新型含1, 2, 4-三唑环结构的吡唑肟醚化合物的合成及其生物活性

引用本文: 王誉蓉, 郑丹丹, 王杨, 叶浩, 姚炜, 丁颖, 顾海鹰, 冯霞, 李玲, 戴红. 新型含1, 2, 4-三唑环结构的吡唑肟醚化合物的合成及其生物活性[J]. 有机化学, 2019, 39(7): 2053-2061. doi: 10.6023/cjoc201902027 shu

Citation: Wang Yurong, Zheng Dandan, Wang Yang, Ye Hao, Yao Wei, Ding Ying, Gu Haiying, Feng Xia, Li Ling, Dai Hong. Synthesis and Bioactivities of Novel Pyrazole Oxime Ethers Containing 1, 2, 4-Triazole Moiety[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(7): 2053-2061. doi: 10.6023/cjoc201902027 shu

新型含1, 2, 4-三唑环结构的吡唑肟醚化合物的合成及其生物活性

王誉蓉 ^a,†, ,
郑丹丹 ^b,†, ,
王杨 ^b, ,
叶浩 ^b, ,
姚炜 ^b, ,
丁颖 ^b, ,
顾海鹰 ^{a,
,} ,
冯霞 ^b, ,
李玲 ^b, ,
戴红 ^{b,c,
,}

a.
南通大学公共卫生学院南通 226019
b.
南通大学化学化工学院南通 226019
c.
南通丰田化工有限公司南通 226005

通讯作者: 顾海鹰, guhy99@21cn.com; 戴红, daihong_2015@aliyun.com

基金项目:

国家自然科学基金(Nos.21874077, 21475070, 21372135)和南通市科技计划(No.MS12017022-4)资助项目
^†共同第一作者

摘要: 利用活性亚结构拼接原理，设计制备了18个未见文献报道的新型含1，2，4-三唑环结构单元的吡唑肟醚衍生物.通过¹H NMR、¹³C NMR和元素分析等手段确认了其结构.初步的生物活性测试结果表明，部分目标化合物对粘虫、蚜虫和朱砂叶螨表现出良好的杀灭效果.在测试浓度为500 μg/mL时，目标化合物对粘虫的致死率在90%~100%，与对照药阿维菌素的杀虫效果相近，其中有4个化合物对蚜虫的致死率均为100%，与对照药吡虫啉的防效相当；1-甲基-3-甲基-5-（3，5-二氟苯氧基）-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-（1H-1，2，4-三唑-1-基）苯甲基]肟（8p）对朱砂叶螨的致死率为100%，与对照药唑螨酯的防效相当.当测试浓度降为100 μg/mL时，5个化合物对粘虫的致死率在90%~100%，3个化合物对蚜虫的致死率在80%~100%；化合物8p对朱砂叶螨的致死率为80%.当测试浓度降至20 μg/mL时，2个化合物对粘虫的致死率分别为75%和70%.另外，部分化合物对人肝癌（SMMC-7721）细胞显示出一定的抗肿瘤活性.

关键词:

English

Synthesis and Bioactivities of Novel Pyrazole Oxime Ethers Containing 1, 2, 4-Triazole Moiety

Wang Yurong ^a,†, ,
Zheng Dandan ^b,†, ,
Wang Yang ^b, ,
Ye Hao ^b, ,
Yao Wei ^b, ,
Ding Ying ^b, ,
Gu Haiying ^{a,
,} ,
Feng Xia ^b, ,
Li Ling ^b, ,
Dai Hong ^{b,c,
,}

a.
School of Public Health, Nantong University, Nantong 226019
b.
College of Chemistry and Chemical Engineering, Nantong University, Nantong 226019
c.
Nantong Fengtian Chemical Industry Co. Ltd, Nantong 226005

Corresponding author: Gu, Haiying, E-mail: guhy99@21cn.com; Dai, Hong, E-mail: daihong_2015@aliyun.com

Received Date: 25 February 2019
Revised Date: 22 March 2019
Available Online: 25 July 2019
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21874077, 21475070, 21372135), and the Science and Technology Project Fund of Nantong City (No. MS12017022-4)
^†These authors contributed equally to this work

