氢甲酰化反应是以烯烃和合成气为原料高效合成醛类化合物的重要反应.由于醛类化合物在工业合成中有着极其重要的应用, 氢甲酰化反应被学术界和工业界广泛研究, 并已发展成为当今工业上规模最大的均相催化反应之一[1].据统计, 全球通过氢甲酰化生产醛、醇的能力已经达到千万吨规模[2].相比较而言, 利用手性催化剂合成手性醛的不对称氢甲酰化反应的发展却比较缓慢, 目前还没有工业应用的报道.可能的原因有以下几个方面: (1)不对称氢甲酰化反应需要同时控制化学选择性(氢甲酰化、氢化和异构化)、区域选择性(支链醛/直链醛, b/l)和对映选择性(ee值), 反应体系通常较为复杂; (2)不对称氢甲酰化反应通常在较高温度(60~100 ℃)进行, 不利于反应选择性的控制; (3)醛羰基α位含有活泼氢时, 手性醛容易发生消旋化.因而, 不对称氢甲酰反应的研究一直是不对称催化领域中一个重要而又极具挑战性的课题.
早在1972年, 科学家就以手性席夫碱修饰的钴配合物[3]或手性单膦配体修饰的铑配合物[4]为催化剂, 首次实现了对苯乙烯的不对称氢甲酰化反应.然而当时的结果并不理想, 钴催化体系只能获得中等的化学选择性(48%氢甲酰化)、较差的区域选择性和对映选择性(b/l＝1.4, 3% ee).铑催化体系的化学选择性和区域选择性(b/l＝9.0)较好, 但对映选择性只有18%.随后, Pino等[5]利用手性双膦配体DIOP (1)研究了不对称氢甲酰化反应, 虽然没有取得理想的结果(b/l＝2.2, 23% ee), 但打开了手性双膦配体应用于不对称氢甲酰化领域的大门.此后, Rh/膦、Pt/Sn/膦、Co、Pt等催化体系被广泛研究.相比于其它催化体系, Rh/膦催化体系表现出较高的活性和选择性, 成为近30年来不对称氢甲酰化研究的主流催化体系.特别是自1993年Takaya和Nozaki等[6]报道了手性Binaphos (2)以来, Rh-双膦催化体系成为了不对称氢甲酰化反应研究的热点, 一系列催化性能优良的手性双膦配体, 例如Yanphos (3)[7], Bobphos (4)[8], Chiraphite (5)[9], Kelliphite (9)[10], Bisdiazaphos (10)[11], Ph-BPE (8)[12], Xuphos等[13]被开发出来.此外, 其它类型的配体和催化策略也取得了一定进展, 如Ojima等[14]报道了Rh-单齿膦配体催化3-丁烯腈的不对称氢甲酰化反应; Reek等[15]发展的超分子膦配体也取得了一系列不错的研究结果; Breit[16]和Tan等[17]发展了具有手性辅基功能的催化剂, 很好地实现了反应区域选择性和对映选择性的调控.尽管Rh/膦体系催化的不对称氢甲酰化反应取得了一些重要进展, 但具有广泛底物适用性的膦配体仍然相对较少, 反应的底物范围还局限于单取代烯烃、1, 2-二取代烯烃以及1, 1-二取代烯烃.三取代烯烃和四取代烯烃的不对称氢甲酰化反应目前还没有文献报道.本文将以不对称氢甲酰化的底物为主线, 概述几类重要烯烃不对称氢甲酰化的研究进展.
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单取代烯烃是不对称氢甲酰化反应中研究最早、最多的底物类型.根据取代基的不同, 单取代烯烃可分为芳基取代乙烯、杂原子取代乙烯以及烷基取代乙烯, 其中芳基取代乙烯、杂原子取代乙烯不对称氢甲酰化的区域选择性和对映选择性相对容易控制, 取得了不错的进展.烷基取代乙烯不对称氢甲酰化的研究相对较少, 是一类具有挑战性的底物.
在过去的几十年中, 苯乙烯及其衍生物的不对称氢甲酰化反应被广泛研究, 化学工作者们发展了一系列适用于该类底物的手性膦配体. 1993年, Takaya和Nozaki等[6a]发展了含有两个手性联萘单元的膦-亚膦酸酯杂合配体(S, R)-Binaphos, 首次实现了苯乙烯的高效高对映选择性不对称氢甲酰化.该反应催化剂用量低, 反应条件温和, 具有良好的区域选择性和优异的对映选择性(表 1, Entry 1, b/l＝7.3, 94% ee), 因此该工作被认为是不对称氢甲酰化领域的一个里程碑.
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| Entry | S/C | L | CO/H2 | T/℃ | b/l | ee/% |
| 1 | 2000 | (S, R)-Binaphos | 50/50 MPa | 60 | 7.3 | 94 |
| 2 | 1000 | (R, S)-NEt-Yanphos | 10/10 MPa | 60 | 7.3 | 97 |
| 3 | 250 | Bobphos | 125/125 kPa | 30 | 75 | 92 |
| 4 | — | (R, R)-Chiraphite | 1.7/1.7 MPa | 25 | 49 | 90 |
| 5 | 5000 | Ph-BPE | 0.5/0.5 MPa | 80 | 45 | 94 |
| 6 | 5000 | 10 | 1.7/1.7 MPa | 60 | 30 | 89 |
| 7 | 500 | 13 | 1/4 MPa | 60 | 12 | 79 |
| 8 | 1000 | 25 | 1/1 MPa | 40 | 9.2 | 72 |
随后, 该课题组[6b]对Binaphos配位的羰基铑氢物种进行了表征, 提出了中间体[RhH(CO)2(R, S)Bina-phos]的三角双锥配位模型.在该模型中, Binaphos中的亚膦酸酯单元和氢处于轴向位置, 二苯基膦和一氧化碳处于赤道面上.
