CO2调控邻卤苯腈硫解选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物

桑国智 冯雪童 陈鹃 李闪闪 李卓娜 李潇 韩利民 洪海龙 竺宁

引用本文: 桑国智, 冯雪童, 陈鹃, 李闪闪, 李卓娜, 李潇, 韩利民, 洪海龙, 竺宁. CO2调控邻卤苯腈硫解选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物[J]. 有机化学, 2019, 39(12): 3542-3549. doi: 10.6023/cjoc201904063 shu
Citation:  Sang Guozhi, Feng Xuetong, Chen Juan, Li Shanshan, Li Zhuona, Li Xiao, Han Limin, Hong Hailong, Zhu Ning. Synthesis of o-Halothiobenzamide Derivatives from the Selective Thiolysis Reaction of o-Halobenzonitrile Mediated by CO2[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(12): 3542-3549. doi: 10.6023/cjoc201904063 shu

CO2调控邻卤苯腈硫解选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物

    通讯作者: 竺宁, zhuning2622@yahoo.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(Nos.21865020,21362019)、内蒙古自然科学基金(No.2019LH02009)和2019年度内蒙古自治区高等学校“青年科技英才支持计划”资助项目

摘要: 探索了一种在CO2作用下邻卤苯腈与NaHS发生硫解反应选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺的方法.在该方法中,CO2/H2O/NaHS缓冲体系为HS-离子选择性进攻腈基转化为目标产物提供适宜的pH环境,同时为反应持续提供氢质子.进一步研究发现,CO2/Na2S·9H2O缓冲体系也同样能够高效地发生硫解反应选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺.该合成方法简单、高效、原子经济性好,对不同取代的邻卤苯腈具有较好的底物适用性.

English

  • 硫代酰胺是有机合成中的重要中间体, 可用于合成噻吩[1~4]、噻唑[5~7]、噻嗪[8~10]、硫代喹唑啉酮[11]和苯并硫代杂䓬[12]等杂环类化合物(图 1).因此, 如何绿色、高效地构建硫代酰胺成为诸多科研工作者的重要研究课题.文献主要以腈、醛、肟、酰胺、伯胺、卤代炔或异硫腈酸酯等为原料, 与硫磺[13~23]、硫化钠[24, 25]、乙硫醇[26]、二硫化碳[27]、硫氢化钠[28]或劳森试剂等硫化物[29, 30]反应, 制备硫代酰胺类衍生物.虽然这些合成方法产率高、底物适应性广, 但也存在反应条件苛刻、成本高、原子经济性差等缺点, 因此, 需要寻找一种反应条件温和、成本低、原子经济性好的硫代酰胺类衍生物合成新方法.

    图 1

    图 1.  硫代酰胺在有机合成中的应用
    Figure 1.  Application of thioamide in the organic synthesis

    邻卤苯腈同时含有卤素和腈基两个官能团, 是一类极其重要的有机中间体.其中腈基的吸电子效应使卤素更易发生亲核取代反应, 而腈基本身又会在氮原子影响下发生亲核加成反应, 致使卤素和腈基两个作用位点与亲核试剂发生竞争性反应.因此, 怎样控制邻卤苯腈选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物仍是诸多科研工作者的研究重点.最近, 本课题组总结邻卤苯腈合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物的方法后发现, 硫化铵、硫化氢、硫氢化钠、硫化钠等无机硫化物作硫源时, 酸性硫源需要添加碱性助剂, 碱性硫源需要添加酸性助剂, 最终提出反应体系pH是影响邻卤苯腈选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺的主要因素[31].据此, 本课题组以邻卤苯腈和无机硫化物为原料, 提出“通过调控反应体系pH来寻找一种邻卤苯腈合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物新方法”的设想.

