English

• 吲哚骨架广泛存在于具有良好生物活性的药物和天然产物分子中^[1~4], 开发有效的方法来构建吲哚衍生物成为近年来有机合成领域的研究热点^[5~11].大量制备吲哚衍生物的方法被相继报道, 在过渡金属催化下邻炔基苯胺分子内环化反应是构建吲哚骨架的有效方法, 主要包括Fischer^[12]、Hemetsberger^[13]、Sundberg ^[14]和Madelung环化反应^[15].吲哚-1-甲酰胺化合物作为重要的药物中间体, 在炎症疾病和糖尿病治疗等方面具有重要的应用^{[16, 17]}.同时, 吲哚-1-甲酰胺中的N-甲酰胺基团可以作为重要的保护基团或导向基团, 在有机化学转化方面具有重要的应用^[18~20].因此, 急需开发高效的方法来制备吲哚-1-甲酰胺化合物, 并进一步研究其在药物分子及化学转化中的应用.到目前为止, 关于吲哚-1-甲酰胺化合物的制备方法报道较少^[21~24].吲哚衍生物与异氰酸酯N-酰胺化反应是制备吲哚-1-甲酰胺化合物的有效方法^[25~27], 然而, 该类反应需要消耗大量强碱或路易斯酸催化剂, 且反应条件较为苛刻.过渡金属催化剂(PdCl₂, Au)催化下, 2-乙炔基苯胺与异氰酸酯环化反应是制备吲哚-1-甲酰胺化合物的另一种有效的方法^{[28, 29]}, 但该方法只适用于3-位未取代的吲哚衍生物, 缺乏普适性.其他制备吲哚-1-甲酰胺化合物的方法也相继被报道^[30~32], 但是这些方法均存在一定的不足, 如反应条件苛刻、原料难得、操作复杂等.

  氢氧化铯作为一种无机超强碱, 在有机合成中具有广泛的应用^[33~35].本文以5.0 mol% CsOH·H₂O作为催化剂, 催化吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯反应, 高产率地制备了一系列吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物, 为吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物的制备提供高效的路径.

  1.   结果与讨论

  为了获得最优化条件, 以吲哚(1a, 0.2 mmol)与乙基异氰酸酯的反应作为模型反应, 系统考察不同催化剂及其用量、反应物比例、溶剂、反应温度和时间对反应的影响, 结果见表 1.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions^a

  下载: 导出CSV

  Entry	Catalyst (mol%)	n(1a):n(2a)	Solvent (mL)	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  1	NaOH (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	55
  2	KOH (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	61
  3	CsOH·H2O (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	73
  4	Cs2CO3 (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	49
  5	CsOH·H2O (20)	1:1.2	DMF (2.0)	r.t.	6.0	78
  6	CsOH·H2O (20)	1:1.5	DMF (2.0)	r.t.	6.0	81
  7	CsOH·H2O (20)	1:2.0	DMF (2.0)	r.t.	6.0	84
  8	CsOH·H2O (20)	1:3.0	DMF (2.0)	r.t.	6.0	84
  9	CsOH·H2O (20)	1:2.0	DMF (1.0)	r.t.	6.0	87
  10	CsOH·H2O (20)	1:2.0	THF (1.0)	r.t.	6.0	69
  11	CsOH·H2O (20)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	6.0	93
  12	CsOH·H2O (20)	1:2.0	CH3CN (1.0)	r.t.	6.0	73
  13	CsOH·H2O (20)	1:2.0	Acetone (1.0)	r.t.	6.0	86
  14	CsOH·H2O (10)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	6.0	86
  15	CsOH·H2O (10)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	10	93
  16	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	10	85
  17	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	15	93 (91)c
  18	CsOH·H2O (2.5)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	20	82
  19	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	50	15	80
  20d	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	15	93
  a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a, solvent, air. b GC yields. c Isolated yields. d The reaction was performed under nitrogen amosphere.