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2006年, 张绪穆课题组[7a]在(R, S)-Binaphos的基础上, 发展了一类新型手性双齿膦-亚膦酰胺杂合配体(R, S)-NEt-Yanphos.该配体将(R, S)-Binaphos中萘骨架相连的氧原子改为NEt, 增强了亚膦酰胺基团上的磷原子的给电子能力, 提升了催化剂的反应活性.因而Rh/(R, S)-NEt-Yanphos催化体系在较低的压力下即可顺利实现苯乙烯的不对称氢甲酰化反应, 并获得优异的对映选择性(表 1, Entry 2, b/l＝7.3, 97% ee). MM2分子力学模拟(图 1)表明, 该配体与铑形成的中间体结构中金属活性位点附近的手性空间更加紧密, 可以提供一个更深、位阻更大的反应空腔[7a], 有利于提升反应的对映选择性.
2012年, Clarke等[8a]报道了膦-亚膦酸酯杂合配体Bobphos, 并将该配体应用于苯乙烯及其衍生物的不对称氢甲酰化中, 以很好的区域选择性和优异的对映选择性得到了手性醛(表 1, Entry 3, b/l＝75, 92% ee).
除了手性双膦杂合配体外, 手性双亚膦酸酯配体在苯乙烯类烯烃的不对称氢甲酰化中也表现出了优良的区域选择性和对映选择性. 1993年, 美国联碳公司(UCC)[9a]报道了一类以手性2, 4-戊二醇衍生的双齿亚膦酸酯配体Chiraphite, 该配体在催化苯乙烯的不对称氢甲酰化反应中可以获得好的区域选择性和高的对映选择性(表 1, Entry 4, b/l＝49, 90% ee).值得注意的是, 联苯基团上的取代基至关重要, 当联苯基团上的甲氧基改为叔丁基或者氢时, 对映选择性会显著下降.
手性双齿膦配体也是一类不对称氢甲酰化的重要配体. 2005年, Klosin等[12]将氢化领域中的手性双磷杂环戊烷配体Ph-BPE引入到不对称氢甲酰化领域中, 取得了不错的研究结果(表 1, Entry 5, b/l＝45, 94% ee).同年, Klosin和Landis等[11a]报道了一类手性双-3, 4-二氮磷杂环戊烷配体Bisdiazaphos 10~12.其中, 配体10催化苯乙烯不对称氢甲酰化反应, 取得了好的区域选择性和高的对映选择性(表 1, Entry 6, b/l＝30, 89% ee). 2010年, Landis等[11b]系统地研究了合成气压力对Rh/ Bisdiazaphos催化苯乙烯不对称氢甲酰化反应的影响, 发现苯乙烯对铑氢物种插入形成支链烷基铑中间体的一步是可逆的, 在一定的压力范围内, 一氧化碳的分压比对区域选择性和对映选择性有着至关重要的影响. 2014年, Landis等[11c]将Bisdiazaphos配体用硅胶进行了固定化, 使用固定化后的催化剂进行不对称氢甲酰化反应, 得到了与均相催化相似的结果.
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2008年, 丁奎岭和夏春谷等[18a]发展了一类手性双齿亚膦酸酯配体13.该配体在苯环的邻位引入两个亚膦酸酯, 并且与磷相连的两个酚氧环具有很大的位阻, 因此配体具有了非常强的刚性, 可以在铑催化剂中心周围提供一个有较大位阻差异的反应空腔, 从而有利于调控反应的区域选择性和对映选择性.在苯乙烯的不对称氢甲酰化反应中取得了不错的区域选择性和较高的对映选择性(表 1, Entry 7, b/l＝12, 79% ee).
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同年, 丁奎岭等[18b]报道了一系列二茂铁骨架的手性双齿亚膦酸酯配体14, 该配体使用了二茂铁核心骨架, 外部基团与配体13相似.该类配体催化苯乙烯不对称氢甲酰化反应, 得到了很好的区域选择性, 遗憾的是对映选择性不太理想.
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2014年, 张绪穆等[13]报道了一系列取代基电性可控的手性双-3, 4-二氮磷杂环戊烷配体Xuphos 15~24, 该类配体与Bisdiazaphos配体骨架相似, 但合成更为简单, 并且配体最外层苯环上的取代基可以调控, 使用该类配体催化苯乙烯的不对称氢甲酰化反应, 都能取得很好的区域选择性以及中等到良好的对映选择性(Eq. 1).
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(1) |
随着超分子化学的发展, 超分子手性膦配体在不对称氢甲酰化反应中也有成功应用的报道. 2006年, Reek等[15a]使用了超分子自组装的策略, 以刚性的bis-Zn(Ⅱ)- salphen为模板, 通过两种不同单膦配体上的吡啶单元分别与Zn(Ⅱ)的配位作用, 将手性单齿亚膦酸酯和三芳基膦组合, 在Rh(Ⅰ)前体和合成气存在下选择性地形成了单一的组装体催化剂25.使用该催化剂催化苯乙烯的不对称氢甲酰化反应, 取得了良好的区域选择性和较好的对映选择性(表 1, Entry 8, b/l＝9.2, 72% ee), 但是催化剂的活性较差. 2012年, Reek等[15b]再次以自组装的策略使用吡啶基团与Ru-卟啉配位原位形成手性配体, 再与铑络合形成催化剂, 在催化苯乙烯不对称氢甲酰化反应中取得了和配体25相似的结果.该类配体基于自组装的过程, 分子间相互作用较弱, 导致配体稳定性较差, 表征过程复杂、繁琐, 发展相对缓慢.