    从元素守恒的角度对比原料邻卤苯腈和产物邻卤硫代苯甲酰胺后发现, 需要提供硫元素和氢元素才能使原料转化为产物, 因此本实验最好选择既含有硫元素又含有氢元素的硫源.常见无机硫源中NaHS、H2S和(NH4)2S等能符合元素的需求, 但是H2S有毒且亲核性弱, (NH4)2S易分解不易储存和使用, 所以本文选取NaHS作为初始硫源.从原子守恒的角度对比原料邻卤苯腈和产物邻卤硫代苯甲酰胺后发现, 需要一个硫原子和两个氢原子才能使原料转化为产物.因为NaHS只能提供一个硫原子和一个氢原子, 所以在反应过程中还需再提供另外一个氢原子才能使目标产物顺利生成. 2005年, Manaka等[32]报道了利用MgCl2•6H2O作为助剂调控苯腈与硫氢化钠反应, 高效合成硫代苯甲酰胺类衍生物的方法.作者[33]认为助剂MgCl2•6H2O在反应过程中形成Mg(OH)2并为反应提供质子氢, 从而使原料以优异产率转化为目标产物.在助剂MgCl2•6H2O的启发下, 作者希望寻找一种能与NaHS混合调控反应体系酸碱性的助剂, 使反应液的pH恰好处于某一范围的同时也能为反应提供质子氢.

    CO2是一种无毒、无污染的绿色资源, 在温和条件下与水反应即可形成碳酸.在反应中充入CO2即可使反应液变为酸性, 反应结束泄压后无需额外加入碱就能使反应液转变为中性, 不仅对环境友好, 而且能通过提供质子氢来调控反应体系pH.因此, 本文在CO2作用下研究邻卤苯腈与NaHS发生硫解反应选择性地合成邻卤硫代苯甲酰胺的方法, 并揭示了CO2作为酸性助剂在该反应中的作用机理.

    以邻氟苯腈(1a)作为模型底物, CO2作为酸性助剂, N, N-二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂, 通过改变反应条件, 本文优化了温度、压力与投料比等条件对邻氟苯腈与硫氢化钠反应合成邻氟硫代苯甲酰胺的影响(表 1).在温度考察中发现(表 1, Entries 1~4), 反应产率随着温度升高呈现一种先增大后减小的趋势, 且在25 ℃时产率达到91%的最大值.当温度降低, 反应可能受热力学影响, 致使原料的反应活性下降, 产率降低; 而当温度增高, 液相色谱-质谱联用仪检测发现反应液有未知副产物生成, 产率随之降低.在CO2用量的研究过程中(表 1, Entries 2, 5~8)发现, 当在反应体系中不通入CO2时, 反应只能以37%的产率得到目标产物邻氟硫代苯甲酰胺; 当通入0.1 MPa CO2时, 能以91%的优异产率得到目标产物邻氟硫代苯甲酰胺, 继续升高压力至3 MPa, 产率变化不大; 然而, 当压力升高至6 MPa时, 在常温下CO2液化, 降低了DMF的极性, 可能使硫氢化钠在溶液中的溶解度降低, 导致产率下降.因此该反应中CO2是必需的, 并且0.1 MPa可满足反应所需.在研究邻氟苯腈与硫氢化钠的投料比时(表 1, Entries 2, 9~12)发现, 当投料比为1:2时, 产率达到实验条件的最大值; 而减少硫氢化钠的用量将会导致原料邻氟苯腈反应不完全, 增加硫氢化钠的用量则会使副产物的含量升高, 因此, 选择邻氟苯腈与硫氢化钠的投料比为1:2作为该反应的最适反应配比.还考察了不同反应溶剂对邻氟苯腈与硫氢化钠反应合成邻氟硫代苯甲酰胺的影响(表 1, Entries 2, 13~15).由于参与反应的原料有气、液、固三种状态, 因此寻找合适溶剂是解决气、液、固三种状态的原料发生均相反应的关键.为解决这一问题, 本文在常温下测定了NaHS在常见溶剂中的溶解度, 发现NaHS难溶于二氯甲烷和1, 4-二氧六环, 能溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF、甲醇和乙醇且溶解性能依次为“NMP>DMF>甲醇>乙醇”.本文又测定了CO2在常见溶剂中的溶解性能, 由图 2可知, 当不加NaHS时, DMF与1, 4-二氧六环对CO2的溶解性能较好; 当加入2 mmol的NaHS后, DMF对CO2的溶解能力要强于1, 4-二氧六环, 所以本文选择DMF作为反应溶剂.实验结果也表明以DMF作溶剂, 该反应能以优异产率得到目标产物.然后分别以DMSO、CH3OH和H2O为溶剂研究了反应效果, 结果表明, DMF和DMSO均能以较好的产率得到目标产物; H2O对原料邻氟苯腈溶解能力有限, 反应不能正常进行; CH3OH在反应过程中能取代邻氟苯腈中的氟原子[34], 反应产率相对较低.因此, 选择DMF或DMSO作为该反应的最适反应溶剂.