Abstract: Eighteen novel pyrazole oxime ethers containing 1, 2, 4-triazole moiety were designed and synthesized according to the method of active substructure combination. Their structures were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR, and elemental analyses. Preliminary bioassay showed that some target compounds showed good insecticidal activities against Oriental armyworm, Aphis medicaginis and Tetranychus cinnabarinus. At the concentration of 500 μg/mL, target compounds had insecticidal activity against Oriental armyworm with 90%~100%, which were similar to the control of avermectin, four compounds showed 100% insecticidal activity against Aphis medicaginis, which were similar to imidacloprid. The lethal rate of 1- methyl-3-methyl-5-(3, 5-difluorophenoxy)-1H-pyrazole-4-carbaldehyde-O-[4-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)phenylmethyl]oxime (8p) against Tetranychus cinnabarinus was 100%, which was similar to that of fenpyroximate. When the concentration was reduced to 100 μg/mL, six compounds exhibited insecticidal activity against Oriental armyworm with 90%~100%, three compounds showed insecticidal activity against Aphis medicaginis with 80%~100%, and compound 8p had acaricidal activity against Tetranychus cinnabarinus with 80%. At the concentration of 20 μg/mL, the lethal rates of two compounds against Oriental armyworm were 75% and 70%, respectively. Additionally, some compounds exhibited certain anti-tumor activity against human hepatocellular carcinoma SMMC-7721 cells.

Key words:

近年来, 随着大量具有低毒性和较高生物活性的含氮杂环化合物在文献中被报道, 含氮杂环成为新药创制研究的热点领域之一^[1~10].吡唑肟醚衍生物作为含氮杂环家族中的重要成员, 因其优异的杀菌、杀虫、抗肿瘤和抗病毒等生物活性而倍受广大药物化学工作者的关注^[11~14].目前, 具有多种生物活性的吡唑肟醚类化合物相继被开发出来, 如日本Nihon Nohyaku公司成功开发的杀螨剂唑螨酯(Fenpyroximate, 图 1), 该化合物对多种植食性螨虫表现出良好的防治效果^[15].后来药物学家们纷纷以唑螨酯为药物先导, 衍生制备出了具有多样生物活性的吡唑肟醚衍生物. Zou等^[16]合成的含取代吡啶环的吡唑肟醚化合物A(图 1)呈现出良好杀虫活性.在测试浓度为50 μg/mL时, 化合物A对蚜虫的致死率达100%. Dai等^[17]报道的含取代噻唑环的吡唑肟醚衍生物B(图 1)表现出良好的杀虫与杀螨作用, 在测试浓度为200 μg/mL时, 化合物B对小菜蛾的致死率为100%, 对螨虫的致死率为95%. Shen等^[18]合成的含取代噁唑环的吡唑肟醚衍生物C(图 1)具有良好的杀虫、杀螨效果, 在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物C对螨虫、粘虫和蚜虫的致死率分别为90%, 100%和100%, Lü等^[19]报道的含取代苯环结构的吡唑肟醚化合物D对PI3Kγ细胞和淋巴结细胞显示出良好的抑制效果, 化合物D对PI3Kγ细胞和淋巴结细胞的IC₅₀值分别为和0.28和1.18 μmol•L^－¹, 此外, Dai等^[20]合成的含取代噻二唑环结构的吡唑肟醚衍生物E (图 1)对人肝癌细胞Huh-7和人胰腺癌细胞Panc-1具有良好的抗肿瘤效果, 其IC₅₀值分别为10.17和12.22 μmol•L^－¹.另外, 1, 2, 4-三唑环是含三个氮原子的五元芳香杂环, 1, 2, 4-三唑类化合物具有优良的生物活性, 已在农药和医药领域得到了广泛的应用, 如杀虫^[21]、杀菌^[22]、除草^[23]、抗惊厥^[24]、抗癌^[25]等活性.最近Jia等^[26]报道的含氨基甲酸酯单元的1, 2, 4-三唑类化合物F (图 1)对蚜虫表现出较好的杀虫效果, 在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物F对蚜虫的致死率大于90%. Wei等^[27]合成的含三氮烯骨架结构的1, 2, 4-三唑衍生物G (图 1)对人膀胱癌细胞J82和人前列腺癌细胞DU145呈现出良好的抗肿瘤作用, 其IC₅₀值分别为5.512和13.69 μmol•L^－¹.鉴于此, 为了寻找具有较高生物活性的新型吡唑肟醚类衍生物, 本文以唑螨酯为先导化合物, 采用活性亚结构拼接的方法, 将取代1, 2, 4-三唑结构单元引入到吡唑肟醚分子结构中, 设计合成了一系列新型含1, 2, 4-三唑环结构的吡唑肟醚衍生物(图 2).同时对所制备的目标化合物进行了初步的生物活性测试.结果显示部分目标物具有较好的杀虫活性, 部分目标物还表现出良好的抗肿瘤作用.目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.