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2014年, Toupet和Jouffroy等[19]报道了一类以环糊精为骨架的手性膦配体HUGPHOS-1和HUGPHOS-2, 该类配体将手性膦配体引入到α-和β-环糊精骨架中, 利用环糊精的空腔给出了一个非常拥挤的配位空间, 在与铑配合后催化苯乙烯的不对称氢甲酰化反应, 可以高区域选择性地得到支链醛, 同时具有优异的对映选择性(Eq. 2, b/l＝58, 95% ee).提高反应温度至40 ℃时, 可以提升催化剂的活性, 但是区域选择性和对映选择性都有所下降.
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(2) |
在发展新配体和研究芳基乙烯不对称氢甲酰化反应的同时, 人们对该反应在合成生物活性分子中的应用进行了探索. 2007年, Nozaki等[6d]将Rh(Ⅰ)/(R, S)-Bina- phos催化体系应用于2-乙烯基噻吩的不对称氢甲酰化(Eq. 3), 获得了很好的区域选择性和优秀的对映选择性(b/l＝16, 93% ee), 接着对2-苯酰基-5-乙烯基噻吩进行不对称氢甲酰化, 再经氧化反应, 以84%的ee值得到非甾体类消炎药(S)-Tiaprofenic acid (Eq. 4).
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2017年, 吕辉、张绪穆等[7d]将Rh/Yanphos催化体系应用于3-乙烯基吲哚的不对称氢甲酰化, 取得了较好的区域选择性和优秀的对映选择性(b/l＝4.0, 96% ee), 后经氧化及脱保护基, 高效地合成了植物生长素S-(+)- IPA (Scheme 1).
醋酸乙烯酯是一类具有代表性的杂原子取代烯烃, 因而化学工作者们在开发出一类新的不对称氢甲酰化配体时通常会考察新配体在醋酸乙烯酯不对称氢甲酰化反应中的催化性能. 1993年, Nozaki等[6a]利用新发展的(R, S)-Binaphos对醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 获得了不错的研究结果(表 2, Entry 1, b/l＝6.1, 92% ee). 2006年, 张绪穆等[7a]发现Rh/Yanphos催化体系对醋酸乙烯酯具有非常好的催化性能, 可以获得比Binaphos更好的区域选择性和对映选择性(表 2, Entry 2, b/l＝13, 96% ee).
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| Entry | L | S/C | CO/H2 | T/℃ | b/l | ee/% |
| 1 | (R, S)-Binaphos | 400 | 50/50 MPa | 60 | 6.1 | 92 |
| 2 | (R, S)-NEt-Yanphos | 1000 | 10/10 MPa | 60 | 13 | 96 |
| 3 | Kelliphite | 300 | 517/517 kPa | 35 | 125 | 88 |
| 4 | Ph-BPE | 5000 | 0.5/0.5 MPa | 80 | 340 | 82 |
| 5 | 10 | 5000 | 517/517 kPa | 80 | 41 | 96 |
| 6 | 17 | 500 | 1/1 MPa | 60 | 53 | 91 |
| 7 | (R)-MeO-BIBOP | 100 | 1/1 MPa | 60 | 285 | 90 |
| 8 | Bettiphos | 500 | 1.5/1.5 MPa | 60 | ＞1000 | 94 |
手性双亚膦酸酯配体在醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化中的应用也有报道, 有趣的是该类配体对醋酸乙烯酯和苯乙烯表现出不同的手性诱导能力.如Chiraphite在苯乙烯不对称氢甲酰化中可以获得高的对映选择性(90% ee), 但在醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化中只能获得中等的对映选择性(50% ee), 尽管区域选择性(b/l)高达190[1d].相反的, 与Chiraphite结构类似的Kelliphite[10a]对苯乙烯不对称氢甲酰化反应的对映选择性不理想(16% ee), 而对醋酸乙烯酯有非常好的区域选择性和很好的对映选择性(表 2, Entry 3, b/l＝125, 88% ee).
手性双齿膦配体在醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化中具有不错的表现. 2005年, Klosin等[12]利用Ph-BPE对醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 其区域选择性(b/l)高达340, 对映选择性也比较好(表 2, Entry 4, 82% ee).同年, Landis等[11a]发现Bisdiazaphos类型配体对醋酸乙烯酯具有很好的催化活性和选择性, 当使用配体10时, 可以高区域选择性和高对映选择性地得到手性醛基产物(表 2, Entry 5, b/l＝41, 96% ee). 2007年, Thomas和Landis等[20]进一步详细地研究了Bisdiazaphos配体对醋酸乙烯酯的催化不对称氢甲酰化反应, 在80 ℃, 1.4 MPa合成气压力条件下, 可以高效、高区域选择性、高对映选择性地合成手性醛(b/l＝29, 95% ee), 其转换频率(TOF)高达19400 h－1.与Bisdiazaphos结构相似的Xuphos, 在催化醋酸乙烯酯不对称氢甲酰化时, 可以取得与之相近的结果(表 2, Entry 6, b/l＝53, 91% ee).
