一锅法合成2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物

引用本文: 万琳茜, 高峰, 陈伟, 周先礼. 一锅法合成2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物[J]. 有机化学, 2019, 39(8): 2270-2276. doi: 10.6023/cjoc201902029 shu

Citation: Wan Linxi, Gao Feng, Chen Wei, Zhou Xianli. One-Pot Synthesis of 2-((2-Aminobenzoyl)amino)benzoic Acid Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(8): 2270-2276. doi: 10.6023/cjoc201902029 shu

一锅法合成2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物

万琳茜 ^a,b, ,
高峰 ^a, ,
陈伟 ^{a,
,} ,
周先礼 ^{a,b,
,}

a.
西南交通大学生命科学与工程学院成都 610031
b.
西南交通大学材料先进技术教育部重点实验室成都 610031

通讯作者: 陈伟, chenweicstq@163.com; 周先礼, zhouxl@swjtu.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金(No.81773605)、四川省科技计划(No.2018JY0077)和西南交通大学前沿交叉基础研究(No.2682017QY04)资助项目

摘要: 报道了一种一锅法高效合成2-（2-氨基苯甲酰胺基）苯甲酸类化合物的新方法.以取代2-氨基苯甲酸为原料，合成了20个2-（2-氨基苯甲酰胺基）苯甲酸类化合物，其中有9个新化合物，收率达84%~99%.该方法操作简单，反应条件温和，对环境友好，产率高，并且底物普适性好.探讨了电子效应和空间位阻因素对反应的影响，为2-（2-氨基苯甲酰胺基）苯甲酸类化合物的合成提供了一种新途径.并且，2-（2-氨基苯甲酰胺基）苯甲酸（3a）经一步反应可高效生成大环内酯4和喹唑啉酮5.

关键词:

English

One-Pot Synthesis of 2-((2-Aminobenzoyl)amino)benzoic Acid Derivatives

Wan Linxi ^a,b, ,
Gao Feng ^a, ,
Chen Wei ^{a,
,} ,
Zhou Xianli ^{a,b,
,}

a.
School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031
b.
Key Laboratory of Advanced Technology of Materials, Ministry of Education, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031

Corresponding author: Chen, Wei, E-mail: chenweicstq@163.com; Zhou, Xianli, E-mail: zhouxl@swjtu.edu.cn

Received Date: 25 February 2019
Revised Date: 17 April 2019
Available Online: 25 August 2019
Fund Project:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81773605), the Science and Technology Project of Sichuan Province (No.2018JY0077), and the Interdisciplinary Frontier Basic Research Project of Southwest Jiaotong University (No. 2682017QY04)

Abstract: An efficient and one-pot method for the preparation of 2-((2-aminobenzoyl)amino)benzoic acid derivatives has been reported. Twenty 2-((2-aminobenzoyl)amino)benzoic acid derivatives were prepared with 84%~99% yields and nine compounds are new compounds. The effects of electron effect and steric hindrance on the reaction were discussed. It provides an operationally simple, environmentally friendly, high yield and good substrate universality method for the synthesis of 2-(2-aminobenzamide)benzoic acid derivatives. Furthermore, macrolide 4 and quinazolinone 5 can be synthesized from 2-((2-ami-nobenzoyl)amino)benzoic acid (3a) in one-step over 92% yields.

Key words:

2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物具有多个活性官能团, 是构建多种生物活性分子的核心基团, 该结构广泛存在于天然产物和合成药物中^[1](图 1).常被用作抗癌药^{[2, 3]}、消炎镇痛药^[4~6]、舒缓神经药^{[7, 8]}和降血脂药^[9~11]等.在材料领域, 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物可作为配体与金属中心形成配合物, 用以检测F离子^[12]和制备紫外吸收剂^[13]等.此外, 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物可用于合成喹唑啉酮^[14~18]、大环内酯^[19]、邻氨基苯甲腈^[20]和苯并三嗪酮^[21]等一系列具有重要应用价值的精细化学品.近年来, 将不同取代基引入2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸体系, 进而合成结构新颖的衍生物, 已成为药物研究中的重要领域^[17~19].