图 1

图 1. 唑螨酯和化合物A~G的化学结构式

Figure 1. Chemical structures of fenpyroximate and compounds A~G

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2

图 2. 目标化合物8的分子设计示意图

Figure 2. Design strategy of the title compounds 8

下载: 全尺寸图片幻灯片

图式 1

图式 1. 目标化合物8的合成路线

Scheme 1. Synthetic route of the target compounds 8

下载: 全尺寸图片幻灯片

1. 结果与讨论

1.1 目标化合物的合成

我们以目标化合物8b为研究对象, 探索了不同的反应条件对化合物8b单步收率的影响.由表 1可以看出, 选用碳酸铯作缚酸剂, 乙腈作溶剂, 加热回流反应12 h, 是合成目标物的较佳方法, 化合物8b的单步收率达到72%.通过该方法顺利地合成了其它目标化合物, 通过¹H NMR、¹³C NMR和元素分析等手段对其结构进行了确证.

表 1

表 1 不同反应条件对目标化合物8b合成收率的影响

Table 1. Effects of reaction conditions on the synthesis of the title compound 8b

下载: 导出CSV

Entry	Base	Solvent	Temp./℃	Yield/%
1	Et₃N	CH₃COCH₃	Reflux	0
2	Pyridine	CH₃COCH₃	Reflux	0
3	NaHCO₃	CH₃COCH₃	Reflux	0
4	K₂CO₃	CH₃COCH₃	Reflux	29
5	NaHCO₃	CH₃CN	Reflux	0
6	K₂CO₃	CH₃CN	Reflux	61
7	Cs₂CO₃	CH₃CN	Reflux	72
8	NaHCO₃	DMF	90	0
9	K₂CO₃	DMF	90	50
10	Cs₂CO₃	DMF	90	65

1.2 化合物的图谱解析

以目标化合物8a的核磁数据为例进行解析. δ 8.55处的单峰为三唑环上一个氢的吸收峰; δ 8.11处的单峰为三唑环上另外一个氢的吸收峰; δ 7.78处的单峰对应于CH＝N氢的吸收峰; δ 7.62处的双重峰为与三唑环相连的苯环上两个氢的吸收峰; δ 7.42处的双重峰为与三唑环相连的苯环上另外两个氢的吸收峰; δ 6.68~7.11间的多重峰为与氧相连的苯环上四个氢的吸收峰; δ 5.03处的单峰对应于和苯环相连的CH₂两个氢的吸收峰; δ 3.90处的单峰为苯环2-位甲氧基上三个氢的吸收峰; δ 3.63处的单峰为吡唑环1-位N-甲基上三个氢的吸收峰; δ 2.35处的单峰为吡唑环3-位甲基上三个氢的吸收峰; δ 75.0处的峰为和苯环相连的CH₂碳原子的信号峰; δ 56.1处的峰为苯环2-位甲氧基碳原子的信号峰; δ 34.2处的峰为吡唑环1-位N-甲基碳原子的信号峰; δ 14.9处的峰为吡唑环3-位甲基碳原子的信号峰.

1.3 化合物的杀虫活性

目标化合物8a~8r对粘虫(Oriental armyworm)、蚜虫(Aphis medicaginis)和朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)的杀虫活性测试结果见表 2.初步的生物活性测试结果显示, 所有目标化合物对粘虫均表现出较好的杀虫活性, 但无明显的规律.在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物8a~8r对粘虫具有90%以上致死率, 与对照药阿维菌素的杀虫效果相当, 当R¹＝CH₃时, 4-甲氧基取代物8b、4-三氟甲氧基取代物8c、4-甲基取代物8e、氢取代物8f、3-氟取代物8h、4-溴取代物8m和3, 5-二氟取代物8p在测试浓度降为100 μg/mL时, 对粘虫仍呈现出较好的杀虫作用, 其致死率分别为90%, 100%, 60%, 90%, 70%, 100%和100%.其中化合物8b、8c、8f、8m和8p对粘虫的杀灭效果与对照药阿维菌素相近.当测试浓度减至20 μg/mL时, 某些化合物对粘虫仍具一定的杀虫效果, 其中当R¹＝CH₃时, 4-三氟甲氧基取代物8c和3, 5-二氟取代物8p对粘虫的致死率分别为75%和70%.在测试浓度为500 μg/mL时, 部分目标化合物对蚜虫表现出良好的杀虫效果, 其中当R¹＝CH₃时, 4-三氟甲氧基取代物8c、4-甲基取代物8e、2-氟取代物8g、4-溴取代物8m和3, 5-二氟取代物8p对蚜虫的杀灭效果相对较好, 其致死率分别为100%, 100%, 60%, 100%和100%.其中化合物8c、8e、8m和8p对蚜虫的防治效果与对照药吡虫啉相当.当测试浓度降到100 μg/mL时, 部分目标化合物对蚜虫仍具有良好的杀虫活性, 其中当R¹＝CH₃时, 4-甲基取代物8e、4-溴取代物8m和3, 5-二氟取代物8p对蚜虫的杀虫作用相对较好, 其致死率分别为100%, 80%和100%.另外, 在测试浓度为500 μg/mL时, 某些目标化合物对朱砂叶螨也表现出杀灭作用.其中当R¹＝CH₃时, 3, 5-二氟取代物8p对朱砂叶螨的致死率达100%, 与对照药唑螨酯的防效接近.当测试浓度降为100 μg/mL时, 化合物8p对朱砂叶螨仍有80%的防治效果.整体来看, 化合物8p (R¹＝CH₃, R²＝3, 5-F₂)显示出较为广谱的杀虫活性.这为今后进一步进行吡唑肟醚类衍生物的结构优化与生物活性研究提供了重要的试验数据.