2016年, 张绪穆等[21]发展了一类对空气稳定且结构可调控的二氢苯并[d][1, 3]氧磷杂茂配体BIBOPs 28~31.该类配体将手性磷原子固定在苯并五元环骨架上, 同时直接在磷原子上连接叔丁基, 具有很强的刚性, 苯环上邻位基团的变化可以进一步影响对映选择性.使用配体29与铑的配合物催化醋酸乙烯酯不对称氢甲酰化反应, 区域选择性(b/l)高达285, 同时具有很好的对映选择性(Eq. 5).同年, Franció等[22]报道了一类杂合双齿膦-亚膦酰胺配体Bettiphos, 该配体使用了手性Betti碱以及二苯基膦苯胺骨架, 骨架中心的磷原子处于膦二酰胺内部, 使得磷原子的手性可以通过合成过程中的溶剂和碱进行有效控制.该配体用于醋酸乙烯酯的不对称氢甲酰化反应时, 其区域选择性(b/l)高达1000, 并且具有很好的对映选择性(表 2, Entry 8, 94% ee).此外, Wills等[23]报道了以苯环为骨架的手性双齿磷氮杂环配体ESPHOS, 该配体对醋酸乙烯酯有很专一的适用性(b/l＝14, 90% ee).但是对于苯乙烯而言, 得到的产物却是消旋的.
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相比于芳基乙烯和杂原子取代乙烯, 烷基取代乙烯双键上两个碳原子周围的电子云密度差别较小, 底物和催化剂之间缺少相互作用, 因而不对称氢甲酰化反应的区域选择性及对映选择性调控非常困难, 烷基取代乙烯的不对称氢甲酰化反应充满挑战.在烷基取代的乙烯中, 3-丁烯腈的不对称氢甲酰化研究相对较多, 但一些经典的手性双膦配体对该底物的不对称氢甲酰化反应已经不再具有很好的催化效果.如Binaphos对3-丁烯腈催化不对称氢甲酰化反应区域选择性较差[6c], 对映选择性也只有中等(b/l＝2.8, 66% ee), 但当使用Rh/Yanphos催化体系时[7b], 该反应可以获得较好的区域选择性和非常好的对映选择性(b/l＝4.0, 96% ee); Chiraphite配体[9a, 9b]对其催化效果也较差(b/l＝5.5, 13% ee), 配体骨架比Chriaphite略显刚性的Kelliphite[10a]则对3-丁烯腈有不错的催化效果(b/l＝20, 80% ee); 丁奎岭等[18a]发展的手性双齿亚膦酸二酯配体13对3-丁烯腈具有较好的区域选择性和较好的对映选择性(b/l＝4.4, 79% ee); Bisdiazaphos对其具有较好的区域选择性和高的对映选择性(b/l＝4.1, 87% ee); Ph-BPE对3-丁烯腈有很好的区域选择性和对映选择性(Eq. 6); 2004年, Ojima等[14]报道了一例手性单膦配体34, 该配体使用了类似Kelliphite的取代联苯轴手性骨架, 对3-丁烯腈催化不对称氢甲酰化得到了很好的区域选择性和良好的对映选择性(b/l＝24, 80% ee).
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除了3-丁烯腈之外, 其它烷基取代乙烯的不对称氢甲酰化反应也有一些零星的报道. 2010年, 张绪穆等[24]对烯丙基胺类化合物的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 得到的手性醛可经过氧化或氢化分别得到有机合成砌块β-氨基酸和γ-氨基醇, 其中β-氨基酸可用于白细胞粘附抑制剂Cyclamenol A的合成(Scheme 2).
2012年, Clarke等[8a]以Rh/Bobphos为催化体系, 实现了一系列烷基烯烃的不对称氢甲酰化反应, 获得了较好的区域选择性和良好的对映选择性(Eq. 7). 2015年, Morken等[25]使用Ph-BPE报道了类似的工作, 也取得了较好的催化结果. 2017年, Clarke和Dingwall等[26]对Bobphos催化烷基烯烃不对称氢甲酰化的反应机理进行了详细的研究, 发现氢气裂解一步对区域选择性没有影响, 而是双键对金属氢物种插入一步的不可逆性决定了区域选择性, 氢解和双键对金属氢物种的插入这两步同时成为了反应的决速步.
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2019年, Clarke等[27]以Rh/Bobphos为催化剂对1-丁烯的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 通过预先活化催化剂, 在较低的温度下完成了烯烃到手性醛的高效转化, 获得了较好的区域选择性和优异的对映选择性(Eq. 8).
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(8) |
总的来说, 单取代烯烃的不对称氢甲酰化反应已经取得了重要进展, 一些代表性的底物如苯乙烯、醋酸乙烯酯和3-丁烯腈等已经可以取得很好的区域选择性和优秀的对映选择性, 但是对于烷基取代的烯烃, 除极少数底物外, 仍不能取得好的结果, 并且烷基链上的取代基以及取代基距离烯烃的远近对区域选择性影响很大, 具有很大的底物依赖性.因此, 发展烷基取代烯烃高效高选择性不对称氢甲酰化反应的新配体、新策略仍将是该领域的一个值得研究的课题.