  由表 1可知, 不同催化剂对反应产率影响较大, 当以20 mol% CsOH·H₂O作为催化剂时, 反应获得最高的产率(Table 1, Entry 3, 73%).然后以20 mol% CsOH· H₂O作为催化剂, 考察反应物不同比例对反应的影响(Table 1, Entries 5~8), 结果显示, 当乙基异氰酸酯为两倍时, 反应获得最高的产率(Table 1, Entry 7, 84%), 继续增加乙基异氰酸酯的用量, 反应产率不变.且增加反应物的浓度可以提高反应产率(Table 1, Entry 9, 87%).在此基础上, 考察不同溶剂(如DMF, THF, DMSO, CH₃CN, acetone)对反应的影响(Table 1, Entries 10~13).结果显示, DMSO是最佳反应溶剂(Table 1, Entry 11), 该反应可以获得93%的产率.我们试图通过升高温度或延长反应时间来降低催化剂用量, 当催化剂用量降至5.0 mol%, 并延长反应时间至15 h时, 该反应仍然获得很高的产率(Table 1, Entry 17, 93%).继续降低催化剂用量至2.5 mol%, 反应产率明显下降, 因此选择5.0 mol%作为该反应的最佳催化剂用量.最后, 考察反应温度对反应的影响, 将反应温度升高至50 ℃时, 反应产率反而降低, 可能是因为升高反应温度加速了乙基异氰酸酯的水解.空气氛围或氮气氛围对该反应几乎没有影响, 均能获得较高的产率(Table 1, Entry 20, 93%).通过以上反应条件优化, 得到最优化的反应条件为:吲哚衍(1a)与乙基异氰酸酯(2a)的物质的量比为1:2, 催化剂CsOH·H₂O用量为5.0 mol%, 反应溶剂为DMSO (1.0 mL), 反应温度为室温, 反应时间为15 h (Table 1, Entry 17).

  在获得该最优化反应条件基础上, 系统考察不同吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应情况, 结果见表 2.由表 2可知, 该反应对不同的吲哚衍生物和芳(烷)基异氰酸酯均具有较好的适用性, 反应均能获得很好的收率.当吲哚衍生物苯环上连有拉电子基(F, Cl)时, 其反应产率较高(Table 2, Entries 2, 3, 94%和95%).而当取代基为给电子基(OBn)时, 反应产率略低(Table 2, Entry 4, 86%).异氰酸酯上的取代基对反应影响不大, 不管是烷基异氰酸酯还是芳基异氰酸酯, 反应均能获得较高的产率.然而, 随着烷基异氰酸酯上取代基的空间位阻的增加(Bu, cyclopentyl, adamantyl), 产率有所降低(Table 2, Entries 5~7, 78%~85%).以4-甲基异氰酸酯作为底物时, 改变吲哚衍生物上的取代基, 反应产率变化不大(Table 2, Entries 10~15, 81%~94%).但是, 当以5-硝基吲哚作为反应底物时, 反应只能获得痕量的目标产物.同时, 芳基异氰酸酯中芳基上的取代基(4-F, 4-Cl, 4-Br)对反应影响不大, 反应均能以很高的产率得到目标产物(Table 2, Entries 16~18, 90%~92%).该最优化条件同样适用于3-甲基吲哚与4-甲苯基异氰酸酯的反应, 反应以85%的产率获得目标产物.最后, 考察了其他含氮杂环的反应情况, 当以7-氮杂吲哚或吡咯作为底物时, 该反应仍能获得较高产率(Table 2, Entries 20, 21, 83%和90%).

  表 2

  

  表 2  不同吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应^a

  Table 2.  Reaction of various indole derivatives with isocyanates^a

  下载: 导出CSV

  Entry	R1	R2	R3	Product	Yieldb/%
  1	H	H	Et	3a	91
  2	5-F	H	Et	3b	94
  3	5-Cl	H	Et	3c	95
  4	4-OBn	H	Et	3d	86
  5	H	H	Cyclopentyl	3e	83
  6	H	H	Adamantyl	3f	78
  7	H	H	Bn	3g	91
  8	H	H	BnCH2	3h	87
  9	H	H	4-MeC6H4	3i	93
  10	5-OMe	H	4-MeC6H4	3j	87
  11	5-F	H	4-MeC6H4	3k	94
  12	5-Cl	H	4-MeC6H4	3l	91
  13	5-Br	H	4-MeC6H4	3m	90
  14	5-CN	H	4-MeC6H4	3n	87
  15	5-CO2Me	H	4-MeC6H4	3o	81
  16	H	H	4-FC6H4	3p	92
  17	H	H	4-ClC6H4	3q	91
  18	H	H	4-BrC6H4	3r	90
  19	H	3-Me	4-MeC6H4	3s	85
  20c	H	H	4-MeC6H4	3t	83
  21d	—	—	Et	3u	90
  a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol), 2 (1.0 mmol), CsOH·H2O (0.025 mmol), DMSO (1.0 mL), r.t., 15 h. b Isolated yields. c 1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine was used. d Pyrrole was used as substrate.