表 2

表 2 目标化合物8a~8r的活体杀虫活性(死亡率/%)^a

Table 2. The in vivo insecticidal activities (mortality/%) of tile compounds 8a~8r

下载: 导出CSV

Compd.	Oriental armyworm				Aphis medicaginis			Tetranychus cinnabarinus
Compd.	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL	4 μg/mL	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL
8a	100	0	—	—	0	—	—	30	0	—
8b	100	90	0	—	0	—	—	0	—	—
8c	100	100	75	0	100	30	—	0	—	—
8d	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8e	100	60	0	—	100	100	30	0	—	—
8f	100	90	0	—	0	—	—	0	—	—
8g	100	0	—	—	60	0	—	0	—	—
8h	100	70	0	—	0	—	—	0	—	—
8i	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8j	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8k	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8l	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8m	100	100	0	—	100	80	0	40	0	—
8n	90	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8o	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8p	100	100	70	0	100	100	0	100	80	0
8q	90	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8r	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
Avermectin	100	100	100	100	—	—	—	—	—	—
Imidacloprid	—	—	—	—	100	100	100	—	—	—
Fenpyroximate	—	—	—	—	—	—	—	100	100	100
^a — refers to “not tested”.

1.4 化合物的抗肿瘤活性

目标化合物8a~8r对人肝癌(SMMC-7721)和人胰腺癌(Panc-1)细胞株的体外抗肿瘤活性结果如表 3所示.从表 3可以看出, 目标化合物8a~8r对人胰腺癌Panc-1细胞均未显示出明显的抑制效果, 部分化合物对人肝癌SMMC-7721细胞具有较好的抑制作用, 但无明显的规律.目标化合物8d、8f、8k、8p和8r对人肝癌SMMC- 7721细胞的抑制效果相对较好, 其IC₅₀值分别为14.3, 15.6, 12.1, 11.8和9.4 μmol/L, 优于对照药5-Fluorouracil的活性.

表 3

表 3 目标化合物8a~8r的体外抗肿瘤活性

Table 3. The in vitro cytotoxicity of title compounds 8a~8r

下载: 导出CSV

Compd.	IC₅₀/(μmol•L^－¹)
Compd.	SMMC-7721	Panc-1
8a	＞25	＞25
8b	＞25	＞25
8c	＞25	＞25
8d	14.3	＞25
8e	＞25	＞25
8f	15.6	＞25
8g	＞25	＞25
8h	＞25	＞25
8i	＞25	＞25
8j	＞25	＞25
8k	12.1	＞25
8l	18.5	＞25
8m	19.8	＞25
8n	17.9	＞25
8o	＞25	＞25
8p	11.8	＞25
8q	＞25	＞25
8r	9.4	＞25
5-Fluorouracil	37.8	—
Sorafenib	—	11.5

2. 结论

本文利用活性基团拼接原理, 设计合成了18个新型含取代1, 2, 4-三唑结构的吡唑肟醚化合物.测试结果表明, 部分化合物呈现出良好的杀虫活性.在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物8a~8r对粘虫的致死率在90%~100%, 当测试浓度降至100 μg/mL时, 化合物8b、8c、8f、8m和8p对粘虫的杀灭效果仍在90%~100%;当测试浓度降至20 μg/mL时, 化合物8c和8p对粘虫还具有较好的杀虫效果, 其致死率分别为75%和70%;化合物8e、8m和8p在测试浓度为500和100 μg/mL时对蚜虫均表现出优良的杀虫作用; 化合物8p在测试浓度为500和100 μg/mL时对朱砂叶螨显示出较好的杀灭效果.此外, 化合物8d、8f、8k、8p和8r对SMMC-7721细胞的抑制作用相对较好, IC₅₀值分别为14.3, 15.6, 12.1, 11.8和9.4 μmol/L, 高于对照药5-Fluorouracil的抑制活性.该类化合物的结构衍生与生物活性研究正在进行中.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

X-4型数字显示熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司), 温度计未经校正; Yanaco-CHN CORDER MT-3自动元素分析仪; Bruker AM-400型核磁共振仪, 以CDCl₃为溶剂, TMS为内标; 柱层析硅胶为H型(青岛海洋化工厂, 200~300目).所用试剂均为分析纯.