相比于单取代烯烃, 1, 2-二取代烯烃双键两端取代基的位阻差异变小, 使得催化剂对区域选择性和对映选择性的调控变得更为困难, 并且1, 2-二取代烯烃存在顺反异构, 这种空间上的差异对配体结构的要求更高.除此之外, 一些烷基取代基的引入可能会增加烯烃异构化的可能性.因此, 1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化具有相当大的困难.根据1, 2-二取代烯烃的类型的不同, 我们分为对称的1, 2-二取代烯烃和非对称的1, 2-二取代烯烃.
对称的1, 2-二取代烯烃可以有效地规避反应的区域选择性问题, 因此, 该类型烯烃的研究相对较多. 1997年, Takaya和Nozaki等[28]报道了2, 5-二氢呋喃的不对称氢甲酰化反应, 反应结果不太理想, 只能获得中等的对映选择性.当底物为2, 5-二氢吡咯时, 可以获得较高的转化率, 但对映选择性仍不太理想(Eq. 9).
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2005年, Claver等[29a]使用以D-(+)-葡萄糖为骨架的手性双齿亚膦酸酯配体35对2, 5-二氢呋喃的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 专一性地得到了四氢呋喃- 3-甲醛, 对映选择性较好(74% ee, Eq. 10).当使用非对称的2, 3-二氢呋喃为底物时(Eq. 11), 反应只能获得中等的区域选择性(b/l＝3.2), 四氢呋喃-3-甲醛的ee值基本不变(75% ee). 2010年, Claver等[29b]修饰了配体35, 使用配体36再次对2, 5-二氢呋喃进行了不对称氢甲酰化反应研究, 条件与配体35相同, 降低反应温度至20 ℃时, 可以得到β-醛基产物, 同时具有很好的对映选择性(88% ee).但是随着温度的降低, 催化剂的活性也随之降低(转化率为25%).
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2010年, Reek等[30a]发展了一类膦-亚膦酸酯配体37, 该配体使用了氧杂蒽骨架, 同时使用BINOL衍生物作为大位阻的亚膦酸酯部分.使用配体37对2, 5-二氢呋喃进行不对称氢甲酰化(Eq. 12), 可以完全得到β手性醛基产物(没有检测到异构化和α-醛基化产物), 同时具有优秀的对映选择性(90% ee), 美中不足的是配体的使用量较大, 配体与金属的比例高达4.7. 2010年, Reek等[30b]进一步发展了基于吲哚结构的膦-亚膦酰胺配体38和39, 并使用高压核磁与高压红外等技术对该反应进行了详细的机理研究.研究表明, 催化活性中间体Rh(H)(CO)2(PP)采取三角双锥配位模型, 由于两种配体骨架上的差异导致了配位螯合角的不同, 因此产生了不同的配位构型.配体37中的两个膦配位点主要都处于赤道面上, 而配体39中的膦配位点则处于轴向上, 亚膦酰胺部分处于赤道面上, 这种配位差别使得两类催化剂对于2, 3-二氢呋喃的催化产物分布不同, 使用配体37主要得到β-醛基化产物, 最好可以得到91% ee值; 使用配体38主要得到α-醛基化产物(α/β＝2.1), 并且α-醛基化产物取得了中等的对映选择性(62% ee).值得注意的是, 使用配体37分别对2, 3-二氢呋喃和2, 5-二氢呋喃进行不对称氢甲酰化反应时, 均生成β-醛基化产物, 但二者互为对映体.
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2015年, Vidal-Ferran等[31]报道了一例超分子配体40, 该配体使用柔性烷基链连接联萘骨架和手性联苯骨架, 引入碱金属盐KBArF作为调节试剂(RA), 拉近配位基团的距离, 增强配位能力.在对2, 5-二氢呋喃和2, 3-二氢呋喃的不对称氢甲酰化反应中, 使用该配体可以高对映选择性地得到α-醛基化产物(Eqs. 13, 14), 但区域选择性一般.当使用该配体对底物4, 7-二氢-1, 3-二氧杂环庚烯进行不对称氢甲酰化反应时(25 ℃条件下), 可以得到非常高的对映选择性(Eq. 15).
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2008年, Landis等[32]测试了Bisdiazaphos配体对1, 2-二苯乙烯的不对称氢甲酰化反应活性, 高效高选择性地得到了手性醛基产物(Eq. 16). 2015年, Clarke等[33]使用多聚甲醛作为合成气源研究了1, 2-二苯乙烯类底物的不对称氢甲酰化反应, 得到了不错的结果(Eq. 17).
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2008年, Rubin和Sherrill[34]利用去对称化策略对取代环丙烯的不对称氢甲酰化反应进行研究, 当以Rh/ Tunephos (41)为催化剂时, 可以获得较高的非对映选择性以及中等到良好的对映选择性(Eq. 18). 2016年, 吕辉和张绪穆等[35]采用相同的策略对4-取代环戊烯的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 发现Rh/Yanphos催化体系对该反应具有很好的催化活性, 高产率、高非对映选择性、高对映选择性地合成了五元手性碳环(Eq. 19).利用该方法, 从叔丁基二甲基硅基(TBS)保护的4-羟基环戊烯出发, 经不对称氢甲酰化、还原和脱保护, 即可高效地合成手性3-羟甲基环戊醇, 该片段可以用于抗乙型肝炎病毒药物carbocyclic-ddA的合成(Scheme 3).
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相比于对称的1, 2-二取代烯烃, 非对称1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应还需要调控反应的区域选择性.此外, 1, 2-二取代烯烃的顺反构型对反应的活性影响较大.一般而言, 顺式烯烃反应活性较高, 但是底物相对不太容易合成; 反式烯烃的活性较低, 选择性调控也相对困难.因此, 非对称1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应具有较大的挑战性.
