选择性串联合成功能化的苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物

孙悦玮 周来运 王兰芝

引用本文: 孙悦玮, 周来运, 王兰芝. 选择性串联合成功能化的苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物[J]. 有机化学, 2019, 39(12): 3516-3523. doi: 10.6023/cjoc201904026 shu
Citation:  Sun Yuewei, Zhou Laiyun, Wang Lanzhi. A Domino Reaction for the Selective Synthesis of Functionalized Benzo[b] [1, 4]diazepines[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(12): 3516-3523. doi: 10.6023/cjoc201904026 shu

选择性串联合成功能化的苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物

    通讯作者: 王兰芝, wanglanzhi@126.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(Nos.21776060,21276064)和河北省自然科学基金(No.B2016205165)资助项目

摘要: 以取代的邻苯二胺、噻唑-2-甲醛和乙炔二甲酸二乙酯为原料,无水乙醇为溶剂,通过串联反应(亲核加成、脱水、环合和质子转移等)合成了12种新颖的取代的3,4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物.由于化学/区域选择性,在同一反应不同条件下分别得到了烯胺型和亚胺型苯并[b][1, 4]二氮杂䓬的异构体,通过考察反应条件对产物异构体选择性的影响,研究产物选择性的变化规律,为实现选择性合成苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物提供简便的合成思路.采用密度泛函(DFT)方法在B3LYP/6-31G基组水平上对反应原料和两种目标化合物进行量化计算,从原子布居电荷的角度,进一步对反应的选择性规律进行理论解释,并且在此基础上提出了合理的反应机理.

English

  • 碳-碳和碳-氮键普遍存在于大多数天然和合成有机分子中, 特别是含氮杂环骨架中[1, 2].苯并[b][1, 4]二氮杂䓬是具有药理活性和生物活性的重要的含氮杂环类化合物[3], 广泛用作镇痛药、镇静剂、抗惊厥药、抗焦虑药和催眠药[4~8].医学研究表明, 苯并[b][1, 4]二氮杂䓬药物可以被用于治疗各种疾病, 如癌症、病毒感染和心血管疾病[9~11].因此, 采用新颖绿色的合成方法以及在合成过程中使用廉价易得的反应物和简单的催化体系形成多键(C—C/C=C/C—N)是当代有机合成的目标[12, 13].串联反应具有原子经济性和绿色环保的特点[14], 成为实现这个目标的有效方法[15], 被广泛应用于合成结构复杂的苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物.迄今, 合成该类化合物的方法有邻苯二胺和酮类化合物、邻苯二胺与α, β-不饱和酮以及邻苯二胺和β-二酮的缩合反应[16]等.在上述合成方法中, 由于化学/区域选择性, 往往得到两种异构体[17], 且两种异构体的结构和物性均相似, 难以分离, 以致降低单一产物的产率, 但温度、催化剂、溶剂、产物自身稳定性等因素可导致同分异构体的含量不尽相同[18, 19], 鉴于此, 从方法学上对苯并[b][1, 4]二氮杂䓬类化合物进行选择性合成, 开发实用和有效的串联合成方法, 最大限度地提高单一产物的产率是非常必要和有意义的工作.

    以取代的邻苯二胺、噻唑-2-甲醛、乙炔二甲酸二乙酯为原料, 通过串联反应, 高效选择性合成了烯胺型3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物和亚胺型3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物 (Scheme 1), 并详尽的研究了反应条件对目标产物选择性的影响, 得出了合成反应的选择性规律.采用密度泛函(DFT)方法在B3LYP/6-31G基组水平上, 对原料和目标产物进行量化计算, 从电荷参数方面分析反应机理并对反应的选择性规律进行理论解释.

    图式 1

    图式 1.  应用串联反应选择性合成苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物
    Scheme 1.  Synthesis of benzo[b][1, 4]diazepines and via domino reactions
    1.1.1   反应条件对目标化合物选择性的影响

    Scheme 1可知, 上述串联反应的产物为3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(烯胺型)和3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(亚胺型)异构体化合物.为筛选选择性合成目标化合物的最佳反应条件, 以无取代的邻苯二胺Ⅰa和噻唑-2-甲醛与乙炔二甲酸二乙酯的串联反应为模型反应, 探究催化剂、温度、溶剂和反应时间对目标化合物的产率及选择性的影响, 结果见表 1.结果发现, 通过反应条件的改变, 可以调节两种异构体的比例(通过1H NMR确定), 实现异构体的选择性控制.