图 1

图 1. 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸构筑的天然产物和生物活性分子

Figure 1. Natural products and biologically active compounds with 2-((2-aminobenzoyl)amino)benzoic acid as core structure

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2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物通常采用相应的2-氨基苯甲酸与光气反应, 经过除酸处理得到中间体靛红酸酐, 再与另一分子2-氨基苯甲酸反应制备^[22~25].此方法操作繁琐, 每一步皆需要后处理; 反应中需用使用光气, 存在安全隐患, 不符合当今绿色化学理念.并且, 该方法仅适用于第一步与第二步反应中使用相同的2-氨基苯甲酸, 而对不同取代基取代的2-氨基苯甲酸间的反应普适性差, 不适用于大规模的结构衍生化.

本文将报道2-氨基苯甲酸与三光气在四氢呋喃中反应形成靛红酸酐, 不经后处理, 直接加入2-氨基苯甲酸和KOH水溶液, 一锅法合成2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸的新方法(Scheme 1).该方法可高效地制备2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸, 并适用于不同取代基取代的2-氨基苯甲酸之间的酰胺化, 合成一些结构新颖的2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸衍生物.该方法操作简单, 对环境友好, 收率高, 并且底物普适性好, 为以该类化合物为砌块构建的天然产物的结构修饰和衍生化提供了研究基础.

图式 1

图式 1. 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物的合成

Scheme 1. Synthesis of 2-(2-aminobenzamide)benzoic acid derivatives

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1. 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

以2-氨基苯甲酸(1a)为模板反应底物, 对反应条件进行探索(表 1).首先, 以四氢呋喃(THF)为溶剂, 1a与三光气在50 ℃下反应3 h生成中间体靛红酸酐2a, 不经后处理, 直接加入1a, 控温80 ℃反应5 h, 以＜10%的收率得到2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸(3a)(表 1, Entry 1).尝试加入KOH破坏2-氨基苯甲酸的内盐形式, 增强氨基的亲核能力, 并调节反应体系pH, 反应收率显著提高到98%.随后, 分别考察了无机碱和有机碱对反应的影响, 结果显示碱在该反应中有着非常重要的作用.使用无机强碱(KOH)效果最好, 而有机碱如吡啶和三乙胺等可能碱性偏弱, 均不能显著提高反应收率(表 1, Entries 2~6).为进一步优化条件, 尝试了不同的非质子溶剂如N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、1, 4-二氧六环、乙腈和甲苯, 发现在THF中反应收率最好, 产率可达到98%(表 1, Entries 7~10).然后, 对反应时间进行筛选(表 1, Entries 11~15), 当缩短第一步反应时间t₁至1 h时, 可致使反应收率明显下降; 增加t₁至4 h, 反应收率没有明显变化.对于第二步反应时间t₂也有相似的规律.最后, 对反应温度进行考察(表 1, Entries 16~20), 发现反应温度对产率的影响十分显著, 当将第一步反应放置室温反应, 几乎没有目标物生成.而第二步在室温下搅拌反应5 h, 可获得40%的总收率.因此, 确定最佳反应条件为THF作溶剂, 2-氨基苯甲酸与三光气在50 ℃下反应2 h制备中间体靛红酸酐, 不经后处理, 直接加入2-氨基苯甲酸的KOH水溶液, 继续加热至80 ℃反应5 h, 以98%的总收率得到目标分子2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸(表 1, Entry 12).