1994年, Takaya和Nozaki等[36]使用Binaphos/Rh体系对1-丙烯基苯和1, 2-二氢萘的不对称氢甲酰化反应进行了研究(Eq. 20).使用顺式1-丙烯基苯为底物, 在80 ℃条件下可以高选择性的得到手性醛基产物(α/β＝49, 80% ee), 降低温度至60 ℃, 区域选择性略有下降, 对映选择性有所提高(α/β＝32, 92% ee), 当使用混合1-丙烯基苯为底物时(E/Z＝1.0, 80 ℃), 对映选择性基本没有变化, 但是区域选择性下降明显(α/β＝3.5, 79% ee).该催化体系对1, 2-二氢萘类型的底物也有很好的选择性(Eq. 21), 但是催化活性不高.延长反应时间可以提高转化率, 但是生成的产物会有部分消旋化.
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2010年, Landis和Stahl等[37a]研究了烷基取代的烯酰胺的不对称氢甲酰化反应, 发现Rh/Bisdiazapho催化体系对顺式烯酰胺的不对称氢甲酰化反应具有很好的区域选择性和优秀的对映选择性(Eq. 22), 但对于反式烯酰胺的催化活性不高, 区域选择性和对映选择性也不理想.对于环状的烯酰胺而言(Eq. 23), 环的大小对反应活性以及选择性的影响很大, 四元环的烯酰胺倾向于在氮原子的β位引入醛基, 五元环的烯酰胺倾向于在氮原子的α位引入醛基, 而六元环的烯酰胺则几乎没有活性.同时, Landis和Stahl等还对烯丙醇类的底物进行了尝试, 取得到了不错的结果(Eqs. 24, 25).对于苯基取代的1, 2-二取代烯烃, 醛基优先生成在靠近苯环一侧的碳原子上, 反应过程中检测到6%的异构化产物.
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在上述工作的基础上, 2014年, Landis等[37b]利用Rh/Bisdiazaphos催化体系再次对顺式烯酰胺和顺式烯醇酯的不对称氢甲酰化反应进行了系统研究, 高区域选择性、高对映选择性地在杂原子α位生成手性醛(Eq. 26).值得注意的是, 当底物为芳基取代的烯酰胺或烯醇酯时, 仍能获得很高的α区域选择性.此外, 该方法可以应用于L-DOPA衍生物的高效合成(Eq. 27).
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2012年, Burke等[38]报道了一例氮氧杂环戊烯底物的不对称氢甲酰化反应.该反应使用了Landis等发展的Bisdiazaphos配体, 使用不同构型的配体可以分别得到高对映选择性的Garner’s醛的对映体(Scheme 4), 并且醛基都生成在氮原子的邻位.
2010年, Tan等[39a]发展了一类手性辅基配体42, 实现了对烯丙胺类1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应, 得到了中等到良好的收率以及良好到优秀的对映选择性(Eq. 29).该反应利用手性辅基配体与底物之间形成的可逆共价键(Eq. 30), 将底物和配体结合在一起, 然后利用催化剂的导向作用控制反应的的区域选择性与对映选择性.由于配体和底物之间的共价键是可逆的, 因而只需催化量的配体即可实现整个催化循环.
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2012年, Reek等[40]以铑和自组装的超分子手性膦配体为催化剂, 研究了非官能团化1, 2-二取代烯烃顺式2-辛烯和反式2-辛烯的不对称氢甲酰化反应(Eq. 31).底物为顺式2-辛烯时, 醛基主要生成在烯烃内侧的碳原子上(a/b＝0.43), 其中R-b在产物中的比例最高, 约为65%, 并且R-b的ee值高达86%.底物为反式2-辛烯时, 反应的区域选择选择性和R-b的对映选择性都略有下降(a/b＝0.67, 72% ee).使用该催化体系对相同类型的底物进行不对称氢甲酰化反应, 只能得到较差或者中等的区域选择性以及中等到良好的对映选择性, 同样地, 顺式烯烃的结果略好于反式烯烃的结果.
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2015年, Morken等[25]使用Ph-BPE对烯丙基化合物进行不对称氢甲酰化反应时, 报道了一例烯丙醇类1, 2-二取代底物的不对称氢甲酰化反应(Eq. 32), 得到产物的醛基优先靠近氧原子.最终以中等的收率, 良好的对映选择性得到了光学纯的醛基化产物.
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2018年, 吕辉、张绪穆等[41]报道了一类硅基导向的1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应, 不同于氧、氮等杂原子的定位效应, 在该反应中, 醛基优先生成在硅原子的β位.这种硅原子的导向作用对烷基取代和芳基取代的顺式烯烃都有很好的定位作用, 并能以非常高的收率和非常优秀的对映选择性得到手性醛基产物(Eq. 33).产物可经Fleming-Tamao氧化简洁地将硅基转化为羟基, 为β-羟基酸的高效合成提供了新途径.
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1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应虽然取得了一些进展, 但底物仍局限于一些特殊的烯烃, 如对称的1, 2-二取代烯烃、杂原子取代的1, 2-二取代烯烃等, 非官能团化1, 2-二取代烯烃不对称氢甲酰化的反应活性以及选择性均不太理想, 仍是该领域的研究难点之一.此外, 大部分反式1, 2-二取代烯烃在不对称氢甲酰化反应中表现出较低的活性, 区域选择性和对映选择性的调控也比较困难, 因而发展适用于反式烯烃及非官能化1, 2-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应的催化体系, 仍将是该领域一个亟需解决的问题.