    表 1

    表 1  反应条件对化合物ⅢaⅣa选择性的影响a
    Table 1.  Effect of reaction conditions on selectⅣity of Ⅲa and Ⅳa
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    Entry Solvent Catalyst Temperature/℃ Time/h Ⅲa:Ⅳa Yieldb/%
    1 EtOH p-TsoHc 25 1.5 83:17 23
    2 EtOH Free 25 3.0 77:23 58
    3 EtOH Et3Nd 25 3.5 67:33 88
    4 EtOH DBU 25 3.5 70:30 73
    5 EtOH K2CO3 25 3.5 66:34 60
    6 EtOH C2H5ONa 25 3.5 69:31 75
    7 EtOH Et3Nd 25 0.5 34:66 74
    8 EtOH Et3Nd 25 2.0 49:51 62
    9 EtOH Et3Nd -10 3.5 29:71 43
    10 EtOH Et3Nd 0 3.5 31:69 42
    11 EtOH Et3Nd 50 2.0 69:31 64
    12 EtOH Et3Nd 0 0.5 27:73 89
    13 MeOH Et3Nd 25 3.5 66:34 89
    14 CH3CN Et3Nd 25 3.5 57:43 78
    15 (CH2Cl)2 Et3Nd 25 3.5 53:47 67
    16 Et2O Et3Nd 25 3.5 49:51 39
    17 Et2O Et3Nd 50 3.5 50:50 41
    a反应条件: 1 mmol邻苯二胺, 1 mmol噻唑-2-甲醛, 1 mmol乙炔二甲酸二乙酯, 2 mL溶剂, 无其它说明. b化合物ⅢaⅣa的分离产率总和. c 5 mol%. d 0.05 mL.

    首先, 探究了催化剂对此反应的影响(表 1, Entries 1~6).酸性催化剂虽然有利于烯胺型杂䓬Ⅲa的产生, 但同时也产生了大量副产物, 导致目标产物产率下降.由此可知, 酸性催化剂不适用于催化此反应.又探究了碱性催化剂对该反应的催化效果.由表 1可知, 当选用1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和乙醇钠作为碱性催化剂时, 由于其碱性较强, 不适合本反应, 而无机碱碳酸钾在溶剂乙醇中不溶解, 也没有起到催化作用.当选用三乙胺为催化剂时, 由于三乙胺对于中间体的稳定性有利, 所以副产物几乎不存在, 目标产物的产率大幅度提高.因此, 三乙胺为最佳催化剂.在三乙胺条件下, 亚胺型杂䓬Ⅳa含量的比例有所提高, 但烯胺型杂䓬Ⅲa的含量仍占主要比例.

    其次, 研究了反应时间对两种异构体比例的影响(表 1, Entries 3, 7, 8).通过薄层色谱(TLC)监测发现, 反应初期亚胺型杂䓬Ⅳa最先生成, 含量最高, 随着时间的推移, 烯胺型杂䓬Ⅲa的含量逐渐增多, 当原料反应完全时, 烯胺型杂䓬Ⅲa的含量明显高于亚胺型杂䓬Ⅳa的含量.因此, 缩短反应时间有利于亚胺型杂䓬的生成, 延长反应时间则有利于烯胺型杂䓬生成.

    再次, 考察了温度对反应选择性及产率的影响(表 1, Entry 3, Entrie 9~12).研究表明, 当温度低于-10 ℃时, 亚胺型杂䓬Ⅳa的含量明显提高, 但反应时间较长.当温度为0 ℃时, 反应时间缩短, 且亚胺型杂䓬Ⅳa的产率与-10 ℃条件下的产率相当, 在0 ℃反应约0.5 h, 便有亮黄色的亚胺型杂䓬Ⅳa固体析出.当温度从室温升高至50 ℃, 虽然反应时间较短, 烯胺型杂䓬Ⅲa的比例略有提高, 但副产物增多, 产率明显降低.因此, 0 ℃为亚胺型杂䓬的最佳反应温度, 25 ℃为烯胺型杂䓬的最佳反应温度.

