γ-硝基腈合成4, 5-二氢吡咯衍生物

文婷 康梦 陈战国

引用本文: 文婷, 康梦, 陈战国. 由γ-硝基腈合成4, 5-二氢吡咯衍生物[J]. 有机化学, 2019, 39(11): 3162-3168. doi: 10.6023/cjoc201905031 shu
Citation:  Wen Ting, Kang Meng, Chen Zhanguo. Synthesis of 4, 5-Dihydropyrrole from γ-Nitro-nitrile[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(11): 3162-3168. doi: 10.6023/cjoc201905031 shu

γ-硝基腈合成4, 5-二氢吡咯衍生物

    通讯作者: 陈战国, chzhg@snnu.edu.cn
  • 基金项目:

    陕西省自然科学基金(No.2009JM2011)资助项目

摘要: 建立了由γ-硝基腈合成4,5-二氢吡咯衍生物的新方法.用还原铁粉和浓盐酸混合体系作为还原剂,以甲醇为溶剂,γ-硝基腈在30℃下其硝基被还原成氨基,该氨基与分子内的氰基自发地发生亲核加成反应和重排反应,形成一系列4,5-二氢吡咯杂环化合物.在优化条件下,不同结构的γ-硝基腈均能以满意的收率转变成4,5-二氢吡咯衍生物,说明该反应具有较好的普适性.根据实验结果,提出了可能的反应机理.

English

  • 二氢吡咯是一类重要的五元含氮杂环化合物, 它们是许多医药试剂和天然产物的核心功能结构[1].除此之外, 它们也是合成许多含氮杂环化合物和生物分子的重要合成前体[2], 文献已报道了很多合成二氢吡咯类化合物的有效方法[3].所报道的方法中, 多数是2, 5-和2, 3-二氢吡咯的合成策略, 虽然已有4, 5-二氢吡咯合成方法的报道[4], 但4, 5-二氢吡咯的合成方法依然相对较少.基于4, 5-二氢吡咯在天然产物合成[1a, 1c, 2a]及自旋捕获实验中[5]的广泛应用, 不断发展新的4, 5-二氢吡咯有效合成方法显得非常重要.

    β-硝基苯乙烯是一类反应活性很高的缺电子烯烃, 被广泛用作迈克尔加成反应的受体[6].近年来我们研究小组对该反应进行了进一步的研究, 发现以这种加成方式可以给碳碳双键上同时引入氨基和卤素, 形成一系列氨卤加成产物[7].在此基础上, 我们设想在β-硝基苯乙烯碳碳双键上以迈克尔加成的方式引入含有氰基的活性亚甲基化合物, 形成一类γ-硝基腈, 再将γ-硝基腈的硝基还原成氨基, 新形成的氨基立即发生分子内的关环反应和重排反应, 形成4, 5-二氢吡咯.实验证明, 这种研究策略可行, 多数能得到很好的收率, 并且该反应对由活性亚甲基化合物如丙二腈和α-氰基乙酸乙酯与β-硝基苯乙烯衍生物形成的γ-硝基腈均有很好的容忍性.

    为了建立由γ-硝基腈一步合成4, 5-二氢吡咯衍生物的新方法, 本研究重点探索了3a3b中的硝基经过还原之后发生分子内关环反应和重排反应形成产物4a4b的情况(Scheme 1), 其中γ-硝基腈3a3b分别按照文献[6d]和文献[8]合成.在此, 首先对产物4, 5-二氢吡咯衍生物4a4b的合成反应条件进行了优化.