    表 1

    表 1  邻氟苯腈与硫氢化钠反应合成邻氟硫代苯甲酰胺的条件考察
    Table 1.  Study on the reaction conditions of preparing o-fluorothiobenzamide from the reaction of o-fluorobenzonitrile and NaHS
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    Entry Temp./℃ CO2 pressure/MPa n(1a):n(1b) Solvent (2 mL) Time/h Yeida/%
    1 0 0.1 1:2 DMF 2 75
    2 25 0.1 1:2 DMF 24 91
    3 30 0.1 1:2 DMF 24 68
    4 60 0.1 1:2 DMF 24 47
    5 25 0 1:2 DMF 24 37
    6 25 1.2 1:2 DMF 24 89
    7 25 3 1:2 DMF 24 88
    8 25 6 1:2 DMF 24 40
    9 25 0.1 1:0.5 DMF 24 34
    10 25 0.1 1:1 DMF 24 67
    11 25 0.1 1:1.5 DMF 24 84
    12 25 0.1 1:3 DMF 24 81
    13 25 0.1 1:2 CH3OH 24 71
    14 25 0.1 1:2 DMSO 24 92
    15 25 0.1 1:2 H2O 24 Trace
    16 25 0.1 1:2 DMF 0.5 63
    17 25 0.1 1:2 DMF 1.5 82
    18 25 0.1 1:2 DMF 2 89
    19 25 0.1 1:2 DMF 7 90
    a Isolated yield.

    图 2

    图 2.  不同溶剂对CO2溶解性能的测定
    Figure 2.  Determination of different solvents on the solubility of CO2

    70 ℃, 50 mL reactor, 15 mL of solvent, 2 mmol of 70% NaHS

    除此之外, 还考察了不同反应时间对邻氟苯腈与硫氢化钠反应合成邻氟硫代苯甲酰胺的影响(表 1, Entries 2, 16~19).由实验结果可知, 反应时间为2 h时, 反应产率就可达到最高, 并且继续延长时间, 产率基本趋于稳定.

    综上所述, 在25 ℃、0.1 MPa CO2条件下, 用DMF/ DMSO作溶剂, 邻氟苯腈与硫氢化钠的配比为1:2进行恒温搅拌反应2 h, 可以高产率地获得邻氟硫代苯甲酰胺.

    在上述最适反应条件下, 本文探究了该方法的底物适用范围(表 2).