3.2 中间体的制备

中间体1按照文献[28]方法制备, 中间体2和3按照文献[29]方法制备, 中间体5按照文献[30]方法制备.

3.3 4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲醇(6)的合成

在一100 mL圆底烧瓶中, 加入10 mmol中间体5及35 mL无水四氢呋喃.冰浴搅拌下, 向其分批加入30 mmol四氢铝锂, 加毕, 继续冰浴搅拌4 h, 停止反应.向其反应液中加入适量水, 抽滤, 滤液用乙酸乙酯(50×3 mL)萃取.合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 抽滤, 将滤液浓缩, 所得残余物通过柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]分离得中间体6, 产率83%. m.p. 113~115 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.52 (s, 1H, Triazole-H), 8.08 (s, 1H, Triazole-H), 7.64 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 4.76 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 141.4, 140.8, 136.1, 128.1, 120.1, 64.2. Anal. calcd for C₉H₉N₃O: C 61.70, H 5.18, N 23.99; found C 61.87, H 5.02, N 23.85.

3.4 4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基氯(7)的合成

在一100 mL圆底烧瓶中, 加入8 mmol中间体6及50 mL二氯甲烷, 冰浴搅拌下, 向其中滴加50 mmol氯化亚砜, 滴毕, 继续冰浴搅拌10 min, 然后升温回流2 h, 停止反应, 冷却至室温.向其反应液中加入适量水, 分层, 有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥, 抽滤、旋蒸除去溶剂, 所得残余物通过柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1]分离得中间体7, 产率79%. m.p. 88~90 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.62 (s, 1H, Triazole-H), 8.13 (s, 1H, Triazole-H), 7.70 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.55 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 4.64 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.7, 140.9, 137.6, 136.8, 130.1, 120.2, 45.2. Anal. calcd for C₉H₈ClN₃: C 55.83, H 4.16, N 21.70; found C 55.70, H 4.01, N 21.81.

3.5 目标化合物8的合成

在一50 mL圆底烧瓶中, 加入2 mmol肟中间体3、5 mmol碳酸铯及20 mL无水乙腈, 室温下搅拌, 向其中加入2.4 mmol中间体7.加毕, 升温回流反应10~22 h.冷却, 减压过滤, 将滤液浓缩, 所得残余物通过柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝20:1]分离得目标化合物8a~8r.

1-甲基-3-甲基-5-(2-甲氧基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8a):白色固体, 产率63%. m.p. 139~141 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.55 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.78 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 6.68~7.11 (m, 4H, ArH), 5.03 (s, 2H, CH₂), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 3.63 (s, 3H, N-CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.6, 148.9, 148.4, 146.8, 145.8, 141.2, 138.2, 136.4, 129.8, 129.3, 124.6, 120.9, 119.9, 115.8, 112.7, 99.6, 75.0, 56.1, 34.2, 14.9. Anal. calcd for C₂₂H₂₂N₆O₃: C 63.15, H 5.30, N 20.08; found C 63.01, H 5.43, N 20.26.

1-甲基-3-甲基-5-(4-甲氧基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8b):白色固体, 产率72%. m.p. 88~90 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.56 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.80 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.82 (s, 4H, ArH), 5.05 (s, 2H, CH₂), 3.76 (s, 3H, OCH₃), 3.61 (s, 3H, N-CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 150.6, 148.4, 146.8, 141.2, 138.2, 137.8, 136.4, 129.8, 119.9, 116.3, 114.9, 114.8, 99.8, 75.0, 55.7, 34.2, 14.7. Anal. calcd for C₂₂H₂₂N₆O₃: C 63.15, H 5.30, N 20.08; found C 63.29, H 5.18, N 20.19.

1-甲基-3-甲基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8c):白色固体, 产率68%. m.p. 73~75 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole- H), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.63 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.16 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 6.89 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.00 (s, 2H, CH₂), 3.62 (s, 3H, NCH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.9, 147.1, 144.8, 140.7, 138.0, 136.5, 129.7, 129.4, 120.8 (q, J＝176 Hz), 116.1, 100.1, 75.1, 34.3, 14.5. Anal. calcd for C₂₂H₁₉F₃N₆O₃: C 55.93, H 4.05, N 17.79; found C 55.76, H 4.21, N 17.92.