表 1

表 1 反应条件的优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Solvent	T₁/T₂/h	t₁/t₂/℃	Base	Yield^b/%
1	THF	3/5	50/80	—	＜10
2	THF	3/5	50/80	KOH	98
3	THF	3/5	50/80	NaOH	90
4	THF	3/5	50/80	Na₂CO₃	75
5	THF	3/5	50/80	TEA	35
6	THF	3/5	50/80	Pyridine	30
7	CH₃CN	3/5	50/80	KOH	85
8	DMF	3/5	50/80	KOH	85
9	1, 4-Dioxane	3/5	50/80	KOH	85
10	Toluene	3/5	50/80	KOH	80
11	THF	1/5	50/80	KOH	70
12	THF	2/5	50/80	KOH	98
13	THF	4/5	50/80	KOH	95
14	THF	3/4	50/80	KOH	80
15	THF	3/6	50/80	KOH	80
16	THF	2/5	r.t./r.t.	KOH	Trace
17	THF	2/5	r.t./80	KOH	Trace
18	THF	2/5	50/r.t.	KOH	40
19	THF	2/5	40/80	KOH	35
20	THF	2/5	60/80	KOH	98
21	THF	2/5	50/75	KOH	85
22	THF	2/5	50/90	KOH	98
^a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), (COCl₂)₃ (0.34 mmol), solvent (10 mL), base (1.0 mmol) in H₂O (5 mL); ^b Isolated yield.

1.2 底物的拓展

在获得最优反应条件之后, 对反应底物的适用范围进行了研究(表 2), 主要考察了2-氨基苯甲酸苯环上的取代基(H, Me, OMe, F)对反应的耐受度.当第一步与第二步使用相同的2-氨基苯甲酸时, 不同取代基取代的2-氨基苯甲酸都能够顺利地发生反应, 并且以优异的收率得到相应的目标分子(83%~98%, 表 2, Entries 1~7).苯环上存在吸电子基团(4-F, 5-F)致使反应收率有所降低(表 2, Entries 6, 7), 而取代基的位置及其体积大小对反应几乎没有影响.当第一步与第二步使用不同的2-氨基苯甲酸时, 该反应仍能顺利进行, 反应收率不受反应底物2-氨基苯甲酸的影响(85%~99%, 表 2, Entries 7~20).进一步研究表明, 取代基的位置及其电负性与反应收率之间的关系不明显, 表明该反应条件对反应底物的普适性较好.尤其是可以用于不同取代基取代2-氨基苯甲酸之间的酰胺化, 合成一些结构新颖的2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物.

表 2

表 2 反应底物的拓展

Table 2. Research of substrate scope

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Entry	R¹	R²	Product	Yield/%
1	H	H	3a	98
2	4-Me	4-Me	3b^a	95
3	5-Me	5-Me	3c	97
4	4-OMe	4-OMe	3d	92
5	5-OMe	5-OMe	3e^a	97
6	4-F	4-F	3f^a	93
7	5-F	5-F	3g	83
8	H	4-Me	3h^a	88
9	H	5-Me	3i	90
10	H	4-OMe	3j	91
11	H	5-OMe	3k	93
12	4-OMe	H	3l	85
13	4-Me	5-Me	3m^a	93
14	4-OMe	5-OMe	3n^a	94
15	4-F	H	3o	85
16	5-F	H	3p	89
17	4-F	5-F	3q^a	97
18	5-Me	4-F	3r	99
19	3-OMe	4-F	3s^a	86
20	3-OMe	5-F	3t^a	92
^a New compound.

1.3 目标化合物3的应用

2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物具有多种官能团, 可用于合成喹唑啉酮、大环内酯、邻氨基苯甲腈和苯并三嗪酮等一系列具有重要应用价值的精细化学品.以3a为例, 经一步反应以超过92%的产率合成大环内酯4和喹唑啉酮5 (Scheme 2).

图式 2

图式 2. 大环内酯4和喹唑啉酮5的合成

Scheme 2. Synthetic route of macrolide 4 and triazolyl-benzotriazole 5

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2. 结论

以取代2-氨基苯甲酸和三光气为原料, 一锅法合成了20个2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸及其类似物.实验方法操作简单, 对环境友好, 产率高, 并且反应普适性好.与之前的报道相比, 最大的优点为适用于不同2-氨基苯甲酸底物之间反应, 合成一些结构新颖的2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类似物.该方法为2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物的结构的修饰和衍生化提供了研究基础, 并以此为砌块合成喹唑啉类和大环内酯类等具有潜在生物活性的天然化合物及其衍生物, 具有重要的应用价值.

