18 (t, J=2.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.38~3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 150.9, 118.3, 111.7, 35.9, 14.9; MS (EI) m/z: 251 (M+); HRMS calcd for C7H10N2O 138.0793, found 138.0795.

    辅助材料(Supporting Information)   所有目标产物的1H NMR和13C NMR谱以及化合物3m的单晶衍射实验数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-Journal.cn/)上下载.


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  • 图式 1  (a) 化合物3i放大反应研究和(b)目标产物应用研究

    Scheme 1  (a) Larger-scale synthesis of 3i and (b) application of compound 3i

    图式 2  吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯酰胺化反应的可能机理

    Scheme 2  Proposal mechanism of N-carboxamidation of indoles with isocyanates

    图 1  化合物3m的晶体结构

    Figure 1  Crystal structure compound 3m

    表 1  反应条件优化a

    Table 1.  Optimization of reaction conditionsa

    Entry Catalyst (mol%) n(1a):n(2a) Solvent (mL) Temp./℃ Time/h Yieldb/%
    1 NaOH (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 55
    2 KOH (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 61
    3 CsOH·H2O (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 73
    4 Cs2CO3 (20) 1:1 DMF (2.0) r.t. 6.0 49
    5 CsOH·H2O (20) 1:1.2 DMF (2.0) r.t. 6.0 78
    6 CsOH·H2O (20) 1:1.5 DMF (2.0) r.t. 6.0 81
    7 CsOH·H2O (20) 1:2.0 DMF (2.0) r.t. 6.0 84
    8 CsOH·H2O (20) 1:3.0 DMF (2.0) r.t. 6.0 84
    9 CsOH·H2O (20) 1:2.0 DMF (1.0) r.t. 6.0 87
    10 CsOH·H2O (20) 1:2.0 THF (1.0) r.t. 6.0 69
    11 CsOH·H2O (20) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 6.0 93
    12 CsOH·H2O (20) 1:2.0 CH3CN (1.0) r.t. 6.0 73
    13 CsOH·H2O (20) 1:2.0 Acetone (1.0) r.t. 6.0 86
    14 CsOH·H2O (10) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 6.0 86
    15 CsOH·H2O (10) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 10 93
    16 CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 10 85
    17 CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 15 93 (91)c
    18 CsOH·H2O (2.5) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 20 82
    19 CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) 50 15 80
    20d CsOH·H2O (5.0) 1:2.0 DMSO (1.0) r.t. 15 93
    a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a, solvent, air. b GC yields. c Isolated yields. d The reaction was performed under nitrogen amosphere.
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    表 2  不同吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应a

    Table 2.  Reaction of various indole derivatives with isocyanatesa

    Entry R1 R2 R3 Product Yieldb/%
    1 H H Et 3a 91
    2 5-F H Et 3b 94
    3 5-Cl H Et 3c 95
    4 4-OBn H Et 3d 86
    5 H H Cyclopentyl 3e 83
    6 H H Adamantyl 3f 78
    7 H H Bn 3g 91
    8 H H BnCH2 3h 87
    9 H H 4-MeC6H4 3i 93
    10 5-OMe H 4-MeC6H4 3j 87
    11 5-F H 4-MeC6H4 3k 94
    12 5-Cl H 4-MeC6H4 3l 91
    13 5-Br H 4-MeC6H4 3m 90
    14 5-CN H 4-MeC6H4 3n 87
    15 5-CO2Me H 4-MeC6H4 3o 81
    16 H H 4-FC6H4 3p 92
    17 H H 4-ClC6H4 3q 91
    18 H H 4-BrC6H4 3r 90
    19 H 3-Me 4-MeC6H4 3s 85
    20c H H 4-MeC6H4 3t 83
    21d Et 3u 90
    a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol), 2 (1.0 mmol), CsOH·H2O (0.025 mmol), DMSO (1.0 mL), r.t., 15 h. b Isolated yields. c 1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine was used. d Pyrrole was used as substrate.
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  • 收稿日期:  2019-06-12
  • 修回日期:  2019-07-24
  • 网络出版日期:  2019-12-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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