  在此基础上, 以吲哚与4-甲基异氰酸酯的反应为例, 考察放大反应效果(Scheme 1a).由Scheme 1a可知, 当反应放大十倍时, 反应产率没有明显降低(3i, 90%).根据已有文献报道^{[18, 19]}, 目标产物吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺可以作为重要的中间体应用于其他吲哚衍生物的转化中, 具有一定的实用性(Scheme 1b).

  图式 1

  

  图式 1.  (a) 化合物3i放大反应研究和(b)目标产物应用研究

  Scheme 1.  (a) Larger-scale synthesis of 3i and (b) application of compound 3i

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  根据已有文献报道^{[36, 37]}, 提出了CsOH·H₂O催化吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯反应的可能机理(Scheme 2).首先, CsOH·H₂O与吲哚反应生成吲哚铯盐中间体A, 中间体A与乙基异氰酸酯发生加成反应得到中间体B, 后者经水解转化为烯醇式产物C, 经互变异构得到目标产物3a.所有目标产物均经¹H NMR、¹³C NMR进行表征确证, 同时, 新化合物还经HRMS表征确证.目标产物3m的结构由单晶衍射进行确证(CCDC: 1908851)(图 1).

  图式 2

  

  图式 2.  吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯酰胺化反应的可能机理

  Scheme 2.  Proposal mechanism of N-carboxamidation of indoles with isocyanates

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  图 1

  

  图 1.  化合物3m的晶体结构

  Figure 1.  Crystal structure compound 3m

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  2.   结论

  以5.0 mol% CsOH·H₂O作为催化剂, 催化吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应有效进行, 成功制备了一系列吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物.该反应具有反应条件温和、操作简便、产率高等优点, 为吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物的制备提供高效的路径.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR(以TMS为内标)和¹³C NMR(以TMS为内标), 用INOVA-400型仪器测定, 质谱由HP5989A测定, 硅胶为青岛海洋化工厂产品.催化剂NaOH、KOH、CsOH^.H₂O、Cs₂CO₃, 原料吲哚衍生物和异氰酸酯, 溶剂四氢呋喃(THF)、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH₃CN)、二甲亚砜(DMSO)和丙酮(acetone)均从北京伊诺凯有限公司购买, 且无需进一步处理, 直接使用.

  3.2   实验方法

  将0.5 mmol吲哚衍生物、1.0 mmol芳(烷)基异氰酸酯和1.0 mL DMSO加入到10 mL Schlenk反应管中, 反应混合液在室温下反应15 h.反应结束后, 向反应混合液中加入5 mL H₂O, 并用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 合并有机相, 无水Na₂SO₄干燥.去除溶剂, 经快速柱层析得吲哚-1-芳(烷)基甲酰胺化合物3a~3t.

  N-乙基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3a):灰白色粉末, 产率91%. m.p. 104~106 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.46~3.44 (m, 2H), 1.25 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.3, 135.2, 130.2, 124.2, 124.1, 122.2, 121.2, 114.2, 106.9, 35.9, 15.1; HRMS calcd for C₁₁H₁₂N₂O 188.0950, found 188.0954.

  N-乙基-5-氟-1H-吲哚-1-甲酰胺(3b):灰白色粉末, 产率94%. m.p. 116~118 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10~8.08 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (t, J＝10.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J＝9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.50~3.47 (m, 2H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.9 (d, J_F—C＝237 Hz), 151.9, 131.83, 130.7 (d, J_F—C＝10 Hz), 125.2, 115.3 (d, J_F—C＝9.0 Hz), 112.1 (d, J_F—C＝25 Hz), 106. 8 (d, J_F—C＝4.0 Hz), 106. 2 (d, J_F—C＝23 Hz), 35.9, 15.0; HRMS calcd for C₁₁H₁₁FN₂O 206.0855, found 206.0858.