    表 2

    表 2  邻卤苯腈硫解合成邻卤硫代苯甲酰胺的通用性考察a
    Table 2.  Scope of the synthetic method investigated by preparing o-halothiobenzamide from the o-halobenzonitrile
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    表 2可知, 该方法的底物适应性广, 但不同底物的反应性能却存在差别.首先, 考察邻位F、Cl、Br或I取代的苯腈后发现, 当F和Cl取代时, 能以优异的产率得到目标产物, 反应活性较高; 而当Br和I取代时, 能以中等产率得到对应目标产物, 反应活性有所降低(表 2, Entries 1~4).其次, 以邻氟苯腈作为母体结构, 考察在其4-位和6-位分别连接不同取代基时对反应效果的影响.结果表明, 2-氟-4-甲氧基苯腈能以中等产率得到目标产物, 但2-氟-6-碘苯腈却只能以44%的产率获得目标产物(表 2, Entries 5, 6).再次, 以邻碘苯腈为母体结构, 考察在其4-位和5-位分别连接不同取代基时对反应效果的影响, 结果表明, 不论是4-氟-2-碘苯腈、4-氯- 2-碘苯腈、5-溴-2-碘苯腈还是2-碘-5-三氟甲基苯腈, 都只能以中等产率得到对应的目标产物(表 2, Entries 7~10).最后, 以邻溴苯腈为母体结构, 考察在其4-位连接甲基取代基时对反应效果的影响.令人感到惊奇的是, 该底物能以96%的产率得到目标产物(表 2, Entry 11).此外, 该方法以3-碘吡啶-2-甲腈杂环和非邻卤取代的4-溴苯腈为底物, 也能以中等产率得到目标产物(表 2, Entries 12, 13).在考察邻卤苯腈取代衍生物的同时, 也对非邻卤苯腈取代衍生物进行了考察.由于不存在选择性问题, 因此邻氨基苯腈和2-位不含取代基的苯甲腈均能高产率地得到相应的目标产物(表 2, Entries 14, 15).

    为揭示反应体系pH对取代邻卤苯腈与硫氢化钠反应的影响规律, 首先以20 mL纯水代替DMF, 在25 ℃的条件下通入CO2进行pH的模拟测定实验, 以探究CO2在反应中的作用.通过分析模拟实验结果发现, 在NaHS的水溶液(pH=13.11)中通入0.1 MPa CO2后, 反应体系pH下降为8.38, 由此说明CO2可能与H2O作用形成碳酸, 然后再与NaHS构成缓冲体系, 协同调控取代邻卤苯腈与硫氢化钠反应体系的pH值; 其次, 在最适条件下, 通过额外加水探究了质子氢含量对取代邻卤苯腈与硫氢化钠反应的影响规律.由表中数据发现(表 3), 由于70% NaHS自身含有两个结合水, 当不向反应中额外加水, 反应可能依靠自身的结合水以91%的产率得到目标产物(表 3, Entry 1);当加入1倍量水后, 反应产率略有增长, 继续加入5倍量水和10倍量水, 反应结果基本稳定(表 3, Entries 2~4).为了考察CO2用量对反应产率的影响规律, 又在5倍量水及不改变反应最终压力的条件下, 向反应中通入0.1 MPa CO2三次以增加碳酸的生成量, 但令人意外的是, 最终反应产率却稍有下降(表 3, Entry 5), 可能由于通入CO2的量过多, 导致酸性较强, 致使SH与H+结合形成H2S, 降低了亲核性, 最终使产率降低.由此发现了质子氢的含量会影响反应效果.因此, 为了证实“该类反应的效果会受到反应体系pH或质子氢浓度的影响, 只有pH达到一定范围或质子氢浓度达到一定限度时, 该反应才能顺利进行”这一想法, 用质子氢含量不同的硫源探究了邻氟苯腈硫解的影响规律.实验发现, 在不额外加水的条件下, NaSH作硫源时, 反应能够以较高的产率得到目标产物(表 3, Entry 1);而Na2S•9H2O作硫源时, 反应只能以中等产率得到目标产物(表 3, Entry 6).由于NaSH自身带有结合水, 并且其中的阴离子自身又带有氢质子, 所以只需外部提供少量氢源即可以高产率合成邻氟硫代苯甲酰胺; 而Na2S•9H2O中的阴离子不带有氢质子, 依靠自身所带有的结合水只能够适量提供反应所需氢质子, 所以只可以中等产率合成邻氟硫代苯甲酰胺.因此, 只有在合适的质子氢浓度(pH)范围内, 取代邻卤苯腈才能高产率地硫解为取代邻卤硫代苯甲酰胺.为了进一步证明该结论的合理性, 在Na2S•9H2O作硫源的情况下, 对不同压力的CO2或不同用量的H2O进行实验探究.实验结果表明, Na2S•9H2O作硫源时, 加入10倍量水后, 产率反而降低(表 3, Entry 7), 对这一现象, 本文结合前期pH测定的模拟实验认为, 可能反应中水量过多, 导致溶剂DMF对CO2的溶解能力减弱, 导致碳酸生成量减少, 反应体系pH不能处于最适pH范围内, 目标产物产率下降.所以在不额外加水的条件下, 增加CO2充入量并延长反应时间, 以此来增加碳酸生成量, 实验结果最终以99%的产率获得目标产物(表 3, Entry 8);作为对照, 当在该反应中不加水时, 仅在0.1 MPa的CO2压力下反应6 h, 只能以61%的产率获得目标产物(表 3, Entry 9), 进一步说明只有该反应体系处于最适pH范围内反应效果才能达到最好.综上所述, 反应体系pH或氢质子浓度是影响反应产率的重要因素.