    不同的反应溶剂, 对反应过程也有很大影响.由表 1 (Entries 3, 13~17)可知, 质子溶剂中, 烯胺型杂䓬Ⅲa含量明显大于亚胺型杂䓬Ⅳa的含量, 而非质子溶剂作为反应介质时, 两种异构体的比例相差不大, 且两者互变不明显.例如当乙醚作溶剂时, 虽然亚胺型杂䓬Ⅳa的含量略大于烯胺型杂䓬Ⅲa的含量, 但乙醚极性较低, 反应不完全, 目标产物的产率下降, 即使升温到50 ℃, 亚胺型产物Ⅳa所占比例减少不明显.因此选择质子溶剂为最佳, 考虑到绿色化学的要求, 选择无水乙醇为反应溶剂.

    综上所述, 合成亚胺型杂䓬化合物的最佳条件是0 ℃条件下, 无水乙醇为溶剂, 三乙胺作催化剂, 较短时间反应.合成烯胺型杂䓬化合物的最佳条件是25 ℃条件下, 无水乙醇为溶剂, 三乙胺作催化剂, 较长时间反应.由此推测, 烯胺型苯并[b][1, 4]二氮杂䓬为热力学控制产物, 亚胺型苯并[b][1, 4]二氮杂䓬为动力学控制产物.

    1.1.2   反应底物对目标化合物产率的影响

    在最佳反应条件的基础上, 探索了反应的普适性, 选择一系列取代的邻苯二胺化合物进行反应, 研究苯环连接不同取代基对形成目标化合物产率的影响(表 2).由表 2可知, 邻苯二胺的芳环上无论是吸电子基团(F, Cl, Br), 还是给电子基团(Me), 这些反应都能顺利地进行.然而, 与未取代的邻苯二胺Ⅰa相比, 带有甲基的邻苯二胺(给电子基团)以更好的产率得到相应的目标产物, 而在苯环上含有卤化物(吸电子基团)的邻苯二胺所对应的目标化合物产率相对较低, 因为给电子基团增加了苯环活性, 并提高了对位氨基的亲核反应活性.

    表 2

    表 2  反应底物对化合物产率的影响a
    Table 2.  Effect of 1, 2-phenylenediamin compounds for synthesis of benzodiazepines and
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    Entry Compd. R1 R2 Time/h Yieldd/%
    1 Ⅲab H H 4.5 88
    2 Ⅲbb H CH3 4.0 91
    3 Ⅲcb H F 4.0 86
    4 Ⅲdb H Cl 5.5 85
    5 Ⅲeb H Br 5.5 87
    6 Ⅲfb CH3 CH3 3.5 94
    7 Ⅳac H H 0.6 75
    8 Ⅳbc H CH3 0.5 80
    9 Ⅳcc H F 0.7 75
    10 Ⅳdc H Cl 0.7 74
    11 Ⅳec H Br 0.7 74
    12 Ⅳfc CH3 CH3 0.4 81
    a反应条件: 1 mmol邻苯二胺, 1 mmol噻唑-2-甲醛, 1 mmol乙炔二甲酸二乙酯, 2 mL乙醇, 0.05 mL三乙胺, 无其它说明, b室温/25 ℃, c 0 ℃, d化合物ⅢaⅣa的分离产率.

    当不对称邻苯二胺作反应底物时, 该反应可能存在化学选择性.为了证明最终产物的结构, 采用密度泛函(DFT)方法在B3LYP/6-31G基组水平上对反应原料和两种目标化合物进行量化计算.对取代的邻苯二胺Ⅰb~Ⅰe的布居电荷分析以证明在亲核中心[N(1)和N(2)]处的选择性, 如表 3所示.布居电荷分析显示N1和N2均带负电, 但是, 苯环上取代基对位氨基N1的电荷密度显著高于邻位氨基N2的电荷密度.所以, 取代的邻苯二胺中, N1的亲核性优于N2.由此可知, 取代的邻苯二胺的N1进攻噻唑-2-甲醛的醛羰基, 发生亲核加成和脱水反应, 得到相应的中间体化合物.因此, 从反应物反应性的角度, 该结果进一步验证了本文提出的机制的合理性.