由于1, 1-二取代烯烃底物中的取代基都在烯烃的同一侧, 使得烯烃向金属配位时的位阻更大, 反应活性较低.此外, 由于位阻的影响, 1, 1-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应通常生成线性醛, 底物与催化剂的配位方式不符合四象限原则, 连有两个取代基的碳原子远离四象限中心, 导致取代基部分在手性空腔的外侧[42], 不利于对映选择性的控制, 因而1, 1-二取代烯烃的不对氢甲酰化仍具有较大的挑战.
1, 1-二取代非官能团化烯烃是不对称氢甲酰化反应领域中最具挑战性的底物之一.由于底物中缺少与催化剂相互作用的官能团, 催化剂很难区分底物中的两个潜手性面, 难以获得高的对映选择性.
α-甲基苯乙烯是一类具有代表性的非官能团化的1, 1-二取代烯烃, 早在1988年, Kollár等[43]使用PtCl- (SnCl3)(S, S)-BDPP催化体系对α-甲基苯乙烯的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 50 ℃反应110 h仅得到33%产率和9% ee值, 升高温度至100 ℃可以在3 h内完成反应, 但是仅得到消旋化的产物. 1991年, Consiglio等[44]使用PtCl(SnCl3)(R, R)-DIOP催化体系对该底物的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 虽然能够以中等的收率得到直链醛, 但是对映选择性很差(＜20% ee). 2004年, Ojima等[45]使用轴手性的亚膦酸酯双膦配体43与铑金属的配合物对α-甲基苯乙烯的不对称氢甲酰化反应进行研究, 获得了中等的对映选择性, 但转化率很低(Eq. 34).
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(34) |
直到2018年, 吕辉、张绪穆等[46]在(R, S)-Yanphos的基础上, 发展了新的手性膦-亚膦酰胺配体44, 实现了α-甲基苯乙烯高效高对映选择性的不对称氢甲酰化反应(Eq. 35), 首次将1, 1-二取代非官能团化烯烃不对称氢甲酰化反应的对映选择性提高到93%.在配体设计中(Scheme 5), 通过使用相同轴手性的联萘骨架并增大膦配位点的位阻, 封锁了面内的配位方向, 使得α-甲基苯乙烯只能从面外向金属铑中心配位, 膦配位点上的大位阻芳基可以用来区分α-甲基苯乙烯中的甲基和苯环, 从而提高对映选择性.该催化体系具有很好的底物适用性, 并且反应放大至克级规模时, 反应的对映选择性不受影响.
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(35) |
1, 1-二取代官能化烯烃的不对称氢甲酰化研究主要集中在2-取代烯丙酯、2-取代烯丙胺、2-取代烯丙醇及其衍生物上. 2010年, Landis与Stahl等[37a]报道了一例Rh/Bisdiazaphos催化2-取代烯胺类化合物的不对称氢甲酰化反应, 获得了较好的对映选择性(74% ee), 为β3-氨基醛的合成提供了新方法(Eq. 36).
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(36) |
2011年, Buchwald等[47]对铑催化2-烷基丙烯酸酯的不对称氢甲酰化反应进行了研究, 以(R, R)-BenzP*为配体, 十二烷为溶剂, 在较低的压力条件下, 顺利实现了2-烷基丙烯酸酯的不对称氢甲酰化反应, 以较高的产率和高的对映选择性获得了手性直链醛(Eq. 37).
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(37) |
2013年, 张绪穆等[48]报道了一例烯丙基邻苯二甲酰亚胺类1, 1-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应.该体系以Ph-BPE为配体, 通过合成气压力与溶剂的筛选, 有效地抑制了氢化反应的发生, 高对映选择性地合成了一系列手性醛(Eq. 38).得到的手性醛基产物经氧化或还原, 可以便捷地得到手性氨基酸与氨基醇(Scheme 6).
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(38) |
1, 1-二取代烯烃的马氏不对称氢甲酰化是不对称氢甲酰化领域的难点之一.到目前为止, 1, 1-二取代烯烃的马氏不对称氢甲酰化反应鲜有报道, 并且反应活性和对映选择性均不太理想. 1990年, Gladiali等[49]报道了一例α-脱氢氨基酸类1, 1-二取代烯烃的不对称氢甲酰化反应, 使用手性双膦配体DIOP与铑金属的配合物为催化剂, 取得了非常高的收率以及中等的对映选择性(Eq. 39). 1995年, Alper等[50]报道了一例丙烯酸戊内酯的不对称氢甲酰化反应, 该反应使用Rh/BINAP催化体系, 100 ℃反应144 h仅以56%收率, 36% ee值得到醛基化产物(Eq. 40). 2013年, Buchwald等[51]报道了一例乙酸α-三氟甲基烯醇酯的不对称氢甲酰化反应, 取得了非常好的对映选择性(91% ee), 产物经过简单的氧化、水解即可以快速地得到2-三氟甲基乙酸(Eq. 41). 2014年, Breit等[52]以缺电子的α-三氟甲基苯乙烯为底物, 以良好的收率、中等的对映选择性得到了含有手性三氟甲基的醛基化产物(Eq. 42).