    表 3

    表 3  反应机理探究实验a
    Table 3.  Experimental study on the reaction mechanism
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    Entry Sulfur source p(CO2)/
    MPa
    H2O/
    equiv.
    Time/h pHb Yieldc/%
    1 NaHS 0.1 0 2 8.38 91
    2 NaHS 0.1 1 2 96
    3 NaHS 0.1 5 2 96
    4 NaHS 0.1 10 2 94
    5d NaHS 0.3 5 2 8.15 85
    6 Na2S•9H2O 0.1 0 2 13.51 57
    7 Na2S•9H2O 0.1 10 2 41
    8e Na2S•9H2O 0.4 0 6 8.12 99
    9 Na2S•9H2O 0.1 0 6 61
    a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), NaHS (2.0 mmol) and DMF (2 mL) were stirred in an autoclave under 0.1 MPa CO2 atmosphere at 25 ℃ for an indicated time; b The simulated pH value was determined in water solution with the different method ① or ②; c Isolated yield; d 0.1 MPa CO2 was accumulatively charged into the reaction solution for three times; e 0.4 MPa CO2 was accumulatively charged into the reaction solution and stirred for 6 h.

    为了考察该方法的实用价值, 在50 mL反应釜中, 利用最优条件初步探究了克级实验的反应效果.实验后发现, 向反应釜中依次加入10 mmol邻氟苯腈、20 mmol NaHS和10 mL DMF, 通入0.1 MPa CO2, 室温下搅拌反应24 h, 能获得1.45 g目标产物邻氟硫代苯甲酰胺, 产率达89%, 实验效果良好, 说明了该方法具有一定的实用性.

    本文对反应机理进行推测.首先, NaHS在溶剂DMF中发生电离, 得到HS离子, 随后HS离子亲核进攻邻氟苯腈(1a)中的腈基碳, 导致腈基碳氮叁键断裂, 形成中间体1d, 与此同时, CO2与H2O作用形成碳酸, 碳酸发生电离, 形成H+离子和HCO3-离子, H+离子与中间体1d中的N结合, 形成烯硫醇式中间体1e, 由于中间体1e不稳定, 最终互变异构转化为目标产物邻氟硫代苯甲酰胺1c(图 3).

    图 3

    图 3.  推测的反应机理图
    Figure 3.  Postulated reaction mechanism

    在二氧化碳的调控下, 研究了邻卤苯腈选择硫解腈基的反应.建立了合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物的新方法.通过优化反应温度、压力、投料比、溶剂和时间等因素得出最适反应条件, 并且该反应条件的底物通用性较好.通过研究机理表明, CO2作为助剂与水反应形成碳酸, 然后碳酸为HS离子选择性亲核进攻腈基碳提供了合适的酸碱环境, 为腈基在硫氢化钠的作用下硫解形成硫代酰胺提供了另一个氢原子.实验发现, 反应体系的酸性过强, 会使HS与H+结合形成H2S, 降低了硫源的亲核能力; 反应体系的碱性过强, 反应环境缺少腈基硫解形成硫代酰胺的足够氢源.该合成方法为CO2作为酸性助剂在有机合成中的应用提供实例, 为取代邻卤苯腈选择性合成邻卤硫代苯甲酰胺类衍生物提供新途径.