    图式 1

    图式 1.  β-硝基苯乙烯与丙二腈或氰基乙酸乙酯合成4, 5-二氢吡咯衍生物
    Scheme 1.  Synthesis of 4, 5-dihydropyrrole derivatives via β-nitrostyrene derivatives with malonitrile or ethyl cyanoacetate

    β-硝基苯乙烯(1-1)和丙二腈(2a)的加成产物γ-硝基腈(3a-1)作为反应原料, 在还原铁粉和浓盐酸的存在下, 甲醇为溶剂, 30 ℃下建立一个反应模型.对于该反应体系, 为了保证硝基迅速完全被还原成氨基, 还原Fe粉和浓HCl应过量, 本体系设定的物料比为n(3a-1):n(还原Fe粉):n(浓HCl)=1:10:10.

    在还原铁粉和浓盐酸的存在下, 首先对常用溶剂进行了考察, 结果见表 1.由表 1 (Entries 1~9)可知, 该反应在甲醇溶剂中的产率最高(59%).在乙醇、丙酮、四氢呋喃(THF)和二氯甲烷中的产率均处于中等偏下的程度, 而在二甲基亚砜(DMSO)和N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中仅得到痕量产物, 当分别选用甲苯和水为溶剂时该反应均不能进行.为了消除溶剂的溶解性对反应收率的影响, 在醇中混入四氢呋喃, 即用混合溶剂进行反应[V(C2H5OH):V(THF)=1:1] (表 1, Entry 11), 发现产率仅为55%, 仍没有甲醇时的产率高.为了获得最佳反应条件, 在上述条件下对反应温度也进行了筛选, 结果见表 1.由表 1 (Entries 1, 12~14)可知, 温度过低或过高都会影响反应产率.当温度为0 ℃时, 反应24 h时, 产率只能达到36%, 而将温度升高到80 ℃时, 产率又下降到16%, 由此可见, 温度对反应的影响也较大.综合上述考察条件, 确定了该反应的最佳反应条件为:在甲醇中, 30 ℃下反应, n(γ-硝基腈):n(还原Fe粉):n(浓HCl)=1:10:10.

    表 1

    表 1  溶剂、温度对反应的影响a
    Table 1.  Effect of solvent and temperature to the reaction
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    Entry T/℃ Solvent t/h Yieldb/%
    1 30 CH3CH2OH 3 49
    2 30 CH3OH 3 59
    3 30 CH3COCH3 2 37
    4 30 THF 1.5 30
    5 30 DMSO 24 Trace
    6 30 DMF 2 Trace
    7 30 CH2Cl2 12 20
    8 30 Toluene 12 NRc
    9 30 H2O 24 NRc
    10 80 H2O 24 26
    11 30 V(CH3CH2OH):V(THF)=1:1 24 55
    12 0 CH3OH 24 36
    13 50 CH3OH 24 42
    14 80 CH3OH 24 16
    a Reaction conditions: 3a-1 (1 mmol), Fe (10 mmol), HCl (10 mmol), solvent (5 mL), 30 ℃. b Isolated yieid. c No recation.

    为了探索反应的普适性, 在上述最佳反应条件下, 对由各种β-硝基苯乙烯与不同结构的活泼亚甲基化合物形成的加成产物, 即γ-硝基腈, 通过还原反应和关环反应形成4, 5-二氢吡咯衍生物进行了考察, 结果见表 2.由表 2可知, 在最佳反应条件下, 不同结构的γ-硝基腈通过上述反应均能顺利生成4, 5-二氢吡咯衍生物, 但γ-硝基腈结构不同, 其反应活性也表现出差异.