    表 3

    表 3  取代的邻苯二胺化合物Ⅰb~Ⅰe的NBO电荷分析
    Table 3.  Calculated NBO charges of optimized substituted 1, 2- phenylenediamine compounds Ⅰb~Ⅰe
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    Compd. Ib Ic Id Ie
    N(1) -0.87425 -0.87973 -0.89655 -0.87002
    N(2) -0.87029 -0.86260 -0.89506 -0.86700

    随后, 运用密度泛函(DFT)量子化学计算方法, 从两种异构产物的布居电荷对选择性互变进行理论解释, 如表 4所示.烯胺型杂䓬化合物和亚胺型杂䓬化合物相互转化的实质就是烯胺型杂䓬中的Ha由N(5)迁移到C(3)原子上或者亚胺型杂䓬中的Hb由C(3)迁移到N(5)原子上, 其迁移的难易直接影响到目标产物的生成.由表 4的数据可知, 烯胺型杂䓬中的N(5)的电子云密度(-0.59597 a.u.)高于亚胺型杂䓬中的C(3)的电子云密度(-0.42980 a.u.), 另外烯胺型杂䓬中N(5)相连的Ha正电性(0.43707)高于和亚胺型杂䓬 中C(3)相连的Hb的正电性(0.30426).上述数据说明, 烯胺型杂䓬中N5与Ha形成的N—H键比亚胺型杂䓬中C(3)与Hb形成的C—H牢固, Ha相对Hb比较难解离, 亚胺型杂䓬中Hb更容易发生迁移转化为相应的烯胺型杂䓬, 这也进一步解释了烯胺型杂䓬化合物比亚胺型杂䓬化合物稳定及烯胺型苯并[b][1, 4]二氮杂䓬为热力学控制产物而亚胺型苯并[b][1, 4]二氮杂䓬为动力学控制产物这个实验事实(Scheme 2).

    表 4

    表 4  目标化合物中C(3), C(4), N(5), Ha, Hb的电荷密度
    Table 4.  Calculated NBO charges of C(3), C(4), N(5), Ha, Hb in compounds and
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    Compd. C(3) C(4) N(5) Ha Hb
    Ⅲa -0.23411 0.15948 -0.59597 0.43707
    Ⅳa -0.42980 0.23245 -0.41494 0.30426
    Ⅲb -0.23508 0.15981 -0.59476 0.43658
    Ⅳb -0.42915 0.23452 -0.40538 0.30150
    Ⅲc -0.23000 0.15769 -0.59600 0.43857
    Ⅳc -0.42951 0.24161 -0.40733 0.30131
    Ⅲd -0.22989 0.15810 -0.59584 0.43870
    Ⅳd -0.42957 0.24289 -0.40786 0.30139

    图式 2

    图式 2.  苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物的转化
    Scheme 2.  Mutual conversion of benzo[b][1, 4]diazepines and

    在上述结果的基础上, 提出了可能的反应机理见Scheme 3.首先, 取代的邻苯二胺的活性氨基与噻唑-2-甲醛的醛羰基发生亲核加成和脱水反应选择性形成中间产物.然后, 中间体的另一个氨基攻击乙炔二甲酸二乙酯的亲电子的炔碳发生迈克尔加成反应得到中间体A, 再经历分子内环化得到环状中间体B.若中间体B经过[1, 3]-Ha迁移得到烯胺型杂䓬.若中间体B经过[1, 5]-Hb迁移得到亚胺型杂䓬.由此可知, 由于中间体B经历的氢迁移不同, 从而形成两种异构体.从中间体B的氢迁移的倾向可知, 反应有利于烯胺型杂䓬的生成, 所以烯胺型杂䓬的选择性高于亚胺型杂䓬, 与实验事实和量化计算解释相符.同时, 还提出了形成副产物的反应机理, 如Scheme 4所示.