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(42) |
2018年, Schomaker和Landis等[53]在丙烯酸甲酯的α位引入位阻更小的氟原子, 利用Rh/Bisdiazaphos催化体系对其不对称氢甲酰化反应进行研究, 得到了很好的区域选择性和很好的对映选择性(Eq. 43), 反应体系中检测到少量的氢化产物.该工作设计了大量的具有不同吸电子能力的底物, 详细地探究了不同取代基对区域选择性的影响, 遗憾的是对多数底物并没有取得很好的对映选择性.
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(43) |
在过去的几十年中, 不对称氢甲酰化反应取得了重要进展, 发展了一系列适用于不对称氢甲酰化反应的手性膦配体, 在芳基乙烯, 醋酸乙烯酯, 3-丁烯腈和α-甲基苯乙烯等底物的不对称氢甲酰化反应中取得了不错的研究结果.然而, 具有广泛底物适用性的优势配体仍然十分匮乏, 经典配体的合成路线相对繁琐冗长, 因而发展催化性能优异、底物适用性广、合成简单的新型手性膦配体仍将是不对称氢甲酰化研究领域一个重要的研究方向.此外, 不对称氢甲酰化的底物类型非常受限, 仍局限于单取代烯烃和一些特殊结构的双取代烯烃.普通1, 2-二取代烯烃不对称氢甲酰化反应的区域选择性调控以及1, 1-二取代烯烃不对称氢甲酰化构建含手性季碳中心的手性醛仍没有很好地解决, 三取代烯烃以及四取代烯烃的不对称氢甲酰化反应还没有实现.因此, 如何调控不对称氢甲酰化反应的反应活性以及选择性、拓展底物适用范围仍将是该领域中急需解决的核心问题, 同时也是该领域值得继续探索的方向.从合成应用方面考虑, 手性醛具有丰富的化学转化, 在药物、天然产物以及生物活性分子的合成中具有重要的价值, 因此, 发展新型的手性配体, 实现各类烯烃高效高选择性的不对称氢甲酰化反应仍然具有非常广阔的发展空间.
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图 1 基于CAChe MM2计算的Rh[(R, S)-Yanphos]H(CO)2和Rh[(R, S)-Binaphos]H(CO)2的空间填充和棍棒模型
Figure 1 Space-filling and stick models for Rh[(R, S)-Yanphos]H(CO)2 and Rh[(R, S)-Binaphos]H(CO)2 based on CAChe MM2 calculation
图式 1 不对称氢甲酰化合成植物生长素S-(+)-IPA
Scheme 1 Synthesis of auximone S-(+)-IPA by asymmetric hydroformylation
图式 2 铑/Yanphos催化的烯丙胺的不对称氢甲酰化
Scheme 2 Rhodium/Yanphos catalyzed asymmetric hydroformylation of allyl amine
图式 3 使用不对称氢甲酰化方法合成carbocyclic-ddA
Scheme 3 Synthesis of carbocyclic-ddA by asymmetric hydroformylation
图式 4 使用不对称氢甲酰化方法合成Garner’s醛
Scheme 4 Synthesis of Garner's aldehyde by asymmetric hydroformylation
图式 5 配体44对α-甲基苯乙烯不对称氢甲酰化反应的手性诱导
Scheme 5 Chiral induction of ligand 44 in asymmetric hydroformylation of 2-phenyl-1-propene
表 1 不同配体在铑催化苯乙烯不对称氢甲酰化反应中的结果
Table 1. Results of Rh-catalyzed asymmetric hydroformylation of styrene with typical ligands
|
||||||
| Entry | S/C | L | CO/H2 | T/℃ | b/l | ee/% |
| 1 | 2000 | (S, R)-Binaphos | 50/50 MPa | 60 | 7.3 | 94 |
| 2 | 1000 | (R, S)-NEt-Yanphos | 10/10 MPa | 60 | 7.3 | 97 |
| 3 | 250 | Bobphos | 125/125 kPa | 30 | 75 | 92 |
| 4 | — | (R, R)-Chiraphite | 1.7/1.7 MPa | 25 | 49 | 90 |
| 5 | 5000 | Ph-BPE | 0.5/0.5 MPa | 80 | 45 | 94 |
| 6 | 5000 | 10 | 1.7/1.7 MPa | 60 | 30 | 89 |
| 7 | 500 | 13 | 1/4 MPa | 60 | 12 | 79 |
| 8 | 1000 | 25 | 1/1 MPa | 40 | 9.2 | 72 |
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表 2 不同配体在铑催化醋酸乙烯酯不对称氢甲酰化反应中的结果
Table 2. Results of Rh-catalyzed asymmetric hydroformylation of vinyl acetate with typical ligands
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||||||
| Entry | L | S/C | CO/H2 | T/℃ | b/l | ee/% |
| 1 | (R, S)-Binaphos | 400 | 50/50 MPa | 60 | 6.1 | 92 |
| 2 | (R, S)-NEt-Yanphos | 1000 | 10/10 MPa | 60 | 13 | 96 |
| 3 | Kelliphite | 300 | 517/517 kPa | 35 | 125 | 88 |
| 4 | Ph-BPE | 5000 | 0.5/0.5 MPa | 80 | 340 | 82 |
| 5 | 10 | 5000 | 517/517 kPa | 80 | 41 | 96 |
| 6 | 17 | 500 | 1/1 MPa | 60 | 53 | 91 |
| 7 | (R)-MeO-BIBOP | 100 | 1/1 MPa | 60 | 285 | 90 |
| 8 | Bettiphos | 500 | 1.5/1.5 MPa | 60 | ＞1000 | 94 |
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