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• 香豆素类化合物, 特别是异香豆素, 是一类重要的天然内酯, 具有广泛的药理作用^{[1, 2]}.异香豆素还作为结构单元大量存在于具有强大生物活性的天然和合成化合物中^[3], 这些化合物具有抗真菌、抗炎、抗菌、植物毒性及细胞毒性等活性^[4].异香豆素也是合成各种重要杂环和碳环化合物的有用中间体, 包括异喹啉、异色烯、芳香类化合物等^[5].特别是8-羟基异香豆素, 这是一类具有抗真菌、植物毒性和抗菌活性的天然化合物^[6]. 图 1中为几个具有代表性的8-羟基香豆素类化合物^[6], 其中, 从杜仲叶中分离得到的Thunberginol A因其抗糖尿病特性、抗过敏和抗菌作用而成为明星分子^[4~6].

  图 1

  

  图 1.  8-羟基异香豆素类化合物

  Figure 1.  8-Hydroxyisocoumarin

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  8-羟基异香豆素类化合物广泛的药理和生理活性, 引起合成科学家持续的兴趣.这类化合物的合成方法已被广泛研究, 文献中有几篇优秀的文章综述了关于异香豆素类化合物的分离和合成方法^{[1, 2, 5, 7, 8]}.异香豆素衍生物一般是通过邻炔基苯甲酸/酯或苯甲酰胺的环化合成^{[5, 9]}, 但是, 一些传统或过渡金属催化的经典合成方法反应步骤多, 反应条件苛刻.为了克服这些限制, 实现异香豆素的结构多样化的合成, 文献报道了钯催化的2-烯丙基苯甲酸的环化反应^[10~12].合成这些化合物的有效方法也存在一些限制.因为大多数报道的合成方法涉及多个步骤, 使用过渡金属作为催化剂, 并且需要昂贵的试剂或催化剂和苛刻的反应条件^[13~15].鉴于这些局限性, 对于8-羟基异香豆素, 开发一种有效的合成方法是非常需要的. Majetich等^[6]以3-乙氧基环己- 2-烯-1-酮为起始原料, 合成了6-羟基异香豆素和8-羟基异香豆素, 这是一种有效的方法.我们设计出一种合成8-羟基异香豆素类化合物的新方法.以戊二酸酐(3)为原料, 首先与双三甲基硅基乙炔在无水三氯化铝作用下发生类似的Friedel-Crafts反应生成取代硅炔酸4, 然后4与麦氏酸进行缩合反应得到化合物5, 化合物5与乙醇反应, 脱去一份子丙酮和一分子二氧化碳环合制得β酮酸酯6, 然后化合物6经乙二醇保护得到化合物7, 7经DIBAl-H还原酯基, 在酸性条件下脱去乙二醇保护基, 在碳酸钾, 甲醇溶液中脱去三甲基硅基保护基得到化合物10后, 10参照文献[6]合成环己烯酮2, 2经过芳构化, DDQ氧化合成8-羟基异香豆素1 (Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  合成路线

  Reagents and conditions: (a) AlCl₃, CH₂Cl₂, 0 ℃, 3 h, r.t., 22 h, 95%; (b) meldrum's acid, DCC, DMAP, CH₂Cl₂, r.t., 18 h, 90%; (c) EtOH, reflux, 85%; (d) PTSA, HOCH₂CH₂OH, r.t., 18 h, 70%; (e) DIBAL-H, 0 ℃, 3 h, 8, 70%, 9, 20%; (f) i) PTSA, toluene, r.t., 8 h; ii) K₂CO₃, MeOH, r.t., 0.5 h; 60%, two steps; (g) HSCH₂CH₂SH, MeOH, BF₃•Et₂O, －78 ℃, 40 min, r.t., 8 h, 85%; (h) DIBAL-H, CH₂Cl₂, 90%.

  Scheme 1.  Synthetic route

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  1.   结果与讨论

  以戊二酸酐为原料, 在无水AlCl₃作用下经过类Friedel-Crafts反应, 高收率地得到硅炔酸4(收率95%以上), 主要是因为双三甲基硅炔富电子有较高反应活性.随后化合物4与麦氏酸反应脱水缩合得到化合物5, 收率90%以上.在乙醇回流条件下, 化合物5脱去一分子CO₂和丙酮, 同时环合合成β酮酸酯6, 收率85%.化合物6中羰基和酯基同时存在, 所以先保护羰基, 再还原酯基, 以乙二醇作为保护基保护酮羰基.在合成7的过程中, 在乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯回流的条件下, 不能得到目标产物; 而用乙二醇、对甲苯磺酸(PTSA)和原甲酸三甲酯, 在室温条件下以70%的收率合成化合物7, 7经DIBAl-H还原得到醇8的同时还有副产物9, 这使得化合物8的合成收率(70%)下降.所以用比乙二醇亲核性强的乙二硫醇作为化合物6的羰基保护基, 以85%的收率得到乙二硫醇保护的产物11; 接着化合物11经过DIBAL-H还原得到化合物12, 没有发现明显的副产物, 收率90%.但是在按合成路线脱保护基的时候, 化合物12难以脱除保护基, 所以继续用化合物8在对甲苯磺酸和甲苯溶液中脱乙二醇保护基, 随后产物直接在甲醇和K₂CO₃中以60%的收率得到关键化合物环己烯酮10; 接着化合物环己烯酮10可参照文献[6]的方法合成化合物8-羟基异香豆素(1).