  N-乙基-5-氯-1H-吲哚-1-甲酰胺(3c):灰白色粉末, 产率95%. m.p. 123~126 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.46~3.43 (m, 2H), 7.20 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.9, 133.7, 131.1, 127.8, 125.0, 124.3, 120.5, 115.5, 106.3, 35.9, 15.0; HRMS calcd for C₁₁H₁₁ClN₂O 222.0560, found 222.0564.

  N-乙基-4-苄氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3d):灰白色粉末, 产率94%. m.p. 126~128 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J＝7.2Hz, 2H), 7.33~7.25 (m, 4H), 7.17~7.11 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.43~3.40 (m, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.4, 152.2, 137.2, 136.4, 128.6, 127.9, 127.4, 125.1, 122.8, 121.0, 107.3, 104.1, 103.9, 70.0, 35.9, 15.1; HRMS calcd for C₁₈H₁₈N₂O₂ 294.1368, found 294.1365.

  N-环戊基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3e):灰白色粉末, 产率83%. m.p. 131~132 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.52~6.51 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.30~4.25 (m, 1H), 2.08~2.02 (m, 2H), 1.71~1.61 (m, 4H), 1.52~1.47 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.7, 135.0, 130.3, 124.3, 124.1, 122.2, 121.3, 113.8, 106.7, 52.9, 33.3, 23.7; HRMS calcd for C₁₄H₁₆N₂O 228.1263, found 228.1263.

  N-金刚烷基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3f), 灰白色粉末, 产率78%. m.p. 151~154 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98~7.93 (m, 1H), 7.62~7.60 (m, 1H), 7.48~7.42 (m, 1H), 7.31~7.18 (m, 2H), 6.59~6.56 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.15~2.12 (m, 10H), 1.74~1.71 (m, 5H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 150.2, 134.8, 130.4, 124.7, 123. 9, 121.9, 121.3, 113.6, 106.2, 52.6, 41.9, 36.3, 29.5; HRMS calcd for C₁₉H₂₂N₂O 294.1732, found 294.1734.

  N-苄基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3g):灰白色粉末, 产率91%. m.p. 125~127 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35~7.27 (m, 6H), 7.23~7.21 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.60~4.59 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.2, 137.7, 135.2, 130.2, 128.9, 127.9, 124.3, 124.0, 122.4, 121.3, 114.2, 107.3, 100.0, 44.9; HRMS calcd for C₁₆H₁₄N₂O 256.1106, found 256.1107.

  N-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3h):灰白色粉末, 产率87%. m.p. 130~132 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.91 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.39~7.37 (m, 3H), 7.30~7.24 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 3.79~3.77 (m, 2H), 3.02 (t, J＝6.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.0, 138.6, 134.9, 130.2, 128.9, 128.9, 126.9, 124.1, 122.3, 121.3, 113.9, 107.0, 100.0, 42.1, 35.7; HRMS calcd for C₁₇H₁₆N₂O 264.1263, found 264.1265.

  N-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3i):灰白色粉末, 产率93%. m.p. 120~122 ℃ (lit.^[29] 119~120 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.53~7.52 (m, 1H), 7.43~7.30 (m, 4H), 7.24 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.16~7.13 (m, 2H), 6.64~6.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.8, 135.2, 134.6, 134.4, 130.35, 129.8, 124.4, 124.2, 122.6, 121.4, 120.8, 114.1, 107.6, 20.9.

  N-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3j)^[38]:灰白色粉末, 产率87%. m.p. 125~126 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41~7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.99~6.96 (m, 1H), 6.59~6.58 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.7, 149.8, 134.5, 134.4, 131.1, 130.1, 129.7, 124.6, 120.8, 115.0, 113.5, 107.5, 103.5, 55.7, 20.9.

  N-(4-甲基苯基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酰胺(3k):灰白色粉末, 产率94%. m.p. 134~136 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (dd, J＝9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.26 (dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.06 (td, J＝9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.1 (d, J_F—C＝237.5 Hz), 149.7, 134.8, 134.2, 131.9, 130.9 (d, J_F—C＝10.2 Hz), 129.7, 125.2, 120.9, 115.5 (d, J_F—C＝9.2 Hz), 112.5 (d, J_F—C＝25.4 Hz), 107.4 (t, J_F—C＝3.9 Hz), 106.4 (d, J_F—C＝23.5 Hz), 20.9; HRMS calcd for C₁₆H₁₃FN₂O 268.1012, found 268.1010.