    所用反应底物和试剂主要购自天津市风船化学试剂科技有限公司、上海阿拉丁生化科技股份有限公司、上海毕得医药科技有限公司、北京伊诺凯科技有限公司和摩贝生物科技有限公司, 所有药品和试剂均为分析纯.熔点采用上海仪电物理光学仪器有限公司生产的X-4型显微熔点仪测定; 质谱数据采用日本岛津公司生产的LCMS-2020超高效液相色谱质谱联用仪测定(离子源为ESI电离源); 核磁氢谱、碳谱数据采用安捷伦科技有限公司生产的Agilent Technologies 500 MHz核磁共振仪、pH数据采用上海精密科学仪器有限公司生产的PHS-25型数显pH计、高分辨率质谱(ESI)数据采用安捷伦科技有限公司生产的Agilent Technologies LC/MSD TOF测得.

    将1 mmol原料、2 mmol 70% NaHS和2 mL DMF加入10 mL反应釜, 放入磁子并拧紧反应釜, 用CO2抽换气三次后充入CO2至0.1 MPa, 在室温(25 ℃)下搅拌反应2 h.待反应结束后, 开釜用乙酸乙酯溶解反应液, 用饱和食盐水洗涤3次, 除去DMF, 静置分层, 收集有机相.将放出的水层重新倒回分液漏斗, 用乙酸乙酯萃取3次.收集并合并有机相, 用无水硫酸镁干燥30 min, 过滤除去干燥剂, 减压除去溶剂, 得到粗产物.再用200~300目硅胶进行柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1作为洗脱剂]得到纯度大于99%的目标产物.

    邻氟硫代苯甲酰胺(1c)[35]: 146.9 mg浅黄色固体, 产率91%. m.p. 89~91 ℃ (lit.[36] 83 ℃); 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 8.37 (tt, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.52~7.44 (m, 1H), 7.26~7.20 (m, 1H), 7.10 (ddt, J=12.5, 8.5, 1.0 Hz, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 197.11, 158.52 (d, J=250.7 Hz), 135.11 (d, J=1.3 Hz), 133.76 (d, J=8.8 Hz), 125.10 (d, J=10.1 Hz), 124.70 (d, J=3.8 Hz), 116.02 (d, J=25.2 Hz); MS (ESI) m/z: 155.1 [M]+.

    邻氯硫代苯甲酰胺(2c): 155.4 mg浅黄色固体, 产率91%. m.p. 56~57 ℃ (lit.[37] 62.5~63 ℃); 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 8.20 (brs, 1H), 7.74~7.58 (m, 1H), 7.43~7.14 (m, 4H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 201.54, 140.33, 130.94, 130.27, 130.02, 128.16, 127.02; MS (ESI) m/z: 170.99 [M]+.

    邻溴硫代苯甲酰胺(3c)[38]: 168.0 mg白色固体, 产率76%. m.p. 105~107 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 8.25 (brs, 1H), 7.63~7.50 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J=8.0, 2.0 Hz, 2H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 202.91, 142.80, 133.23, 130.85, 129.60, 127.58, 117.07; MS (ESI) m/z: 216.2 [M+H]+.

    邻碘硫代苯甲酰胺(4c): 188.5 mg白色固体, 产率76%. m.p. 118~119 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.84 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.49 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (tt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (tdd, J=7.5, 1.5, 0.5 Hz, 1H), 6.98 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 205.54, 147.21, 139.82, 130.60, 128.34, 127.99, 91.15; HRMS (ESI) m/z: 263.9342 [M+H]+.

    2-氟-6-碘硫代苯甲酰胺(5c): 64.3 mg白色固体, 产率44%. m.p. 157~187 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.82 (brs, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.08~7.01 (m, 1H), 6.96 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 199.63, 156.56 (d, J=254.5 Hz), 135.43, 135.31 (d, J=3.8 Hz), 131.25 (d, J=8.8 Hz), 115.98 (d, J=21.4 Hz), 93.52 (d, J=1.3 Hz); HRMS (ESI) m/z: 281.9242 [M+H]+.