3. 实验部分

3.1 仪器和试剂

600 MHz核磁共振仪(Brucker AV 600), 400 MHz核磁共振仪(Brucker AV 400), DMSO-d₆为溶剂, TMS为内标.实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯试剂, 用前无需进行处理.

3.2 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物的合成

以3a的合成为例, 将2-氨基苯甲酸(0.137 g, 1.0 mmol)及固体光气[(COCl₂)₃, 0.101 g, 0.34 mmol]置于THF (10 mL)中, 50 ℃下反应2 h, 薄层层析色谱(TLC)监测至反应完全.冷却至室温后加入2-氨基苯甲酸(0.137 g, 1.0 mmol)及KOH (1.0 mmol, 0.56 g)水溶液, 80 ℃加入反应5 h.冷却后减压浓缩, 向残余物中加入10 mL水, 用2 mol/L盐酸调节pH至5~6, 此时析出大量固体, 抽滤, 固体用少量纯水润洗2~3遍, 干燥即得目标应产物3a.

2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸(3a):浅灰色固体, 产率98%. m.p. 200~203 ℃(文献值^[26]: 201~202 ℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.94 (s, 1H), 8.65 (dd, J＝8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J＝7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65~7.58 (m, 2H), 7.22~7.27 (m, 1H), 7.19~7.15 (m, 1H), 6.80 (dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.64~6.60 (m, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.0, 167.4, 150.6, 141.4, 134.2, 132.8, 131.2, 127.3, 122.5, 119.9, 117.1, 116.4, 115.2, 114.0; HR-ESI-MS calcd for C₁₄H₁₃N₂O₃ [M+H]⁺257.0921, found 257.0951.

2-(2-氨基-4-甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸(3b):淡黄色固体, 产率99%. m.p. 223~225 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93~7.91 (m, 1H), 7.49 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J＝8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.44 (dd, J＝8.2, 1.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.1, 167.3, 150.8, 144.7, 142.7, 141.6, 131.2, 127.2, 123.1, 119.9, 117.1, 116.5, 113.3, 111.4, 21.7, 21.1; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₇N₂O₃[M+H]⁺ 285.1234, found 285.1259.

2-(2-氨基-5-甲基苯甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸(3c):淡黄色固体, 产率99%. m.p. 223~224 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.86 (s, 1H), 8.55 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J＝8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J＝8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.2, 167.2, 148.3, 139.1, 134.8, 133.6, 131.5, 131.2, 127.1, 123.5, 119.8, 117.3, 116.1, 114.0, 20.2, 20.1; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₇N₂O₃ [M+H]⁺ 285.1234, found 285.1258.

2-(2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺基)-4-甲氧基苯甲酸(3d):黄色固体, 产率96%. m.p. 199~201 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.10 (s, 1H), 8.34 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J＝8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J＝8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.1, 167.3, 163.7, 162.9, 153.0, 143.8, 133.1, 128.9, 108.1, 108.1, 107.0, 104.1, 103.6, 99.6, 55.4, 55.0; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₇N₂O₅ [M+H]⁺ 317.1132, found 317.1151.

2-(2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸(3e):灰色固体, 产率99%. m.p. 215~217 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.59 (s, 1H), 8.43 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝3.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J＝9.1, 3.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J＝8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J＝4.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)δ: 170.1, 167.3, 163.7, 162.9, 153.0, 143.8, 133.1, 128.9, 108.1, 108.1, 107.0, 104.1, 103.6, 99.6, 55.4, 55.0; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₇N₂O₅[M+H]⁺ 317.1132, found 318.1150.