    表 2

    表 2  γ-硝基腈结构对反应的影响a
    Table 2.  Effect of γ-nitro-nitrile structure to the reaction
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    Entry Ar Product Yieldb/%
    1 C6H5 4a-1 59
    2 4-CH3C6H4 4a-2 63
    3 3, 4-(CH3)2C6H3 4a-3 53
    4 4-CH3OC6H4 4a-4 51
    5 3-CH3OC6H4 4a-5 52
    6 3, 4, 5-(CH3O)3C6H2 4a-6 46
    7 4-FC6H4 4a-7 71
    8 4-ClC6H4 4a-8 66
    9 4-BrC6H4 4a-9 65
    10 2-Naphthyl 4a-10 45
    11 C6H5 4b-1 62
    12 4-CH3C6H4 4b-2 65
    13 3, 4-(CH3)2C6H3 4b-3 53
    14 4-CH3OC6H4 4b-4 65
    15 3-CH3OC6H4 4b-5 66
    16 3, 4, 5-(CH3O)3C6H2 4b-6 48
    17 4-FC6H4 4b-7 65
    18 4-ClC6H4 4b-8 66
    19 4-BrC6H4 4b-9 64
    20 2-Naphthyl 4b-10 45
    21 2-Furyl 4b-11 47
    22 3, 4-(CH3O)2C6H3 4b-12 58
    a Reaction conditions: 3a or 3b (1 mmol), Fe (10 mmol), HCl (10 mmol), solvent (5 mL), 30 ℃. b Isolated yield.

    当活泼亚甲基化合物为丙二腈(2a)时, 所形成的各种不同结构的γ-硝基腈均能通过还原-关环-异构化顺利转变成相应的目标产物(表 2, Entries 1~10), 大部分产率都在50%以上, 最高产率可达71% (表 2, Entry 7).从γ-硝基腈的结构来看, 当苯环上连有吸电子基时(如Cl, Br, F), 得到的目标产物产率较高(表 2, Entries 7~9, 65%~71%), 但当苯环上连有给电子基时(如OCH3和CH3), 得到的目标产物产率相对较低(表 2, Entries 2~6, 46%~63%), 而当γ-硝基腈结构中的芳环为稠环(萘环)时, 仍能得到45%的目标产物(表 2, Entry 10).但芳基为呋喃基时, 没有得到合环后的目标产物.

    当活泼亚甲基化合物为氰基乙酸乙酯(2b)时, 所形成的各种不同结构的γ-硝基腈也能通过还原-关环-重排, 顺利转变成相应的目标产物, 反应情况表现出与上述反应相似的规律性(表 2, Entries 11~22), 大部分产率都在60%以上.当γ-硝基腈的芳基为萘环时, 也能得到45%的目标产物(表 2, Entry 18).比较有趣的是当γ-硝基腈的芳基为呋喃环时, 仍能得到47%的目标产物(表 2, Entry 21).值得一提的是, 当活泼亚甲基化合物为氰基乙酸乙酯(2b)时, 得到的4, 5-二氢吡咯衍生物是一个环中氮原子上连有羟基的产物, 我们认为可能是硝基在没有完全还原成氨基时就进行了关环反应所致, 即在还原反应中, 当NO2形成NHOH官能团时, 亲核加成反应就开始了.为了使NO2还原成NH2, 实验中加大了还原剂的用量(正常用量的2倍), 同时将反应温度提高到80 ℃, 其产物结构中4, 5-二氢吡咯环中氮原子仍然连有羟基, 说明底物结构不同, 产物结构也有所不同.

    为了进一步扩大反应试剂的适应范围, 用活泼亚甲基化合物戊二酮(2c)丙二酸二乙酯(2d)分别与β-硝基苯乙烯(1-1)反应, 先形成相应的γ-硝基化合物, 再在优化条件下进行还原关环, 同样得到了相应的产物(Scheme 2), 说明该反应对活泼亚甲基化合物有广泛的适应性.所不同的是, 前者得到的是吡咯衍生物4c, 后者得到的是四氢吡咯酮衍生物4d.