    2-氟-4-甲氧基硫代苯甲酰胺(6c): 71.6 mg白色固体, 产率77%. m.p. 72~74 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 8.48~8.42 (m, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.82 (brs, 1H), 6.77 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 196.17 (d, J=2.5 Hz), 164.33 (d, J=12.6 Hz), 160.05 (d, J=252.0 Hz), 137.28 (d, J=2.5 Hz), 117.25 (d, J=10.1 Hz), 110.77 (d, J=1.3 Hz), 101.28 (d, J=29.0 Hz), 55.98; HRMS (ESI) m/z: 186.0381 [M+H]+.

    4-氟-2-碘硫代苯甲酰胺(7c): 79.0 mg白色固体, 产率53%. m.p. 103~106 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.74 (brs, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J=8.0, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 204.46, 161.97 (d, J=255.8 Hz), 143.54 (d, J=3.8 Hz), 129.44 (d, J=8.8 Hz), 126.74 (d, J=25.2 Hz), 115.68 (d, J=21.4 Hz), 90.92 (d, J=8.8 Hz); HRMS (ESI) m/z: 281.9240 [M+H]+.

    4-氯-2-碘硫代苯甲酰胺(8c): 95.3 mg白色固体, 产率64%. m.p. 151~162 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.84 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.5, 2.0, 0.5 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 204.19, 145.68, 139.09, 135.57, 128.73, 128.62, 91.34; HRMS (ESI) m/z: 297.8950 [M+H]+.

    5-溴-2-碘硫代苯甲酰胺(9c): 79.1 mg白色固体, 产率46%. m.p. 144~148 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.79 (brs, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J=8.3, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 203.54, 148.68, 141.10, 133.60, 130.65, 122.72, 89.28; HRMS (ESI) m/z: 341.8442 [M+H]+.

    2-碘-5-三氟甲基硫代苯甲酰胺(10c): 86.5 mg白色固体, 产率52%. m.p. 144~148 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31~7.27 (m, 1H), 6.98 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 203.71, 147.91, 140.61, 131.09 (q, J=34.0 Hz), 126.80 (q, J=3.8 Hz), 124.41 (q, J=3.8 Hz), 123.42 (q, J=273.4 Hz), 95.75; HRMS (ESI) m/z: 331.9210 [M+H]+:.

    2-溴-4-甲基硫代苯甲酰胺(11c): 207.2 mg白色固体, 产率96%. m.p. 72~74 ℃; 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 8.07 (brs, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=8.0, 1.0, 0.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 202.93, 141.69, 139.78, 133.58, 130.00, 128.35, 116.78, 20.89; HRMS (ESI) m/z: 229.9634 [M+H]+.

    3-碘吡啶-2-硫代甲酰胺(12c): 97.3 mg白色固体, 产率73%. m.p. 151~162 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 10.15 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz) δ: 201.55, 161.29, 147.71, 147.02, 124.36, 90.02; HRMS (ESI) m/z: 264.9291 [M+H]+.

    4-溴硫代苯甲酰胺(13c)[39]: 132.3 mg黄色固体, 产率61%. m.p. 135~138 ℃ (lit.[38] 131~135 ℃); 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.75 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.59 (brs, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 201.43, 137.90, 131.69, 128.41, 126.92; MS (ESI) m/z: 216.2 [M+H]+.

    邻氨基硫代苯甲酰胺(14c): 154.1 mg白色固体, 产率99%. m.p. 118~121 ℃ (lit.[40] 118 ℃); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.52 (td, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz) δ: 200.20, 147.12, 130.70, 126.96, 123.69, 116.45, 115.07; MS (ESI) m/z: 153.15 [M+H]+.