  N-(4-甲基苯基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酰胺(3l)^[38]:灰白色粉末, 产率91%. m.p. 138~140 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39~7.37 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.6, 134.9, 134.1, 133.8, 131.2, 129.8, 128.2, 124.9, 124.6, 120. 9, 120.7, 115.6, 107.0, 20.9.

  N-(4-甲基苯基)-5-溴-1H-吲哚-1-甲酰胺(3m)^[38]:灰白色粉末, 产率90%. m.p. 144~146 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.07 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.46~7.39 (m, 1H), 7.41~7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.63~6.62 (m, 1H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.4, 134.8, 134.12, 134.1, 131.8, 129.8, 127.3, 124.8, 123.8, 120.8, 115.9, 115.9, 107.0, 21.0.

  N-(4-甲基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3n):灰白色粉末, 产率87%. m.p. 133~136 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.40 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝8.5 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.0, 135.5, 135.2, 133.9, 131.5, 129.9, 127.4, 125.9, 124.4, 120.9, 119.5, 117.8, 106.1, 104.0, 20.9; MS (EI) m/z: 275 (M⁺); HRMS calcd for C₁₇H₁₃N₃O 275.1059, found 275.1061.

  N-(4-甲基苯基)-6-乙酰氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3o):灰白色粉末, 产率81%. m.p. 138~140 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25 (d, J＝1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J＝9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 167.6, 149.4, 137.9, 134.9, 134.2, 129.9, 129.8, 125.7, 125.2, 124.6, 123.7, 120.8, 114.1, 108.2, 52.1, 20.89; MS(EI) m/z: 308 (M⁺); HRMS calcd for C₁₈H₁₆N₂O₃ 308.1160, found 308.1161.

  N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3p):灰白色粉末, 产率92%. m.p. 132~134 ℃ (lit.^[29] 130~132 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.14 (dd, J＝10.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J＝10, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.54~7.51 (m, 2H), 7.41~7.37 (m, 2H), 7.31~7.27 (m, 1H), 7.14~7.10 (m, 2H), 6.72 (dd, J＝4.5, 1.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.85 (d, J_F—C＝195 Hz), 158.9, 149.8, 135.1, 132.9 (d, J_F—C＝2.0 Hz), 132.9, 130.4, 124.6, 124.0, 122.8, 122.6 (d, J_F—C＝7.0 Hz), 122.5, 121.5, 116.1, 116.0 (d, J_F—C＝18 Hz), 114.0, 107.9.

  N-(4-氯苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3q):灰白色粉末, 产率91%. m.p. 139~141 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.55~7.51 (m, 1H), 7.50~7.48 (m, 2H), 7.41~7.34 (m, 4H), 7.29~7.27 (m, 1H), 6.70~6.69 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.4, 135.7, 135.1, 130.4, 123.0, 129.0, 124.7, 123.9, 122.9, 121.6, 121.5, 114.0, 108.1; MS (EI) m/z: 270 (M⁺); HRMS calcd for C₁₅H₁₁ClN₂O 270.0633, found 270.0638.

  N-(4-溴苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(3r):灰白色粉末, 产率90%. m.p. 148~150 ℃ (lit.^[29] 148~149 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.12 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.53~7.45 (m, 5H), 7.38 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.31~7.29 (m, 1H), 6.71 (d, J＝3.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.4, 136.2, 135.1, 132.2, 130.4, 124.7, 123.9, 122.9, 121.9, 121.5, 117.5, 114.1, 108.1.

  N-(4-甲基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(3s)^[38]:灰白色粉末, 产率85%. m.p. 112~114 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.59~7.57 (m, 1H), 7.43~7.41 (m, 2H), 7.39~7.35 (m, 1H), 7.32~7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (d, J＝1.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.8, 135.6, 134. 6, 134.4, 131.1, 129.7, 124.5, 122.2, 121.0, 120.6, 119.3, 117.0, 114.3, 20.9, 9.7.