    图式 2

    图式 2.  β-硝基苯乙烯与戊二酮及丙二酸二乙酯合成4, 5-二氢吡咯
    Scheme 2.  Synthesis of 4, 5-dihydropyrrole derivatives via β- nitrostyrene derivatives with pentanedione and diethyl malonate

    根据上述实验结果, 当γ-硝基腈的硝基被还原后, 一步完成了合环及重排反应形成目标产物4, 5-二氢吡咯衍生物.在此, 提出了可能的反应机理: γ-硝基腈(3a)的硝基在还原铁粉和浓盐酸的存在下被还原成氨基, 形成中间产物3aA, 3aA氨基上的氮原子有孤电子对, 是一个很好的亲核试剂, 而3aA分子内的氰基由于自然极化使碳原子具有接受亲核试剂的能力.因此, 氨基能够自发地进攻氰基碳原子发生分子内的亲核加成反应, 得到一个中间产物亚胺3aB, 再经重排形成4, 5-二氢吡咯衍生物4a (Scheme 3).而产物4b最终生成N-羟基-4, 5-二氢吡咯可能是因为硝基在没有完全还原成氨基时, 即在还原反应中, 当NO2形成NHOH官能团时, 亲核加成反应就开始了, 反应机理如Scheme 4.

    图式 3

    图式 3.  形成4a的可能反应机理
    Scheme 3.  Possible reaction mechanism of forming compound 4a

    图式 4

    图式 4.  形成4b的可能反应机理
    Scheme 4.  Possible reaction mechanism of forming compounds 4b

    γ-硝基腈为原料, 在还原铁粉和浓盐酸的存在下, 甲醇作溶剂, 30 ℃下建立了合成4, 5-二氢吡咯衍生物的新方法.该法操作简单, 收率满意, 对底物和反应试剂的容忍性强, 原料和还原剂廉价易得, 为合成4, 5-二氢吡咯衍生物提供了一个有效途径.

    AVANCE 400 MHz超导傅立叶数字化核磁共振仪(瑞士Bruker公司), BSA124S电子天平(德国赛多利斯集团), IKAHB-10旋转蒸发器(德国IKA集团), MAXIS高分辨液质联用LC-MS(瑞士Bruker公司), XT5A显微熔点测定仪(微电脑控制型, 北京市科仪电光仪器厂制造, 熔点未经校正).

    芳醛、硝基甲烷、丙二腈、氰基乙酸乙酯、戊二酮、丙二酸二乙酯、还原铁粉、浓盐酸、甲醇、碳酸氢钠、二氯甲烷、乙醇、丙酮、THF、DMF、DMSO-D6、甲苯、石油醚、乙酸乙酯等, 以上所用试剂为分析纯, 使用前未经纯化处理.

    β-硝基苯乙烯衍生物1的合成按照参考文献[9]方法进行, γ-硝基腈(3a)按照参考文献[6d]的方法合成, γ-硝基腈(3b)按照参考文献[8]合成, 以β-硝基苯乙烯衍生物(1)与氰基乙酸乙酯(2b)为原料合成.

    4a-1化合物的合成为例.将1 mmol γ-硝基腈(3a-1), 5 mL甲醇, 0.30 mL浓盐酸, 10 mmol还原铁粉置于反应瓶中, 30 ℃下搅拌4 h, 反应液由无色透明变为墨绿色浑浊液, 用薄层色谱跟踪反应.待反应结束后, 向反应瓶中加入少量饱和碳酸氢钠溶液调pH至7~8, 再将反应液过滤, 除去固体残渣.将滤液用乙酸乙酯萃取分离, 有机相经干燥、减压蒸馏后, 粗产物经硅胶薄层色谱分离, 展开剂为二氯甲烷和甲醇混合液[V(CH2Cl2):V(CH3OH)=30:1], 得到2-氨基-3-氰基- 4-苯基-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-1), 白色固体, 产率59%. m.p. 144~145 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.33~7.30 (m, 2H), 7.26~7.19 (m, 3H), 6.24 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.08~4.05 (m, 1H), 3.71~3.61 (m, 1H), 3.07 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.7, 145.3, 128.4, 127.1, 126.44, 122.8, 53.17, 52.92, 46.05; IR (KBr) v: 2965, 2762, 2164, 1705, 1553, 1445, 1263, 1015, 897, 696, 480 cm1; HRMS-ESI calcd for C11H12N3 [M+H]+ 186.1025, found 186.1029.