    图式 3

    图式 3.  合成苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物的反应机理
    Scheme 3.  Reaction mechanism for synthesis of benzo[b]-[1, 4]diazepines

    图式 4

    图式 4.  形成副产物的反应机理
    Scheme 4.  Reaction mechanism for formation of by-product

    选择性地合成了3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物(烯胺型)和3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物(亚胺型), 并探究了选择性规律, 建立了简洁、高效的选择性合成方法.通过密度泛函理论方法在B3LYP/6-31G基组水平上对反应物及两种目标产物的进行几何优化和计算, 从理论上解释了烯胺型杂䓬化合物比例明显高于亚胺型杂䓬化合物比例的实验结果, 并进一步提出合理的反应机理.该合成方法操作简便, 合成路线简洁, 选择性好, 且所合成的此类苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物具有潜在的生物活性和药用价值, 这将为今后进一步进行活性筛选打下基础.

    核磁共振波谱仪(500 MHz)、液相色谱质谱联用仪(AB SCIESX)、Thermo SCIENTIFIC型傅里叶红外光谱分析仪(Thermo)、VarioELⅢ型元素分析仪(德国)、RY-1型熔点测定仪(巩义市予华仪器有限责任公司)、84-B型强磁力搅拌器(山东鄄城华鲁电热仪有限公司)、暗箱三用紫外分光仪(上海嘉鹏科技有限公司)、玻璃点样毛细管(华西医科大学仪器厂)、HZF型电子天平(福州华志科学仪器有限公司)和低温恒温反应浴(郑州长城科工贸有限公司).

    邻苯二胺、4-甲基邻苯二胺、4, 5-二甲基邻苯二胺、4-氟邻苯二胺、4-氯邻苯二胺、4-溴邻苯二胺、噻唑-2-甲醛、乙炔二甲酸二乙酯、三乙胺和无水乙醇.

    3.2.1   3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬()的合成

    向50 mL的单口圆底烧瓶中加入1 mmol的邻苯二胺化合物、2 mL无水乙醇和1 mmol噻唑-2-甲醛, 在冰水浴条件下发生反应, 通过薄层色谱(TLC)监测反应完全后, 向反应瓶中加入0.05 mL三乙胺, 搅拌2 min后, 加入1 mmol乙炔二甲酸二乙酯, 25 ℃条件下反应, 约4.5 h反应结束.通过真空抽滤或柱层析法得到目标产物.