1-甲基-3-甲基-5-(3-甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8d):白色固体, 产率64%. m.p. 71~73 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.56 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.61 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.43 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.66~7.20 (m, 4H, ArH), 5.05 (s, 2H, CH₂), 3.59 (s, 3H, NCH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃), 2.31 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.7, 152.6, 147.9, 146.8, 141.2, 140.8, 140.3, 138.2, 136.4, 129.8, 129.7, 124.5, 119.9, 115.8, 112.2, 100.2, 75.0, 34.2, 21.4, 14.8. Anal. calcd for C₂₂H₂₂N₆O₂: C 65.66, H 5.51, N 20.88; found C 65.49, H 5.63, N 20.78.

1-甲基-3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8e):白色固体, 产率70%. m.p. 63~65 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.80 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.43 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.10 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.78 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 5.05 (s, 2H, CH₂), 3.62 (s, 3H, N-CH₃), 2.38 (s, 3H, CH₃), 2.31 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.7, 152.6, 148.1, 146.8, 144.7, 141.2, 138.2, 136.4, 133.2, 130.4, 129.8, 122.8, 119.9, 116.3, 115.1, 100.1, 75.0, 34.2, 20.6, 14.8. Anal. calcd for C₂₂H₂₂N₆O₂: C 65.66, H 5.51, N 20.88; found C 65.82, H 5.37, N 20.97.

1-甲基-3-甲基-5-苯氧基-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8f):白色固体, 产率66%. m.p. 86~88 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.60 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.61 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.42 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.29~7.33 (m, 2H, ArH), 6.87~7.12 (m, 3H, ArH), 5.03 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, N-CH₃), 2.36 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.7, 152.5, 147.7, 146.9, 141.1, 140.8, 138.1, 136.4, 130.0, 129.8, 123.7, 119.9, 115.3, 100.2, 75.0, 34.2, 14.7. Anal. calcd for C₂₁H₂₀N₆O₂: C 64.94, H 5.19, N 21.64; found C 64.79, H 5.02, N 21.76.

1-甲基-3-甲基-5-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8g):白色固体, 产率61%. m.p. 77~79 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.56 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.73~7.19 (m, 4H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH₂), 3.65 (s, 3H, N-CH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.6, 151.9 (d, J＝247 Hz), 147.3, 147.0, 144.2 (d, J＝11 Hz), 140.7, 138.1, 136.4, 129.8, 129.3, 124.6 (d, J＝4 Hz), 124.4 (d, J＝7 Hz), 119.9, 117.1 (d, J＝18 Hz), 116.6, 99.8, 75.0, 34.2, 14.5. Anal. calcd for C₂₁H₁₉FN₆O₂: C 62.06, H 4.71, N 20.68; found C 62.23, H 4.56, N 20.55.

1-甲基-3-甲基-5-(3-氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8h):白色固体, 产率63%. m.p. 81~83 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.60~7.28 (m, 4H, ArH), 5.03 (s, 2H, CH₂), 3.61 (s, 3H, NCH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 163.5 (d, J＝246 Hz), 157.5, 152.5, 147.0, 140.7, 138.1, 136.4, 130.8, 129.7, 129.4, 119.9, 110.7 (d, J＝20 Hz), 103.5 (d, J＝26 Hz), 75.1, 34.2, 14.5. Anal. calcd for C₂₁H₁₉FN₆O₂: C 62.06, H 4.71, N 20.68; found C 61.92, H 4.60, N 20.84.

1-甲基-3-甲基-5-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8i):白色固体, 产率65%. m.p. 86~88 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.56 (s, 1H, Triazole-H), 8.10 (s, 1H, Triazole-H), 7.81 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.82~7.00 (m, 4H, ArH), 5.02 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, N-CH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.7 (d, J＝241 Hz), 152.6, 147.7, 147.0, 140.9, 138.1, 136.4, 129.7, 129.4, 119.9, 116.5 (d, J＝22 Hz), 99.9, 75.0, 34.2, 14.6. Anal. calcd for C₂₁H₁₉F- N₆O₂: C 62.06, H 4.71, N 20.68; found C 62.19, H 4.88, N 20.53.

1-甲基-3-甲基-5-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8j):白色固体, 产率71%. m.p. 93~95 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.57 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.38 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.25 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 6.81 (d, J＝9.2 Hz, 2H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, NCH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.2, 147.1, 141.5, 140.8, 138.1, 137.4, 130.0, 129.9, 129.8, 128.7, 119.9, 116.6, 116.4, 100.1, 75.1, 34.2, 14.4. Anal. calcd for C₂₁H₁₉ClN₆O₂: C 59.65, H 4.53, N 19.87; found C 59.50, H 4.66, N 19.71.