  2.   结论

  综上所述, 从简单的原料合成了3-乙炔基-2-(羟甲基)环己-2-烯-1-酮为关键中间体, 在此基础上合成8-羟基异香豆素, 为此类化合物的形式合成提供了一条新的合成路线.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR由Bruker ascend-400型核磁共振仪测定, 内标为TMS; IR由Bruker TENSOR 27型红外波谱仪测定, KBr压片; 高分辨质谱(HRMS)用布鲁克Micro TOF-QⅡ, 电离源(ESI)测定.纯化用硅胶柱层析.

  3.2   实验方法

  3.2.1   5-氧-7-(三甲基硅基)庚-6-炔酸(4)的合成

  参考文献[16], 在冰浴下, 向戊二酸酐3 (1.14 g, 10 mmol)和双(三甲基硅基)乙炔(1.70 g, 10 mmol)的CH₂Cl₂ (85 mL)溶液中, 分多次加入研细的无水AlCl₃ (1.40 g, 10.5 mmol).该混合物先在冰浴下搅拌3 h, 接着在室温搅拌22 h.在冰浴下, 向深棕褐色粘稠液体中缓慢加入冰水, 冷却的1.5 mol/L的稀HCl淬灭反应.调节pH为1, 分液, 用1.5 mol/L的稀HCl、水和盐水洗涤有机相, 干燥有机相并浓缩, 快速硅胶柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]得到2.01 g深棕褐色油状物4, 产率95%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.68 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.05~1.95 (m, 2H), 0.25 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 186.45, 178.66, 101.46, 98.07, 43.70, 32.43, 18.33, －1.10; IR (KBr) ν: 2964, 2152, 1712, 1678, 1413, 1116, 853, 763 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₆NaO₃Si [M+Na]⁺ 235.0761, found 235.0762.

  3.2.2   5-[1-羟基-5-氧代-7-(三甲硅基)庚-6-炔-1-亚叉基]-2, 2-二甲基-1, 3-二氧六环-4, 6-二酮(5)的合成

  参考文献[17], 向Meldrum's酸^[18](785 mg, 5.5 mmol)、DMAP (190 mg, 1.56 mmol)和DCC (1.13 g, 5.5 mmol)的CH₂Cl₂ (5 mL)溶液中加入4 (1.43 mg, 5.20 mmol)的CH₂Cl₂ (20 mL)溶液.混合物在室温下搅拌18 h.加乙醚(50 mL)稀释反应物, 硅胶短柱过滤.所得滤液, 减压浓缩.快速硅胶柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:1]得到1.7 g黄色油状液体5, 产率90%.化合物5不稳定, 直接用于下一步反应. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 15.39 (s, 1H), 3.11~2.98 (m, 2H), 2.80~2.53 (s, 2H), 2.98~2.13 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 0.24 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 201.62, 186.17, 163.32, 153.87, 103.03, 101.59, 98.29, 91.45, 44.10, 37.41, 26.68, 21.22, －0.91; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₂- NaO₆Si [M+Na]⁺ 361.1078, found 361.1088.

  3.2.3   6-氧代-2-[(三甲硅基)乙炔基]环己-1-烯-1-甲酸乙酯(6)的合成

  参考文献[19], 将化合物5 (2.3 g, 6 mmol)溶于无水乙醇(20 mL)中, 加热回流1 h.减压蒸去乙醇, 浓缩, 剩余物快速硅胶柱色谱纯化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]得到1.35 g黄色油状液体6, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.30 (q, J＝8.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 1.99~2.06 (m, 2H), 1.32 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 0.19 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 194.34, 165.33, 140.43, 138.30, 112.21, 100.62, 61.47, 37.08, 30.39, 21.82, 14.05, －0.63; IR (KBr) ν: 2960, 2900, 1735, 1672, 1589, 1304, 1232, 1051, 976, 849, 760, 652 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₂₀NaO₃Si [M+Na]⁺ 287.1079, found 287.1079.