    中间体N1-(2-噻唑基亚甲基)-1, 2-苯二胺(Ⅱa):黄色粉末状固体, 产率95%. m.p. 96~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.57~7.13 (m, 4H); MS m/z: 204 [M+H]+; IR (KBr) ν: 3464, 3368, 1592, 1488, 1424 cm-1. Anal. calcd for C10H9N3S: C 59.11, H 4.43, N 20.69; found C 59.32, H 4.42, N 20.62.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅲa):淡黄色粉末状固体, 产率87%. m.p. 185~186 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.61~6.97 (m, 4H), 6.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.01 (q, J=9.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J=8.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J=9.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.33, 165.99, 165.83, 146.60, 142.74, 137.90, 131.35, 123.76, 121.74, 121.13, 120.65, 120.37, 99.34, 62.01, 60.17, 57.54, 14.64, 14.17; IR (KBr) ν: 3343, 3326, 1723, 1692, 1564 cm-1; MS m/z: 374 [M+H]+. Anal. calcd for C18H19N3O4S: C 57.89, H 5.13, N 11.25; found C 57.66, H 5.23, N 11.17.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅲb):淡黄色粉末状固体, 产率90%. m.p. 160~162 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (s, 1H), 7.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.50~6.80 (m, 3H), 6.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.56, 166.05, 165.85, 146.69, 142.69, 135.47, 131.30, 129.84, 124.53, 121.80, 120.99, 120.30, 99.37, 61.93, 60.09, 57.78, 20.57, 14.63, 14.18; IR (KBr) ν: 3321, 3241, 1724, 1698, 1562 cm-1; MS m/z: 388 [M+H]+. Anal. calcd for C19H21N3O4S: C 58.90, H 5.46, N 10.85; found C 58.78, H 5.35, N 10.98.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅲc):淡黄色粉末状固体, 产率84%. m.p. 169~170 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.53~6.80 (m, 3H), 6.46 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 172.91, 165.89, 165.73, 158.05, 156.18, 146.04, 142.80, 134.41, 134.40, 132.64, 122.78, 122.71, 120.41, 110.23, 110.04, 106.84, 106.63, 100.76, 62.14, 60.35, 57.67, 14.59, 14.16; IR (KBr) ν: 3334, 3263, 1724, 1678, 1562 cm-1; MS m/z: 392 [M+H]+. Anal. calcd for C18H18FN3O4S: C 55.23, H 4.64, N 10.74; found C 55.27, H 4.72, N 10.69.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅲd):淡黄色粉末状固体, 产率81%. m.p. 150~152 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (1H, s), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.62~7.01 (m, 3H), 6.65 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 172.71, 165.85, 165.59, 146.06, 142.85, 136.99, 132.62, 124.42, 123.18, 122.98, 120.51, 119.68, 100.66, 62.16, 60.40, 57.27, 14.59, 14.16; IR (KBr) ν: 3340, 3256, 1724, 1704, 1562 cm-1. MS m/z: 408 [M+H]+. Anal. calcd for C18H18ClN3O4S: C 53.01, H 4.45, N 10.30; found C 53.27, H 4.36, N 10.48.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅲe):淡黄色粉末状固体, 产率80%. m.p. 161~162 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.66~7.14 (m, 3H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 172.69, 165.84, 165.55, 146.04, 142.85, 137.39, 132.95, 125.99, 123.34, 122.49, 120.52, 111.97, 100.68, 62.15, 60.40, 57.20, 14.59, 14.17; IR (KBr) ν: 3353, 3249, 1724, 1698, 1548 cm-1; MS m/z: 453 [M+H]+. Anal. calcd for C18H18BrN3O4S: C 47.80, H 4.01, N 9.29; found C 47.69, H 4.16, N 9.23.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H, 2H, 5H-苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅲf):深黄色粉末状固体, 产率92%. m.p. 171~172 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.39~6.74 (m, 2H), 6.20 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.65, 166.08, 165.88, 146.63, 142.70, 135.48, 131.44, 128.77, 128.46, 122.59, 121.62, 120.35, 98.88, 61.90, 60.03, 57.60, 19.04, 18.94, 14.65, 14.18; IR (KBr) ν: 3353, 3308, 1724, 1698, 1581 cm-1; MS m/z: 402 [M+H]+. Anal. calcd for C20H23N3O4S: C 59.83, H 5.77, N 10.47; found C 59.69, H 5.86, N 10.62.