1-甲基-3-甲基-5-(2-溴苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8k):白色固体, 产率60%. m.p. 63~65 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.81 (s, 1H, CH＝N), 7.59~7.62 (m, 3H, ArH), 7.40 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 6.96~7.21 (m, 2H, ArH), 6.64 (d, J＝8.0 Hz, 1H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH₂), 3.63 (s, 3H, N-CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.1, 147.1, 147.0, 140.6, 138.2, 137.2, 136.6, 134.0, 129.8, 128.7, 124.9, 124.4, 120.0, 115.3, 111.4, 100.1, 75.0, 34.3, 14.5. Anal. calcd for C₂₁H₁₉BrN₆O₂: C 53.97, H 4.10, N 17.98; found C 54.14, H 4.01, N 17.82.

1-甲基-3-甲基-5-(3-溴苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8l):白色固体, 产率62%. m.p. 76~78 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.57 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.39 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.80~7.23 (m, 4H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, NCH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 157.1, 147.1, 146.7, 140.7, 138.1, 136.4, 131.1, 129.7, 129.5, 126.9, 123.2, 119.9, 118.7, 114.0, 100.3, 75.1, 34.3, 14.4. Anal. calcd for C₂₁H₁₉BrN₆- O₂: C 53.97, H 4.10, N 17.98; found C 53.85, H 4.26, N 17.87.

1-甲基-3-甲基-5-(4-溴苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8m):白色固体, 产率69%. m.p. 101~103 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.59 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.63 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.37~7.41 (m, 4H, ArH), 6.76 (d, J＝9.2 Hz, 2H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, NCH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.7, 147.1, 147.0, 141.5, 140.7, 138.1, 137.3, 136.5, 132.9, 132.8, 132.7, 129.8, 119.9, 117.0, 116.1, 100.1, 75.1, 34.2, 14.4. Anal. calcd for C₂₁H₁₉BrN₆O₂: C 53.97, H 4.10, N 17.98; found C 53.90, H 3.96, N 18.10.

1-甲基-3-甲基-5-(2, 3-二氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8n):白色固体, 产率60%. m.p. 66~68 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.86~6.94 (m, 2H, ArH), 6.48~6.52 (m, 1H, ArH), 5.00 (s, 2H, CH₂), 3.66 (s, 3H, NCH₃), 2.33 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.5, 151.5 (d, J＝248 Hz), 150.3, 147.1, 146.6, 145.6, 142.3, 140.8, 140.4, 138.1, 136.4, 129.6, 123.4, 119.9, 112.2 (d, J＝17 Hz), 111.4, 99.9, 75.1, 34.3, 14.2. Anal. calcd for C₂₁H₁₈F₂- N₆O₂: C 59.43, H 4.27, N 19.80; found C 59.61, H 4.13, N 19.96.

1-甲基-3-甲基-5-(2, 4-二氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8o):白色固体, 产率62%. m.p. 126~128 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.63 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.72~6.94 (m, 3H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH₂), 3.66 (s, 3H, NCH₃), 2.32 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.7 (d, J＝244 Hz), 152.5, 150.5, 147.1, 140.8, 140.5, 138.1, 136.4, 129.6, 124.5, 119.9, 117.3 (d, J＝9 Hz), 115.8, 112.3, 111.1, 105.6, 99.6, 75.0, 34.2, 14.3. Anal. calcd for C₂₁H₁₈F₂N₆O₂: C 59.43, H 4.27, N 19.80; found C 59.30, H 4.43, N 19.63.

1-甲基-3-甲基-5-(3, 5-二氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8p):白色固体, 产率64%. m.p. 89~91 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.56 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole-H), 7.85 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.40~6.56 (m, 3H, ArH), 5.02 (s, 2H, CH₂), 3.61 (s, 3H, NCH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 163.7 (d, J＝248 Hz), 158.1, 157.9, 152.6, 147.2, 146.1, 140.8, 140.5, 138.1, 136.4, 129.6, 119.9, 100.4, 99.4 (d, J＝30 Hz), 75.1, 34.3, 14.3. Anal. calcd for C₂₁H₁₈F₂N₆O₂: C 59.43, H 4.27, N 19.80; found C 59.25, H 4.39, N 19.91.

1-甲基-3-甲基-5-(2, 4-二氯苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛- O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8q):白色固体, 产率63%. m.p. 103~105 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.57 (s, 1H, Triazole-H), 8.11 (s, 1H, Triazole-H), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.36~7.42 (m, 3H, ArH), 7.06~7.09 (m, 1H, ArH), 6.58 (d, J＝8.8 Hz, 1H, ArH), 4.99 (s, 2H, CH₂), 3.63 (s, 3H, NCH₃), 2.33 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.6, 150.8, 147.2, 146.5, 140.4, 136.9, 136.4, 130.5, 129.6, 129.4, 129.0, 127.9, 123.6, 119.8, 116.1, 100.0, 75.1, 34.2, 14.1. Anal. calcd for C₂₁H₁₈Cl₂N₆O₂: C 55.15, H 3.97, N 18.38; found C 55.31, H 3.88, N 18.25.