    2-氨基-3-氰基-4-(4-甲基苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-2):白色固体, 产率63%. m.p. 134~136 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.13~7.12 (m, 4H), 6.22 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.05 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.6, 142.2, 135.4, 128.9, 127.0, 122.7, 53.24, 53.03, 45.74, 20.61; IR (KBr) v: 3002, 2776, 2158, 1699, 1549, 1464, 1263, 1015, 897, 669, 482 cm1; HRMS-ESI calcd for C12H14N3 [M+H]+ 200.1182, found 200.1193.

    2-氨基-3-氰基-4-(3, 4-二甲基苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-3):白色固体, 产率53%. m.p. 148~150 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.08~6.94 (m, 3H), 6.21 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.6, 142.6, 135.9, 134.1, 129.4, 128.2, 124.5, 122.7, 53.25, 53.10, 45.74, 19.47, 18.93; IR (KBr) v: 3396, 3217, 2924, 2152, 1583, 1468, 1304, 1018, 818, 698, 446 cm1; HRMS-ESI calcd for C13H16N3 [M+H]+214.1338, found 214.1339.

    2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-4):白色固体, 产率51%. m.p. 138~139 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.16 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.01 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.6, 157.9, 137.2, 128.1, 122.8, 113.8, 55.00, 53.39, 53.12, 45.33; IR (KBr) v: 3119, 2926, 2850, 2154, 1705, 1512, 1261, 1065, 951, 656, 513 cm1; HRMS-ESI calcd for C12H14N3O [M+H]+ 216.1131, found 216.1132.

    2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-5):白色固体, 产率52%. m.p. 122~124 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23~7.21 (m, 1H), 6.85~6.80 (m, 3H), 6.30 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.8, 159.4, 147.0, 129.5, 122.8, 119.4, 112.9, 111.7, 54.95, 53.12, 52.52, 46.05; IR (KBr) v: 3383, 3082, 2937, 2154, 1587, 1464, 1281, 1138, 1065, 951, 787, 700, 615, 513 cm1; HRMS-ESI calcd for C12H14N3O [M+H]+ 216.1131, found 216.1127.

    2-氨基-3-氰基-4-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-4, 5-二氢- 1H-吡咯(4a-6):白色固体, 产率46%. m.p. 152~153 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.57 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.07 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.8, 152.9, 140.9, 136.1, 122.8, 104.3, 59.95, 55.78, 53.26, 52.47, 46.50; IR (KBr) v: 3225, 2964, 2852, 2164, 1994, 1508, 1421, 1323, 1124, 1003, 895, 656, 480 cm1; HRMS-ESI calcd for C14H17N3O3Na [M+Na]+ 298.1162, found 298.1164.

    2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-7):白色固体, 产率71%. m.p. 130~131 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27~7.12 (m, 4H), 6.31 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.04 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.8, 161.1 (1J=240.0 Hz), 141.5, 128.9 (3J=8.0 Hz), 122.8, 115.1 (2J=21.0 Hz), 53.21, 52.88, 45.29; IR (KBr) v: 3327, 2910, 2189, 1688, 1605, 1512, 1394, 1231, 1016, 910, 829 cm1; HRMS-ESI calcd for C11H11FN3 [M+H]+ 204.0931, found 204.0930.

    2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-8):白色固体, 产率66%. m.p. 142~143 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.37~7.35 (m, 2H), 7.28~7.26 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.07 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.6, 144.2, 131.0, 128.9, 128.3, 122.5, 52.99, 52.52, 45.33; IR (KBr) v: 3441, 3346, 2880, 2154, 1514, 1315, 1013, 895, 696, 484 cm1; HRMS-ESI calcd for C11H11ClN3 [M+H]+ 220.0636, found 220.0637.