    3.2.2   3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬()的合成

    向50 mL的单口圆底烧瓶中加入1 mmol的邻苯二胺化合物、2 mL无水乙醇和1 mmol噻唑-2-甲醛, 在冰水浴条件下发生反应, 通过TLC监测反应完全后, 向反应瓶中加入0.05 mL三乙胺, 搅拌2 min后, 加入1 mmol乙炔二甲酸二乙酯, 0 ℃条件下反应, 约0.6 h反应结束.通过真空抽滤得到目标产物.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅳa):亮黄色粉末状固体, 产率82%. m.p. 182~183 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.54 (d,J=3.5 Hz, 1H), 6.71~7.21 (m, 4H), 5.55 (m, 1H), 5.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.55, 168.17, 164.82, 149.69, 142.93, 142.39, 135.18, 130.79, 130.67, 121.49, 119.01, 118.49, 61.73, 61.57, 57.741, 53.67, 14.56, 14.23; IR (KBr) ν: 3263, 1743, 1704, 1614 cm-1; MS m/z: 374 [M+H]+. Anal. calcd for C18H19N3O4S: C 57.89, H 5.13, N 11.25; found C 57.72, H 5.09, N 11.19.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅳb):深黄色粉末状固体, 产率74%. m.p. 162~164 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J=3.5 Hz, 1H), 6.83~7.02 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 5.49 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.16 (3H, s), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 172.69, 165.84, 165.55, 146.04, 142.85, 137.39, 132.95, 125.99, 123.34, 122.49, 120.52, 111.97, 100.68, 62.15, 60.40, 57.20, 14.59, 14.17; MS m/z: 388 [M+H]+; IR (KBr) ν: 3372, 1730, 1710, 1633 cm-1; Anal. calcd for C19H21N3O4S: C 58.90, H 5.46, N 10.85; found C 58.84, H 5.53, N 10.76.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅳc):亮黄色粉末状固体, 产率89%. m.p. 159~160 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J=3.0 Hz, 1H), 6.94~7.09 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 5.46 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.49, 167.94, 164.54, 156.19, 154.32, 152.25, 142.94, 138.89, 131.32, 131.24, 121.55, 120.44, 120.37, 118.98, 118.81, 118.28, 118.09, 61.91, 61.68, 58.82, 53.64, 14.51, 14.21; IR (KBr) ν: 3269, 1743, 1710, 1633 cm-1; MS m/z: 392 [M+H]+. Anal. calcd for C18H18FN3O4S: C 55.23, H 4.64, N 10.74; found C 55.27, H 4.73, N 10.68.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅳd):亮黄色粉末状固体, 产率87%. m.p. 160~161 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J=3.5 Hz, 1H), 6.91~7.33 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 5.55 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.09, 167.85, 164.53, 151.29, 142.97, 141.82, 136.53, 133.03, 131.59, 121.66, 120.96, 108.65, 61.92, 61.73, 57.41, 53.84, 14.51, 14.23; IR (KBr) ν: 3269, 1743, 1710, 1639 cm-1; MS m/z: 408 [M+H]+. Anal. calcd for C18H18ClN3O4S: C 53.01, H 4.45, N 10.30; found C 52.97, H 4.34, N 10.45.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅳe):深黄色粉末状固体, 产率84%. m.p. 160~162 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J=3.0 Hz, 1H), 6.96~7.20 (m, 3H), 5.58 (m, 1H), 5.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.17, 167.85, 164.55, 151.47, 142.97, 141.39, 133.51, 131.19, 130.35, 121.65, 121.48, 120.66, 61.92, 61.72, 57.59, 53.81, 14.51, 14.22; IR (KBr) ν: 3256, 1736, 1704, 1633 cm-1; MS m/z: 453 [M+H]+. Anal. calcd for C18H18BrN3O4S: C 47.80, H 4.01, N 9.29; found C 47.93, H 4.21, N 9.14.

    3, 4-二乙氧羰基-2-(噻唑-2-基)-1H-2, 3-二氢苯并[b][1, 4]二氮杂䓬(Ⅳf):深黄色粉末状固体, 产率70%. m.p. 164~167 ℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J=4.0 Hz, 1H), 6.70~6.98 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.45 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J=8.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.24 (t, J=8.5 Hz, 3H), 1.05 (t, J=8.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 173.61, 168.26, 164.89, 149.61, 142.85, 139.99, 134.91, 132.76, 131.85, 130.66, 127.26, 121.41, 119.08, 61.68, 61.54, 57.56, 53.72, 19.94, 14.56, 14.24; IR (KBr) ν: 3263, 1736, 1710, 1626 cm-1; MS m/z: 402 [M+H]+. Anal. calcd for C20H23N3O4S: C 59.83, H 5.77, N 10.47; found C 59.91, H 5.89, N 10.39.

    副产物2-(3-氧代-3, 4-二氢喹喔啉-2(1H)-亚基)乙酸乙酯():亮黄色粉末状固体, 产率67%; m.p.[20]: 215~216.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)[21] δ: 11.76 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02~7.09 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.18 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.27 (q, J=8.0 Hz, 3H); MS m/z: 233 [M+H]+; IR (KBr) ν: 3477, 3209, 1685, 16622 1385 cm-1.

    辅助材料(Supporting Information)  目标化合物Ⅲa~ⅢfⅣa~Ⅳf、中间体及副产物的1H NMR、13 C NMR和MS谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.


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  • 图式 1  应用串联反应选择性合成苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物