2-(2-氨基-4-氟-苯甲酰胺基)-4-氟苯甲酸(3f):灰色固体, 产率97%. m.p. 178~181 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.69 (s, 1H), 8.56 (dd, J＝9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.74~7.70 (m, 1H), 7.67~7.63 (m, 1H), 7.52~7.46 (m, 1H), 6.57 (dt, J＝6.2, 4.4 Hz, 1H), 6.43 (td, J＝8.5, 2.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.8, 166.5, 164.9 (d, ¹J_CF＝246.9 Hz), 156.8 (d, ¹J_CF＝240.9 Hz), 152.9 (d, ³J_CF＝12.9 Hz), 137.6, 130.2 (d, ³J_CF＝11.6 Hz), 128.7, 122.3 (d, ³J_CF＝7.5 Hz), 120.8 (d, ²J_CF＝22.2 Hz), 119.0 (d, ³J_CF＝6.8 Hz), 116.9 (d, ²J_CF＝23.8 Hz), 102.6 (d, ²J_CF＝23.0 Hz), 101.9 (d, ²J_CF＝24.0 Hz); HR-ESI-MS calcd for C₁₄H₁₁F₂N₂O₃[M+H]⁺ 293.0732, found 293.0760.

2-(2-氨基-5-氟-苯甲酰胺基)-5-氟苯甲酸(3g):灰色固体, 产率84%. m.p. 235~238 ℃; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J＝9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J＝9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.54~7.46 (m, 1H), 7.38 (dd, J＝9.4, 6.6 Hz, 1H), 7.20~7.12 (m, 1H), 6.82 (dd, J＝9.1, 5.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.6, 166.2, 156.9 (d, ¹J_CF＝240.9 Hz), 152.7 (d, ¹J_CF＝231.6 Hz), 147.2, 137.2, 122.6 (d, ²J_CF＝7.4 Hz), 120.7 (d, ³J_CF＝5.6 Hz), 120.4 (d, ²J_CF＝25.2 Hz), 119.7 (d, ³J_CF＝6.5 Hz), 118.4 (d, ³J_CF＝7.2 Hz), 116.9 (d, ²J_CF＝23.7 Hz), 113.7 (d, ³J_CF＝5.4 Hz), 112.7 (d, ²J_CF＝22.9 Hz); HR-ESI-MS calcd for C₁₄H₁₁F₂N₂O₃[M+H]⁺ 293.0732, found 293.0761.

2-(2-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸(3h):灰色固体, 产率90%. m.p. 212~215 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.62~7.57 (m, 1H), 7.21~7.28 (m, 1H), 6.99 (dd, J＝8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J＝8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.65~6.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ: 170.1, 167.4, 150.6, 144.7, 141.5, 132.7, 131.2, 127.2, 123.3, 120.0, 117.1, 115.1, 114.0, 113.5, 21.7; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₅N₂O₃[M+H]⁺ 271.1077, found 271.1097.

2-(2-氨基苯甲酰胺基)-5-甲基苯甲酸(3i):灰色固体, 产率92%. m.p. 195~198 ℃(文献值^[27]: 196 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.90 (s, 1H), 8.54 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J＝8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J＝8.7 Hz, 1H), 6.61 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ: 170.1, 167.3, 150.5, 139.0, 134.6, 132.6, 131.5, 131.2, 127.3, 119.9, 117.1, 116.5, 115.1, 114.1, 20.2; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₅N₂O₃ [M+H]⁺ 271.1077, found 271.1098.

2-(2-氨基苯甲酰胺基)-4-甲氧基苯甲酸(3j):灰色固体, 产率96%. m.p. 220~223 ℃; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.77 (s, 1H), 8.52 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J＝8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝3.1 Hz, 1H), 7.24~7.19 (m, 2H), 6.80~6.76 (m, 1H), 6.62~6.59 (m, 1H), 3.79 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)δ: 169.6, 167.1, 154.1, 150.4, 134.7, 132.5, 127.3, 121.8, 120.0, 118.6, 117.0, 115.1, 114.9, 114.3, 55.4; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₅N₂O₄[M+H]⁺ 287.1026, found 287.1051.