  N-(4-甲基苯基)-7-氮杂吲哚-1-甲酰胺(3t):灰白色粉末, 产率83%. m.p. 125~127 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.86 (s, 1H), 8.84~8.33 (m, 1H), 8.06~8.05 (m, 1H), 7.94~7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.22~7.20 (m, 3H), 6.57~6.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 148.7, 146.3, 142.2, 135.2, 133.7, 130.1, 129.6, 126.1, 123.6, 120.2, 118.1, 103.3, 20.9; MS (EI) m/z: 251 (M⁺); HRMS calcd for C₁₅H₁₃N₃O 251.1134, found 251.1136.

  N-乙基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3u):黄色油状液体, 产率90%, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.13 (t, J＝2.5 Hz, 2H), 6.18 (t, J＝2.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.38~3.36 (m, 2H), 1.17 (t, J＝7.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 150.9, 118.3, 111.7, 35.9, 14.9; MS (EI) m/z: 251 (M⁺); HRMS calcd for C₇H₁₀N₂O 138.0793, found 138.0795.

  辅助材料(Supporting Information)   所有目标产物的¹H NMR和¹³C NMR谱以及化合物3m的单晶衍射实验数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-Journal.cn/)上下载.

  
  
• 1. [1]

     Patil, S. A.; Patil, R.; Miller, D. D. Future Med. Chem. 2012, 4, 2085. doi: 10.4155/fmc.12.141

  2. [2]

     Hamid, H. A.; Ramli, A. N.; Yusoff, M. M. Front. Pharmacol. 2017, 8, 96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28293192

  3. [3]

     Demurtas, M.; Baldisserotto, A.; Lampronti, I.; Moi, D.; Balboni, G.; Pacifico, S.; Vertuani, S.; Onnis, V. Bioorg. Chem. 2019, 85, 568. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.02.007

  4. [4]

     吴世文, 杨盟权, 肖友利, 有机化学, 2018, 38, 2243. doi: 10.6023/cjoc201806001Wu, S. W.; Yang, M. Q.; Xiao, Y. L. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2243 (in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201806001

  5. [5]

     Walsh, P. J.; Wang, Z.; Xu, X.; Liu, G.; Jiang, R.; Zheng, Z.; Mao, J.; Guan, H. Angew. Chem. 2019, 131, 1149.

  6. [6]

     林伟, 胡秀秀, 王雅珍, 宋帅, 张梦烨, 史达清, 有机化学, 2018, 38, 855. doi: 10.6023/cjoc201709033Lin, W.; Hu, X. X.; Wang, Y. Z.; Song, S.; Zhang, M. Y.; Shi, D. Q. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 855 (in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201709033

  7. [7]

     Festa, A. A.; Zalte, R. R.; Golantsov, N. E.; Varlamov, A. V.; Van der Eycken, E. V. J. Org. Chem. 2018, 83, 9305. doi: 10.1021/acs.joc.8b01279

  8. [8]

     Cui, X.-F.; Ban, Z.-H.; Tian, W.-F.; Hu, F.-P.; Zhou, X.-Q.; Ma, H.-J.; Zhan, Z.-Z.; Huang, G.-S. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 240. doi: 10.1039/C8OB02818D

  9. [9]

     Heckman, L. M.; He, Z.; Jamison, T. F. Org. Lett. 2018, 20, 3263. doi: 10.1021/acs.orglett.8b01132

  10. [10]

      廖富民, 杜溢, 周锋, 周剑, 化学学报, 2018, 76, 862. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HXXB201811007.htmLiao, F. M.; Du, Y.; Zhou, F.; Zhou, J. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 862 (in Chinese). http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HXXB201811007.htm

  11. [11]

      Stuart, D. R.; Bertrand-Laperle, M.; Burgess, K. M.; Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16474. doi: 10.1021/ja806955s

  12. [12]

      Wagaw, S.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10251. doi: 10.1021/ja992077x

  13. [13]

      Heaner IV, W. L.; Gelbaum, C. S.; Gelbaum, L.; Pollet, P.; DuBay, W.; Butler, J. D.; Wells, G.; Liotta, C. L. RSC Adv. 2013, 3, 13232. doi: 10.1039/c3ra42296h

  14. [14]

      Pelkey, E. T.; Gribble, G. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5603. doi: 10.1016/S0040-4039(97)01272-0

  15. [15]

      Taber, D. F.; Tirunahari, P. K. Tetrahedron 2011, 67, 7195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25484459

  16. [16]

      Luo, H.; Zhao, L.; Leung, J.; Zhang, R.; Liu, Z.; Wang, X.; Wang, B.; Nie, Z.; Lei, T.; Li, X. Lancet 2016, 387, 2293. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30310-5

  17. [17]

      Holger, W.; Elke, L.; Matthias, E.; Rüdiger, S.; Corinna, S.; Annette, S.-M.; Alexander, P. US 08232312, 2012.