    2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-9):白色固体, 产率66%. m.p. 159~161 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50~7.48 (m, 2H), 7.21~7.19 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.70~3.66 (m, 1H), 3.04 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.8, 144.8, 131.3, 129.3, 122.6, 119.4, 52.89, 52.54, 45.39; IR (KBr) v: 3247, 3030, 2827, 1736, 1406, 1319, 1011, 914, 812, 698, 480 cm1; HRMS- ESI calcd for C11H11BrN3 [M+H]+ 264.0130, found 264.0145.

    2-氨基-3-氰基-4-(2-萘基)-4, 5-二氢-1H-吡咯(4a-10):白色固体, 产率45%. m.p. 151~153 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12~8.10 (m, 1H), 7.94~7.92 (m, 1H), 7.81~7.79 (m, 1H), 7.52~7.50 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.02~3.97 (m, 1H), 3.04 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 164.9, 140.4, 133.7, 131.1, 128.6, 126.9, 126.0, 125.6, 125.5, 123.8, 123.4, 123.0, 52.38, 50.22, 41.97; IR (KBr) v: 3030, 2957, 2762, 2156, 1701, 1560, 1267, 1015, 895, 746, 476 cm1; HRMS-ESI calcd for C15H14N3 [M+H]+ 236.1182, found 236.1177.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-苯基-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-1):无色油状物, 产率62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38~7.35 (m, 2H), 7.32~7.27 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 4.27~4.22 (m, 2H), 4.02~3.94 (m, 2H), 3.83~3.79 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.4, 143.6, 140.5, 129.5, 128.2, 127.6, 62.85, 62.70, 53.85, 39.23, 14.42. IR (KBr) v: 3736, 3126, 2185, 1735, 1088 cm-1; HRMS-ESI calcd for C13H17N2O3 [M+H]+ 249.1233, found 249.1225.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(4-甲基苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-2):无色油状物, 产率65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16 (s, 4H), 4.26~4.21 (m, 2H), 3.97~3.89 (m, 2H), 3.81~3.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.5, 143.6, 137.9, 137.4, 130.2, 127.5, 62.83, 62.78, 53.92, 38.90, 21.36, 14.45; IR (KBr) v: 3850, 3431, 2353, 2170, 1706, 1138 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H19N2O3 [M+H]+ 263.1390, found 263.1385.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(3, 4-二甲基苯基)-4, 5-二氢- 1-羟基-吡咯(4b-3):无色油状物, 产率53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.26~4.21 (m, 2H), 3.92~3.91 (m, 2H), 3.81~3.79 (m, 1H), 2.25~2.24 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.5, 143.4, 138.0, 137.80, 136.6, 130.6, 128.8, 124.9, 62.90, 62.77, 53.98, 38.76, 20.12, 19.69, 14.44; IR (KBr) v: 3440, 2922, 2355, 2170, 1738, 1074 cm-1; HRMS-ESI calcd for C15H20N2O3Na [M+Na]+ 299.1366, found 299.1366.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-4):无色油状物, 产率58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.24~4.22 (m, 2H), 3.94~3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.5, 159.4, 143.9, 132.3, 128.7, 114.8, 62.72, 62.65, 55.62, 54.03, 38.67, 14.40; IR (KBr) v: 3692, 3308, 3053, 2181, 1745, 1248 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H19N2O4 [M+H]+ 279.1339, found 279.1339.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(3-甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-5):无色油状物, 产率66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26~7.24 (m, 1H), 6.85~6.80 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 4.26~4.21 (m, 2H), 3.95~3.92 (m, 2H), 3.84~3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.4, 160.4, 143.9, 141.9, 130.6, 119.7, 113.5, 113.3, 62.84, 62.46, 55.61, 53.71, 39.27, 14.41; IR (KBr) v: 3690, 3304, 3157, 2839, 2181, 1751 cm-1; HRMS-ESI calcd for C14H19N2O4 [M+H]+ 279.1339, found 279.1333.