2-(2-氨基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸(3k):灰色固体, 产率99%. m.p. 176~178 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.57 (s, 1H), 8.54~8.50 (m, 1H), 7.58 (dd, J＝8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝3.1 Hz, 1H), 7.27~7.20 (m, 2H), 6.79 (dd, J＝8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.64~6.59 (m, 1H), 3.79 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ: 169.5, 167.1, 154.1, 150.3, 134.6, 132.5, 127.3, 121.9, 120.2, 118.0, 117.0, 115.2, 114.8, 114.4, 55.4; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₅N₂O₄[M+H]⁺ 287.1026, found 287.1053.

2-(2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(3l):灰色固体, 产率87%. m.p. 207~210 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.13 (s, 1H), 8.64 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.61~7.54 (m, 2H), 7.12 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 6.26~6.21 (m, 1H), 3.72 (d, J＝8.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.3, 167.1, 162.8, 152.9, 141.7, 133.8, 131.3, 129.1, 122.0, 119.6, 116.8, 107.2, 103.5, 99.7, 55.0; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₅N₂O₄ [M+H]⁺ 287.1026, found 287.1155.

2-(2-氨基-4-甲基苯甲酰基)-5-甲基苯甲酸(3m):灰色固体, 产率95%. m.p. 202~205 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.90 (s, 1H), 8.54 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.44~7.40 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.1, 167.2, 150.7, 142.6, 139.2, 134.6, 131.3, 131.2, 127.2, 119.8, 117.0, 116.5, 116.3, 111.6, 21.1, 20.2; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₇N₂O₃ [M+H]⁺ 285.1234, found 285.1260.

2-(2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸(3n):灰色固体, 产率94%. m.p. 202~205 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.52 (s, 1H), 8.51 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J＝10.7, 6.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J＝9.2, 3.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.22 (dd, J＝8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 169.6, 166.8, 162.7, 153.8, 152.7, 135.1, 128.9, 121.7, 120.3, 117.7, 114.7, 107.3, 103.3, 99.7, 55.4, 54.9; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₇N₂O₅ [M+H]⁺ 317.1132, found 317.1158.

2-(2-氨基-4-氟苯甲酰胺基)苯甲酸(3o):灰色固体, 产率84%. m.p. 230~233 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.92 (s, 1H), 8.59 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J＝7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60~7.68 (m, 2H), 7.20~7.13 (m, 1H), 6.62~6.57 (m, 1H), 6.48~6.42 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ: 170.0, 166.6, 164.9 (d, ¹J_CF＝246.7 Hz), 152.9 (d, ³J_CF＝12.9 Hz), 141.2, 134.1, 131.2, 130.1 (d, ³J_CF＝11.6 Hz), 122.6, 120.0, 116.6, 111.0, 102.6 (d, ²J_CF＝23.0 Hz), 102.0 (d, ²J_CF＝24.1 Hz); HR-ESI-MS calcd for C₁₄H₁₂FN₂O₃[M+H]⁺ 275.0826, found 275.0854.

2-(2-氨基-5-氟-苯甲酰胺基)苯甲酸(3p):灰色固体, 产率89%. m.p. 226~228 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.87 (s, 1H), 8.58 (dd, J＝8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J＝7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.65~7.60 (m, 1H), 7.39 (dt, J＝8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.13~7.21 (m, 2H), 6.82 (dd, J＝9.1, 5.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.0, 166.3, 152.7 (d, ¹J_CF＝231.5 Hz), 147.2, 141.0, 134.1, 131.2, 122.8, 120.4 (d, ²J_CF＝22.8 Hz), 120.1. 118.5 (d, ³J_CF＝7.1 Hz), 116.9, 113.8 (d, ³J_CF＝5.5 Hz), 112.6 (d, ²J_CF＝22.9 Hz); HR-ESI-MS calcd for C₁₄H₁₂FN₂O₃[M+H]⁺ 275.0826, found 275.0851.