  18. [18]

      Satyasheel, S.; Sangil, H.; Mirim, K.; Neeraj Kumar, M.; Jihye, P.; Jong Hwan, K.; Young Hoon, J.; Kim, I. S. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1703 doi: 10.1039/C3OB42605J

  19. [19]

      Schipper, D. J.; Hutchinson, M.; Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6910. doi: 10.1021/ja103080d

  20. [20]

      Chen, X.; Hu, X.; Bai, S.; Deng, Y.; Jiang, H.; Zeng, W. Org. Lett. 2016, 18, 192 doi: 10.1021/acs.orglett.5b03231

  21. [21]

      Ye, D.; Wang, J.; Zhang, X.; Zhou, Y.; Ding, X.; Feng, E.; Sun, H.; Liu, G.; Jiang, H.; Liu, H. Green Chem. 2009, 11, 1201. doi: 10.1039/b904044g

  22. [22]

      Zheng, J.; Zhang, Y.; Cui, S. Org. Lett. 2014, 16, 3560. doi: 10.1021/ol5014312

  23. [23]

      Reddy, C. R.; Yarlagadda, S.; Sridhar, B.; Reddy, B. V. S. Eur. J. Org. Chem. 2017, 2017, 5763. doi: 10.1002/ejoc.201701029

  24. [24]

      Macor, J. E.; Cuff, A.; Cornelius, L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733. doi: 10.1016/S0040-4039(99)00352-4

  25. [25]

      Fan, W.-H.; Parikh, M. J.; Snyder, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6591. doi: 10.1016/0040-4039(95)01347-K

  26. [26]

      Boger, D. L.; Patel, M. J. Org. Chem. 1987, 52, 3934. doi: 10.1021/jo00226a044

  27. [27]

      Macor, J. E.; Cuff, A.; Cornelius, L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733. doi: 10.1016/S0040-4039(99)00352-4

  28. [28]

      Ye, S.; Ding, Q.; Wang, Z.; Zhouand, H.; Wu, J. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4406. doi: 10.1039/b812015c

  29. [29]

      Ye, D.; Wang, J.; Zhang, X.; Zhou, Y.; Ding, X.; Feng, E.; Sun, H.; Liu, G.; Jiang, H.; Liu, H. Green Chem. 2009, 11, 1201. doi: 10.1039/b904044g

  30. [30]

      Wei, Z.; Jun, W.; Shaomin, F.; Dongen, L.; Huanfeng, J.; Wei, Z. Org. Lett. 2015, 46, 1349.

  31. [31]

      Reddy, B. V. S.; Dey, S. K.; Yadav, J. S.; Sridhar, B. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3676. doi: 10.1016/j.tetlet.2012.05.036

  32. [32]

      Papadopoulos, E. P.; Bedrosian, S. B. J. Org. Chem. 1968, 33, 4551. doi: 10.1021/jo01276a064

  33. [33]

      Chen, J.; Chen, S.; Xu, X.; Tang, Z.; Au, C. T.; Qiu, R. J. Org. Chem. 2016, 81, 3246. doi: 10.1021/acs.joc.6b00203

  34. [34]

      Zhang, W.; Liu, M.; Wu, H.; Ding, J.; Cheng, J. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5336. doi: 10.1016/j.tetlet.2008.06.061

  35. [35]

      Chen, J.; Tang, Z.; Qiu, R.; He, Y.; Wang, X.; Li, N.; Yi, H.; Au, C.-T.; Yin, S.-F.; Xu, X. Org. Lett. 2015, 17, 2162. doi: 10.1021/acs.orglett.5b00751

  36. [36]

      Ferreira, N. L.; Azeredo, J. B.; Fiorentin, B. L.; Braga, A. L. Eur. J. Org. Chem. 2015, 46, 5070. https://www.researchgate.net/publication/285657498_ChemInform_Abstract_Synthesis_of_3-Selenylindoles_under_Ecofriendly_Conditions