    Scheme 1  Synthesis of benzo[b][1, 4]diazepines and via domino reactions

    图式 2  苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物的转化

    Scheme 2  Mutual conversion of benzo[b][1, 4]diazepines and

    图式 3  合成苯并[b][1, 4]二氮杂䓬化合物的反应机理

    Scheme 3  Reaction mechanism for synthesis of benzo[b]-[1, 4]diazepines

    图式 4  形成副产物的反应机理

    Scheme 4  Reaction mechanism for formation of by-product

    表 1  反应条件对化合物ⅢaⅣa选择性的影响a

    Table 1.  Effect of reaction conditions on selectⅣity of Ⅲa and Ⅳa

    Entry Solvent Catalyst Temperature/℃ Time/h Ⅲa:Ⅳa Yieldb/%
    1 EtOH p-TsoHc 25 1.5 83:17 23
    2 EtOH Free 25 3.0 77:23 58
    3 EtOH Et3Nd 25 3.5 67:33 88
    4 EtOH DBU 25 3.5 70:30 73
    5 EtOH K2CO3 25 3.5 66:34 60
    6 EtOH C2H5ONa 25 3.5 69:31 75
    7 EtOH Et3Nd 25 0.5 34:66 74
    8 EtOH Et3Nd 25 2.0 49:51 62
    9 EtOH Et3Nd -10 3.5 29:71 43
    10 EtOH Et3Nd 0 3.5 31:69 42
    11 EtOH Et3Nd 50 2.0 69:31 64
    12 EtOH Et3Nd 0 0.5 27:73 89
    13 MeOH Et3Nd 25 3.5 66:34 89
    14 CH3CN Et3Nd 25 3.5 57:43 78
    15 (CH2Cl)2 Et3Nd 25 3.5 53:47 67
    16 Et2O Et3Nd 25 3.5 49:51 39
    17 Et2O Et3Nd 50 3.5 50:50 41
    a反应条件: 1 mmol邻苯二胺, 1 mmol噻唑-2-甲醛, 1 mmol乙炔二甲酸二乙酯, 2 mL溶剂, 无其它说明. b化合物ⅢaⅣa的分离产率总和. c 5 mol%. d 0.05 mL.
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    表 2  反应底物对化合物产率的影响a

    Table 2.  Effect of 1, 2-phenylenediamin compounds for synthesis of benzodiazepines and

    Entry Compd. R1 R2 Time/h Yieldd/%
    1 Ⅲab H H 4.5 88
    2 Ⅲbb H CH3 4.0 91
    3 Ⅲcb H F 4.0 86
    4 Ⅲdb H Cl 5.5 85
    5 Ⅲeb H Br 5.5 87
    6 Ⅲfb CH3 CH3 3.5 94
    7 Ⅳac H H 0.6 75
    8 Ⅳbc H CH3 0.5 80
    9 Ⅳcc H F 0.7 75
    10 Ⅳdc H Cl 0.7 74
    11 Ⅳec H Br 0.7 74
    12 Ⅳfc CH3 CH3 0.4 81
    a反应条件: 1 mmol邻苯二胺, 1 mmol噻唑-2-甲醛, 1 mmol乙炔二甲酸二乙酯, 2 mL乙醇, 0.05 mL三乙胺, 无其它说明, b室温/25 ℃, c 0 ℃, d化合物ⅢaⅣa的分离产率.
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    表 3  取代的邻苯二胺化合物Ⅰb~Ⅰe的NBO电荷分析

    Table 3.  Calculated NBO charges of optimized substituted 1, 2- phenylenediamine compounds Ⅰb~Ⅰe

    Compd. Ib Ic Id Ie
    N(1) -0.87425 -0.87973 -0.89655 -0.87002
    N(2) -0.87029 -0.86260 -0.89506 -0.86700
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    表 4  目标化合物中C(3), C(4), N(5), Ha, Hb的电荷密度

    Table 4.  Calculated NBO charges of C(3), C(4), N(5), Ha, Hb in compounds and

    Compd. C(3) C(4) N(5) Ha Hb
    Ⅲa -0.23411 0.15948 -0.59597 0.43707
    Ⅳa -0.42980 0.23245 -0.41494 0.30426
    Ⅲb -0.23508 0.15981 -0.59476 0.43658
    Ⅳb -0.42915 0.23452 -0.40538 0.30150
    Ⅲc -0.23000 0.15769 -0.59600 0.43857
    Ⅳc -0.42951 0.24161 -0.40733 0.30131
    Ⅲd -0.22989 0.15810 -0.59584 0.43870
    Ⅳd -0.42957 0.24289 -0.40786 0.30139
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  • 收稿日期:  2019-04-10
  • 修回日期:  2019-05-31
  • 网络出版日期:  2019-12-25
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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