2-(2-氨基-4-氟-苯甲酰胺基)-5-氟苯甲酸(3q):灰色固体, 产率96%. m.p. 258~261 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.62 (s, 1H), 8.55 (dd, J＝9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J＝9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.55~7.47 (m, 1H), 6.56 (dd, J＝11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (td, J＝8.6, 2.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.8, 168.7, 165.0 (d, ¹J_CF＝246.8 Hz), 156.8 (d, ¹J_CF＝240.9 Hz), 152.9 (d, ³J_CF＝12.9 Hz), 137.5, 130.2 (d, ³J_CF＝11.6 Hz), 122.4 (d, ³J_CF＝7.3 Hz), 120.9 (d, ²J_CF＝22.0 Hz), 118.9 (d, ³J_CF＝6.7 Hz), 116.9 (d, ²J_CF＝23.8 Hz), 110.9, 102.6 (d, ²J_CF＝23.0 Hz), 101.9 (d, ²J_CF＝24.1 Hz); HR-ESI-MS calcd for C₁₄H₁₁F₂N₂O₃[M+H]⁺ 293.0732, found 293.0760.

2-(2-氨基-5-甲基-苯甲酰胺基)-4-氟苯甲酸(3r):灰色固体, 产率99%. m.p. 265~268 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.64 (s, 1H), 7.76~7.69 (m, 2H), 7.55 (dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J＝11.9, 2.5 Hz, 1H), 6.30 (td, J＝8.6, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.8, 165.7 (d, ¹J_CF＝247.3 Hz), 159.9, 153.7 (d, ³J_CF＝13.3 Hz), 147.1, 139.2, 137.9, 134.1 (d, ³J_CF＝11.7 Hz), 132.9, 128.3, 115.3, 110.0, 102.3 (d, ²J_CF＝22.8 Hz), 101.1 (d, ²J_CF＝24.3 Hz), 20.0; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₄FN₂O₃ [M+H]⁺ 289.0983, found 289.1009.

2-(2-氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺基)-4-氟苯甲酸(3s):灰色固体, 产率86%. m.p. 223~225 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.40 (s, 1H), 8.52 (dd, J＝12.4, 2.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J＝8.8, 6.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.99 (dt, J＝8.7, 3.7 Hz, 2H), 6.62 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 169.5, 167.7, 165.0 (d, ¹J_CF＝249.0 Hz), 147.4, 143.5 (d, ³J_CF＝13.1 Hz), 141.1, 134.0 (d, ³J_CF＝11.2 Hz), 118.7, 114.7, 113.2, 113.1, 112.8, 109.4 (d, ²J_CF＝22.1 Hz), 106.2 (d, ²J_CF＝28.5 Hz), 55.8; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₄FN₂O₄ [M+H]⁺ 305.0932, found 305.0961.

2-(2-氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺基)-5-氟苯甲酸(3t):灰色固体, 产率97%. m.p. 223~225 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.47 (s, 1H), 8.66 (dd, J＝9.2, 5.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J＝9.5, 3.2 Hz, 1H), 7.40~7.48 (m, 1H), 7.31~7.26 (m, 1H), 6.95 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.60 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J＝5.5 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ: 169.4, 167.8, 157.1 (d, ¹J_CF＝240.2 Hz), 147.7, 141.1, 138.1, 122.1 (d, ³J_CF＝7.2 Hz), 121.0 (d, ³J_CF＝4.6 Hz), 120.1 (d, ²J_CF＝22.7 Hz), 119.4, 117.4 (d, ²J_CF＝23.4 Hz), 115.0, 114.1, 112.9, 55.8; HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₄FN₂O₄ [M+H]⁺ 305.0932, found 305.0959.