  3.2.4   7-[(三甲基硅基)乙炔基]-1, 4-二氧螺环[4.5]癸- 6-烯-6-甲酸乙酯(7)的合成

  参考文献[20], 将化合物6 (5.28 g, 20 mmol)溶于乙二醇(26 mL), 搅拌下, 加入PTSA (340 mg, 0.20 mmol)和原甲酸三甲酯(6.7 mL, 60 mmol).在常温下反应18 h, 加入冰水冷却的饱和NaHCO₃水溶液, 用Et₂O萃取.快速硅胶柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝6:1]纯化得到4.31 g黄色油状物7, 产率70%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.23 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.06~4.01 (m, 2H), 3.97~3.91 (m, 2H), 2.25 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 1.86~1.78 (m, 2H), 1.76~1.67 (m, 2H), 1.32 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 0.14 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.67, 137.87, 128.14, 105.86, 102.04, 101.41, 65.44, 60.80, 33.46, 30.01, 19.59, 14.04, －0.37; IR (KBr) ν: 2960, 2902, 2835, 2392, 2147, 2009, 1947, 1738, 1679, 1305, 1101, 848, 761 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₄NaO₄Si [M+Na]⁺ 331.1336, found 331.1326.

  3.2.5   (7-((三甲基硅基)乙炔基)-1, 4-二氧螺环[4.5]癸- 6-烯-6-基)甲醇(8)和2-((2-(羟甲基)-3-((三甲硅基)乙炔基)环己-2-烯-1-基)氧基)乙醇(9)的合成

  参考文献[21], 化合物7 (3.08 g, 10 mmol)在0 ℃, Ar保护下, 加入到无水CH₂Cl₂ (100 mL)中, 搅拌下, 在此温度加入1 mol/L的DIBAL-H的正己烷溶液(35 mL).在此温度下反应3 h, 加入冰水, 稀1 mol/L盐酸溶液, 乙酸乙酯萃取, 快速硅胶柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]纯化得到1.83 g无色油状物8(产率70%)和0.53 g无色油9(产率20%).

  (7-((三甲基硅基)乙炔基)-1, 4-二氧螺环[4.5]癸-6-烯-6-基)甲醇(8): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.36 (s, 2H), 4.15~4.08 (m, 2H), 4.06~3.99 (m, 2H), 2.25 (t, J＝5.3 Hz, 2H), 1.71~1.75 (m, 4H), 0.20 (s, 9H); IR (KBr) ν: 2960, 2858, 1736, 1677, 1594, 1101 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₂₂NaO₃Si [M+Na]⁺ 289.1230, found 289.1236.

  2-((2-(羟甲基)-3-((三甲硅基)乙炔基)环己-2-烯-1-基)氧基)乙醇(9): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.62~4.33 (m, 2H), 4.25~4.01 (m, 1H), 3.86~3.58 (m, 4H), 3.55~3.32 (m, 1H), 2.27~1.98 (m, 2H), 1.91~1.47 (m, 4H), 0.18~0.14 (m, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 143.39, 120.67, 103.34, 99.41, 73.90, 70.28, 62.96, 61.78, 30.09, 26.91, 17.98, －0.12; IR (KBr) ν: 2901, 2597, 1677, 1305 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₂₄NaO₃Si [M+Na]⁺ 291.1387, found 291.1365.

  3.2.6   3-乙炔基-2-(羟甲基)环己-2-烯-1-酮(10)的合成

  将化合物8 (1.33 g, 5 mmol)溶于甲苯(25 mL), 搅拌下, 加入PTSA (170 mg, 1 mmol).在室温下反应8 h.加入冰水, 乙酸乙酯萃取.浓缩粗产物溶解在甲醇(10 mL)中, 加入碳酸钾(0.69 g, 5 mmol), 室温搅拌0.5 h, 加饱和氯化铵溶液, 浓缩, 除去甲醇, 乙酸乙酯萃取, 快速硅胶柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]纯化得到0.45 g无色油状物10, 产率60%(两步). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.52 (q, J＝6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.83 (t, J＝6.8 Hz, 1H), 2.54 (t, J＝5.9 Hz, 2H), 2.50~2.43 (m, 2H), 2.06~2.00 (m, 2H); IR (KBr) ν: 3130, 2959, 1716, 1428, 1364, 1260, 1223, 1095, 804 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₉H₁₀NaO₂ [M+Na]⁺ 173.0573, found 173.0580.