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-6):无色油状物, 产率48%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.48 (s, 2H), 4.28~4.23 (m, 2H), 3.98~3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 1.31 (t, J7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.3, 154.0, 143.7, 137.9, 136.0, 104.6, 62.91, 62.52, 61.14, 56.57, 53.96, 39.47, 14.44; IR(KBr) v: 3639, 3312, 2961, 2837, 1736, 1512, 1327 cm-1; HRMS-ESI calcd for C16H22N2O6Na [M+Na]+ 361.1370, found 361.1364.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(4-氟苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-7):无色油状物, 产率65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26~7.23 (m, 2H), 7.06~7.02 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.27~4.22 (m, 2H), 3.99~3.93 (m, 1H), 3.91~3.87 (m, 1H), 3.78~3.77 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.3, 162.6 (1J=245.5 Hz), 143.7, 136.1 (4J=3.0 Hz), 129.1 (3J=8.1 Hz), 116.4 (2J=21.4 Hz), 62.95, 62.60, 53.91, 38.65, 14.43; IR(KBr) v: 3688, 3134, 2185, 1736, 1603, 1512, 1099 cm-1; HRMS-ESI calcd for C13H16FN2O3 [M+H]+267.1139, found 267.1138.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(4-氯苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-8):无色油状物, 产率66%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.28~4.22 (m, 2H), 3.98~3.87 (m, 2H), 3.78~3.76 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.1, 143.3, 138.9, 134.2, 129.7, 129.0, 63.04, 62.55, 53.73, 38.65, 14.47; IR (KBr) v: 3693, 3306, 2162, 1705, 1596, 1493, 1213 cm-1; HRMS-ESI calcd for C13H16ClN2O3 [M+H]+ 283.0843, found 283.0840.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(4-溴苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-9):无色油状物, 产率64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.25~4.23 (m, 2H), 3.94~3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 1.28 (t, J=6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.2, 143.8, 139.3, 132.6, 129.4, 122.1, 63.00, 62.32, 53.64, 38.82, 14.43; IR (KBr)v: 3690, 3306, 3066, 2928, 2498, 1734, 1553 cm-1; HRMS-ESI calcd for C13H13BrN2O3 [M+H]+ 327.0338, found 327.0338.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(2-萘)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-10):无色油状物, 产率45%. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ: 7.85~7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.50~7.48 (m, 2H), 7.37~7.35 (m, 1H), 4.25~4.20 (m, 2H), 4.13~4.07 (m, 1H), 4.00~3.95 (m, 1H), 3.93~3.92 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.4, 143.9, 137.5, 133.7, 133.1, 129.6, 128.1, 128.1, 127.0, 126.9, 126.7, 125.0, 62.93, 62.55, 53.77, 39.41, 14.44; IR (KBr) v: 3850, 3418, 2963, 2355, 2170, 1735, 1076 cm-1; HRMS-ESI calcd for C17H19N2O3 [M+H]+299.1390, found 299.1386.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(2-呋喃)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-11):无色油状物, 产率47%. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ: 7.39 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.28~4.23 (m, 2H), 4.09~4.08 (m, 2H), 3.95~3.94 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.1, 152.0, 143.2, 142.9, 110.9, 107.4, 62.98, 59.58, 50.79, 32.84, 14.45; IR (KBr) v: 3653, 3325, 2963, 1738, 1589, 1259, 1018 cm-1; HRMS-ESI calcd for C11H15N2O4 [M+H]+ 239.1026, found 239.1023.