    硫代苯甲酰胺(15c)[41]: 127.7 mg白色固体, 产率93%. m.p. 113~116 ℃ (lit.[42] 114~116 ℃); 1H NMR (Chloroform-d, 500 MHz) δ: 7.90~7.85 (m, 2H), 7.66 (brs, 1H), 7.54~7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H); 13C NMR (Chloroform-d, 126 MHz) δ: 202.93, 139.19, 132.03, 128.52, 126.89; MS (EI) m/z: 137.0 [M]+, 104.0, 77.0, 51.1.

    辅助材料(Supporting Information)  部分实验操作以及化合物1c~15c1H NMR、13C NMR以及质谱谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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  • 图 1  硫代酰胺在有机合成中的应用

    Figure 1  Application of thioamide in the organic synthesis

    图 2  不同溶剂对CO2溶解性能的测定

    Figure 2  Determination of different solvents on the solubility of CO2

    70 ℃, 50 mL reactor, 15 mL of solvent, 2 mmol of 70% NaHS

    图 3  推测的反应机理图

    Figure 3  Postulated reaction mechanism

    表 1  邻氟苯腈与硫氢化钠反应合成邻氟硫代苯甲酰胺的条件考察

    Table 1.  Study on the reaction conditions of preparing o-fluorothiobenzamide from the reaction of o-fluorobenzonitrile and NaHS

    Entry Temp./℃ CO2 pressure/MPa n(1a):n(1b) Solvent (2 mL) Time/h Yeida/%
    1 0 0.1 1:2 DMF 2 75
    2 25 0.1 1:2 DMF 24 91
    3 30 0.1 1:2 DMF 24 68
    4 60 0.1 1:2 DMF 24 47
    5 25 0 1:2 DMF 24 37
    6 25 1.2 1:2 DMF 24 89
    7 25 3 1:2 DMF 24 88
    8 25 6 1:2 DMF 24 40
    9 25 0.1 1:0.5 DMF 24 34
    10 25 0.1 1:1 DMF 24 67
    11 25 0.1 1:1.5 DMF 24 84
    12 25 0.1 1:3 DMF 24 81
    13 25 0.1 1:2 CH3OH 24 71
    14 25 0.1 1:2 DMSO 24 92
    15 25 0.1 1:2 H2O 24 Trace
    16 25 0.1 1:2 DMF 0.5 63
    17 25 0.1 1:2 DMF 1.5 82
    18 25 0.1 1:2 DMF 2 89
    19 25 0.1 1:2 DMF 7 90
    a Isolated yield.
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    表 2  邻卤苯腈硫解合成邻卤硫代苯甲酰胺的通用性考察a

    Table 2.  Scope of the synthetic method investigated by preparing o-halothiobenzamide from the o-halobenzonitrile

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    表 3  反应机理探究实验a

    Table 3.  Experimental study on the reaction mechanism

    Entry Sulfur source p(CO2)/
    MPa
    H2O/
    equiv.
    Time/h pHb Yieldc/%
    1 NaHS 0.1 0 2 8.38 91
    2 NaHS 0.1 1 2 96
    3 NaHS 0.1 5 2 96
    4 NaHS 0.1 10 2 94
    5d NaHS 0.3 5 2 8.15 85
    6 Na2S•9H2O 0.1 0 2 13.51 57
    7 Na2S•9H2O 0.1 10 2 41
    8e Na2S•9H2O 0.4 0 6 8.12 99
    9 Na2S•9H2O 0.1 0 6 61
    a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), NaHS (2.0 mmol) and DMF (2 mL) were stirred in an autoclave under 0.1 MPa CO2 atmosphere at 25 ℃ for an indicated time; b The simulated pH value was determined in water solution with the different method ① or ②; c Isolated yield; d 0.1 MPa CO2 was accumulatively charged into the reaction solution for three times; e 0.4 MPa CO2 was accumulatively charged into the reaction solution and stirred for 6 h.
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  • 收稿日期:  2019-04-25
  • 修回日期:  2019-07-05
  • 网络出版日期:  2019-12-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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