  3.2.7   7-[(三甲基硅基)乙炔基]-1, 4-二硫螺环[4.5]癸- 6-烯-6-甲酸乙酯(11)的合成

  参考文献[22], 化合物6 (6 mmoL)的无水MeOH (30 mL)溶液, 在－78 ℃ Ar保护下搅拌, 加入BF₃• Et₂O溶液(69.5%, 1.2 mL).反应40 min, 随后滴加乙二硫醇(0.66 mL), 自然恢复室温, 继续反应大约8 h, 加入乙醚和饱和NaHCO₃溶液, 乙酸乙酯萃取, 浓缩, 快速硅胶柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝6:1]纯化得到2.0 g黄色油状物11, 产率85%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.27 (q, J＝7.2, 2H), 3.43~3.38 (m, 2H), 3.35~3.27 (m, 2H), 2.25 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 2.21~2.15 (m, 2H), 1.95~1.80 (m, 2H), 1.36 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 0.16 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.05, 141.63, 123.29, 102.76, 100.13, 64.25, 60.89, 42.13, 40.68, 29.14, 21.83, 14.08, －0.27; IR (KBr) ν: 2145, 1724, 1279, 1212, 1131, 1097, 1045, 843 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₄NaO₂S₂Si [M+Na]⁺ 363.0879, found 363.0882.

  3.2.8   (7-((三甲基硅基)乙炔基)-1, 4-二硫螺环[4.5]癸- 6-烯-6-基)甲醇(12)的合成

  合成操作参照[21], 无色油状物, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.47 (s, 2H), 3.55~3.23 (m, 4H), 2.53~2.33 (m, 1H), 2.28~2.03 (m, 2H), 1.92~1.62 (m, 2H), 0.21 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 145.18, 123.50, 103.73, 100.17, 68.45, 62.40, 42.94, 40.50, 29.77, 22.01, －0.22; IR (KBr) ν: 2962, 2140, 1733, 1669, 1598, 1426, 1252, 1002, 848 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₂₂NaOS₂Si [M+Na]⁺ 321.0774, found 321.0771.

  3.2.9   8-羟基-1H-异色烯-1-酮(1)的合成

  参考文献[6], 将烯酮化合物10 (300 mg, 2.0 mmol), 溶解在无水二氯甲烷中, 加入MsOH (4 mmol).搅拌下回流15 min.冷却到室温, 用Et₂O (20 mL)稀释, 硅胶短柱过滤, 浓缩.在浓缩物(化合物2, 约2.0 mmol)中加入四氢呋喃(THF) (8 mL). －78 ℃加入二异丙基胺基锂(LDA) (1.0 mol/L, 2.6 mL, 2.6 mmol.在此温度下搅拌1 h, 快速加入PhSeCl (2.8 mmol)的THF (1 mL)溶液.在－78 ℃下继续反应0.5 h, 薄层色谱(TLC)监测反应, 乙酸乙酯萃取, 用水和饱和食盐水洗, 干燥, 浓缩至20 mL.在室温下, 加入H₂O₂ (质量分数为30%, 6 mmol)搅拌0.5 h, 乙醚萃取, 用质量分数为10% NaHCO₃、水和饱和食盐水依次洗涤, 干燥、浓缩, 在浓缩物中加入1, 4-二氧六环(6 mL)和DDQ (908 mg, 4 mmol), 室温搅拌, TLC监测反应, 乙醚萃取, 用水和饱和食盐水洗涤, 干燥、浓缩, 硅胶柱色谱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝6:1]纯化得210 mg无色油1, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.00 (s, 1H), 7.60 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J＝5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.14, 161.60, 143.79, 137.29, 136.66, 115.88, 115.75, 108.27, 107.27; IR (KBr) ν: 2926, 1686, 1457, 1384, 1314, 1255, 1225, 1168, 1115, 1048, 923, 821 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₉H₆NaO₃ [M+Na]⁺ 185.0209, found 185.0202.

  辅助材料(Supporting Information)化合物1和4~12的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
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  图 1  8-羟基异香豆素类化合物

  Figure 1  8-Hydroxyisocoumarin

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  图式 1  合成路线

  Scheme 1  Synthetic route

  Reagents and conditions: (a) AlCl₃, CH₂Cl₂, 0 ℃, 3 h, r.t., 22 h, 95%; (b) meldrum's acid, DCC, DMAP, CH₂Cl₂, r.t., 18 h, 90%; (c) EtOH, reflux, 85%; (d) PTSA, HOCH₂CH₂OH, r.t., 18 h, 70%; (e) DIBAL-H, 0 ℃, 3 h, 8, 70%, 9, 20%; (f) i) PTSA, toluene, r.t., 8 h; ii) K₂CO₃, MeOH, r.t., 0.5 h; 60%, two steps; (g) HSCH₂CH₂SH, MeOH, BF₃•Et₂O, －78 ℃, 40 min, r.t., 8 h, 85%; (h) DIBAL-H, CH₂Cl₂, 90%.

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