    2-氨基-3-乙氧甲酰基-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-4, 5-二氢-1-羟基-吡咯(4b-12):无色油状物, 产率61%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.83 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.28~4.23 (m, 2H), 3.98~3.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81~3.79 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 168.4, 149.7, 148.9, 143.7, 132.7, 119.8, 111.9, 110.6, 62.77, 62.59, 56.31, 56.24, 53.97, 38.97, 14.39; IR (KBr) v: 3724, 3314, 2966, 2185, 1736, 1518, 1261 cm-1; HRMS-ESI calcd for C15H20N2O5Na [M+Na]+ 331.1264, found 331.1265.

    辅助材料(Supporting Information)   β-硝基苯乙烯衍生物1的合成、γ-硝基腈3a3b的合成及所有目标产物的核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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  • 图式 1  β-硝基苯乙烯与丙二腈或氰基乙酸乙酯合成4, 5-二氢吡咯衍生物

    Scheme 1  Synthesis of 4, 5-dihydropyrrole derivatives via β-nitrostyrene derivatives with malonitrile or ethyl cyanoacetate

    图式 2  β-硝基苯乙烯与戊二酮及丙二酸二乙酯合成4, 5-二氢吡咯

    Scheme 2  Synthesis of 4, 5-dihydropyrrole derivatives via β- nitrostyrene derivatives with pentanedione and diethyl malonate

    图式 3  形成4a的可能反应机理

    Scheme 3  Possible reaction mechanism of forming compound 4a

    图式 4  形成4b的可能反应机理

    Scheme 4  Possible reaction mechanism of forming compounds 4b

    表 1  溶剂、温度对反应的影响a

    Table 1.  Effect of solvent and temperature to the reaction

    Entry T/℃ Solvent t/h Yieldb/%
    1 30 CH3CH2OH 3 49
    2 30 CH3OH 3 59
    3 30 CH3COCH3 2 37
    4 30 THF 1.5 30
    5 30 DMSO 24 Trace
    6 30 DMF 2 Trace
    7 30 CH2Cl2 12 20
    8 30 Toluene 12 NRc
    9 30 H2O 24 NRc
    10 80 H2O 24 26
    11 30 V(CH3CH2OH):V(THF)=1:1 24 55
    12 0 CH3OH 24 36
    13 50 CH3OH 24 42
    14 80 CH3OH 24 16
    a Reaction conditions: 3a-1 (1 mmol), Fe (10 mmol), HCl (10 mmol), solvent (5 mL), 30 ℃. b Isolated yieid. c No recation.
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    表 2  γ-硝基腈结构对反应的影响a

    Table 2.  Effect of γ-nitro-nitrile structure to the reaction

    Entry Ar Product Yieldb/%
    1 C6H5 4a-1 59
    2 4-CH3C6H4 4a-2 63
    3 3, 4-(CH3)2C6H3 4a-3 53
    4 4-CH3OC6H4 4a-4 51
    5 3-CH3OC6H4 4a-5 52
    6 3, 4, 5-(CH3O)3C6H2 4a-6 46
    7 4-FC6H4 4a-7 71
    8 4-ClC6H4 4a-8 66
    9 4-BrC6H4 4a-9 65
    10 2-Naphthyl 4a-10 45
    11 C6H5 4b-1 62
    12 4-CH3C6H4 4b-2 65
    13 3, 4-(CH3)2C6H3 4b-3 53
    14 4-CH3OC6H4 4b-4 65
    15 3-CH3OC6H4 4b-5 66
    16 3, 4, 5-(CH3O)3C6H2 4b-6 48
    17 4-FC6H4 4b-7 65
    18 4-ClC6H4 4b-8 66
    19 4-BrC6H4 4b-9 64
    20 2-Naphthyl 4b-10 45
    21 2-Furyl 4b-11 47
    22 3, 4-(CH3O)2C6H3 4b-12 58
    a Reaction conditions: 3a or 3b (1 mmol), Fe (10 mmol), HCl (10 mmol), solvent (5 mL), 30 ℃. b Isolated yield.
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  • 收稿日期:  2019-05-14
  • 修回日期:  2019-06-28
  • 网络出版日期:  2019-11-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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