13H-二苯并[d, h][1,3,7]噁二嗪-8, 14-二酮大环内酯(4):浅灰色固体, 产率92%. m.p. 180~181 ℃(文献值^[19]: 180~181 ℃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H), 8.39 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 168.5, 158.3, 156.8, 145.2, 139.2, 137.0, 133.3, 129.4, 129.0, 128.0, 126.6, 123.1, 120.8, 116.8, 116.7, 24.8; HR-ESI-MS calcd for C₁₆H₁₃N₂O₃ [M+H]⁺ 281.0921, found 281.0950.

2-[4-氧代喹唑啉]-苯甲酸(5):白色固体, 产率93%. m.p. 281~282 ℃(文献值^[28]: 284~285 ℃); ¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ: 8.31 (s, 1H), 8.17 (dd, J＝7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J＝7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91~7.87 (m, 1H), 7.82~7.78 (m, 1H), 7.75 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝11.8, 4.4 Hz, 2H); HR-ESI-MS calcd for C₁₅H₁₁N₂O₃ [M+H]⁺ 267.0764, found 267.0784.

辅助材料(Supporting Information) 目标化合物3a~3t、4、5的¹H NMR和3a~3t、4的¹³C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图 1 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸构筑的天然产物和生物活性分子

Figure 1 Natural products and biologically active compounds with 2-((2-aminobenzoyl)amino)benzoic acid as core structure

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图式 1 2-(2-氨基苯甲酰胺基)苯甲酸类化合物的合成

Scheme 1 Synthesis of 2-(2-aminobenzamide)benzoic acid derivatives

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图式 2 大环内酯4和喹唑啉酮5的合成

Scheme 2 Synthetic route of macrolide 4 and triazolyl-benzotriazole 5

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表 1 反应条件的优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Solvent	T₁/T₂/h	t₁/t₂/℃	Base	Yield^b/%
1	THF	3/5	50/80	—	＜10
2	THF	3/5	50/80	KOH	98
3	THF	3/5	50/80	NaOH	90
4	THF	3/5	50/80	Na₂CO₃	75
5	THF	3/5	50/80	TEA	35
6	THF	3/5	50/80	Pyridine	30
7	CH₃CN	3/5	50/80	KOH	85
8	DMF	3/5	50/80	KOH	85
9	1, 4-Dioxane	3/5	50/80	KOH	85
10	Toluene	3/5	50/80	KOH	80
11	THF	1/5	50/80	KOH	70
12	THF	2/5	50/80	KOH	98
13	THF	4/5	50/80	KOH	95
14	THF	3/4	50/80	KOH	80
15	THF	3/6	50/80	KOH	80
16	THF	2/5	r.t./r.t.	KOH	Trace
17	THF	2/5	r.t./80	KOH	Trace
18	THF	2/5	50/r.t.	KOH	40
19	THF	2/5	40/80	KOH	35
20	THF	2/5	60/80	KOH	98
21	THF	2/5	50/75	KOH	85
22	THF	2/5	50/90	KOH	98
^a Reaction conditions: 1a (1.0 mmol), (COCl₂)₃ (0.34 mmol), solvent (10 mL), base (1.0 mmol) in H₂O (5 mL); ^b Isolated yield.

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表 2 反应底物的拓展

Table 2. Research of substrate scope


Entry	R¹	R²	Product	Yield/%
1	H	H	3a	98
2	4-Me	4-Me	3b^a	95
3	5-Me	5-Me	3c	97
4	4-OMe	4-OMe	3d	92
5	5-OMe	5-OMe	3e^a	97
6	4-F	4-F	3f^a	93
7	5-F	5-F	3g	83
8	H	4-Me	3h^a	88
9	H	5-Me	3i	90
10	H	4-OMe	3j	91
11	H	5-OMe	3k	93
12	4-OMe	H	3l	85
13	4-Me	5-Me	3m^a	93
14	4-OMe	5-OMe	3n^a	94
15	4-F	H	3o	85
16	5-F	H	3p	89
17	4-F	5-F	3q^a	97
18	5-Me	4-F	3r	99
19	3-OMe	4-F	3s^a	86
20	3-OMe	5-F	3t^a	92
^a New compound.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142