  37. [37]

      Richter, J. M.; Whitefield, B. W.; Maimone, T. J.; Lin, D. W.; Castroviejo, M. P.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12857. doi: 10.1021/ja074392m

  38. [38]

      Satyasheel, S.; Sangil, H.; Mirim, K.; Neeraj Kumar, M.; Jihye, P.; Youngmi, S.; Young Hoon, J.; Kim, I. S. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 1703. doi: 10.1039/C3OB42605J

• 

  图式 1  (a) 化合物3i放大反应研究和(b)目标产物应用研究

  Scheme 1  (a) Larger-scale synthesis of 3i and (b) application of compound 3i

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式 2  吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯酰胺化反应的可能机理

  Scheme 2  Proposal mechanism of N-carboxamidation of indoles with isocyanates

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图 1  化合物3m的晶体结构

  Figure 1  Crystal structure compound 3m

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions^a

  Entry	Catalyst (mol%)	n(1a):n(2a)	Solvent (mL)	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  1	NaOH (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	55
  2	KOH (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	61
  3	CsOH·H2O (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	73
  4	Cs2CO3 (20)	1:1	DMF (2.0)	r.t.	6.0	49
  5	CsOH·H2O (20)	1:1.2	DMF (2.0)	r.t.	6.0	78
  6	CsOH·H2O (20)	1:1.5	DMF (2.0)	r.t.	6.0	81
  7	CsOH·H2O (20)	1:2.0	DMF (2.0)	r.t.	6.0	84
  8	CsOH·H2O (20)	1:3.0	DMF (2.0)	r.t.	6.0	84
  9	CsOH·H2O (20)	1:2.0	DMF (1.0)	r.t.	6.0	87
  10	CsOH·H2O (20)	1:2.0	THF (1.0)	r.t.	6.0	69
  11	CsOH·H2O (20)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	6.0	93
  12	CsOH·H2O (20)	1:2.0	CH3CN (1.0)	r.t.	6.0	73
  13	CsOH·H2O (20)	1:2.0	Acetone (1.0)	r.t.	6.0	86
  14	CsOH·H2O (10)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	6.0	86
  15	CsOH·H2O (10)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	10	93
  16	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	10	85
  17	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	15	93 (91)c
  18	CsOH·H2O (2.5)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	20	82
  19	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	50	15	80
  20d	CsOH·H2O (5.0)	1:2.0	DMSO (1.0)	r.t.	15	93
  a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a, solvent, air. b GC yields. c Isolated yields. d The reaction was performed under nitrogen amosphere.

  下载: 导出CSV

  表 2  不同吲哚衍生物与芳(烷)基异氰酸酯的反应^a

  Table 2.  Reaction of various indole derivatives with isocyanates^a

  Entry	R1	R2	R3	Product	Yieldb/%
  1	H	H	Et	3a	91
  2	5-F	H	Et	3b	94
  3	5-Cl	H	Et	3c	95
  4	4-OBn	H	Et	3d	86
  5	H	H	Cyclopentyl	3e	83
  6	H	H	Adamantyl	3f	78
  7	H	H	Bn	3g	91
  8	H	H	BnCH2	3h	87
  9	H	H	4-MeC6H4	3i	93
  10	5-OMe	H	4-MeC6H4	3j	87
  11	5-F	H	4-MeC6H4	3k	94
  12	5-Cl	H	4-MeC6H4	3l	91
  13	5-Br	H	4-MeC6H4	3m	90
  14	5-CN	H	4-MeC6H4	3n	87
  15	5-CO2Me	H	4-MeC6H4	3o	81
  16	H	H	4-FC6H4	3p	92
  17	H	H	4-ClC6H4	3q	91
  18	H	H	4-BrC6H4	3r	90
  19	H	3-Me	4-MeC6H4	3s	85
  20c	H	H	4-MeC6H4	3t	83
  21d	—	—	Et	3u	90
  a Reaction conditions: 1 (0.5 mmol), 2 (1.0 mmol), CsOH·H2O (0.025 mmol), DMSO (1.0 mL), r.t., 15 h. b Isolated yields. c 1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine was used. d Pyrrole was used as substrate.

  下载: 导出CSV
•