1-(4-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-吡唑- 4-甲醛-O-[4-(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)苯甲基]肟(8r):白色固体, 产率66%. m.p. 91~93 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.57 (s, 1H, Triazole-H), 8.12 (s, 1H, Triazole- H), 7.85 (s, 1H, CH＝N), 7.63 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.45 (d, J＝8.0 Hz, 4H, ArH), 7.14 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.78 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.07 (s, 2H, CH₂), 2.44 (s, 3H, CH₃), 2.32 (s, 3H, CH₃), 2.27 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.8, 148.1, 147.5, 141.4, 141.1, 138.2, 137.1, 135.1, 133.1, 130.4, 130.2, 130.0, 129.9, 129.7, 122.1, 120.0, 115.3, 101.6, 75.1, 21.0, 20.6, 15.1. Anal. calcd for C₂₈H₂₆N₆O₂: C 70.28, H 5.48, N 17.56; found C 70.10, H 5.60, N 17.41.

3.6 生物活性测试

3.6.1 杀虫试验方法

用分析天平称取一定质量的原药, 用含吐温-80乳化剂的DMF溶解配制成1.0%母液, 然后用蒸馏水稀释备用.每个处理3次重复, 设空白对照.杀虫活性测试所选昆虫分别为朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)、蚜虫(Aphis medicaginis)和粘虫(Oriental armyworm).对照药剂分别为唑螨酯(Fenpyroximate)、吡虫啉(Imidaclo- prid)和阿维菌素(Avermectin).

朱砂叶螨和蚜虫:采用喷雾法.首先, 分别将接有朱砂叶螨和蚜虫的蚕豆叶片于Potter喷雾塔下喷雾处理, 处理后朱砂叶螨置于24~27 ℃观察室内培养, 蚜虫置于20~22 ℃观察室内培养, 调查药后2 d的死活虫数, 并进行统计分析.

粘虫:采用浸叶碟法.首先, 将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干, 放入垫有滤纸的培养皿中, 接粘虫3龄中期幼虫10头/皿, 置于24~27 ℃观察室内培养, 调查药后2 d的死活虫数, 并进行统计分析.

3.6.2 抗肿瘤活性测试

所用细胞株分别为人肝癌(SMMC-7721)和人胰腺癌(Panc-1)细胞株.阳性对照药剂分别为5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)和索拉菲尼(Sorafenib).采用MTT法测定了目标化合物的体外抗肿瘤活性, 具体方法参照文献[31].

辅助材料(Supporting Information)化合物8a~8r的¹H NMR和¹³C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

1. [1]
  Liu, X. H.; Zhao, W.; Shen, Z. H.; Xing, J. H.; Yuan, J.; Yang, G.; Xu, T. M.; Peng, W. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 3626. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.06.004
2. [2]
  翟志文, 汪乔, 沈钟华, 谭成侠, 翁建全, 刘幸海, 有机化学, 2017, 37, 232. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345704.shtmlZhai, Z. W.; Wang, Q.; Shen, Z. H.; Tan, C. X.; Weng, J. Q.; Liu, X. H. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 232(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345704.shtml
3. [3]
  Liu, X. H.; Zhao, W.; Shen, Z. H.; Xing, J. H.; Xu, T. M.; Peng, W. L. Eur. J. Med. Chem. 2017, 125, 881. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.10.017
4. [4]
  Liu, X. H.; Wang, Q.; Sun, Z. H.; Wedge, D. E.; Becnel, J. J.; Estep, A. S.; Tan, C. X. Weng, J. Q. Pest Manage. Sci. 2017, 73, 953. doi: 10.1002/ps.4370
5. [5]
  Shi, J. J.; Ren, G. H.; Wu, N. J.; Weng, J. Q.; Xu, T. M.; Liu, X. H.; Tan, C. X. Chin. Chem. Lett. 2017, 28, 1727. doi: 10.1016/j.cclet.2017.05.015
6. [6]
  李倩梅, 庞凯胜, 赵建平, 刘幸海, 翁建全, 有机化学, 2017, 37, 1009. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345875.shtmlLi, Q. M.; Pang, K. S.; Zhao, J. P.; Liu, X. H.; Weng, J. Q. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1009(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345875.shtml
7. [7]
  戴小强, 朱亚波, 汪洲洋, 翁建全, 有机化学, 2017, 37, 1924. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346076.shtmlDai, X. Q.; Zhu, Y. B.; Wang, Z. Y.; Weng, J. Q. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1924(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346076.shtml
8. [8]
  Shi, J. J.; Ren, G. H.; Dai, Z. M.; Wu, N, J.; Weng, J. Q.; Xu, T. M.; Liu, X. H.; Tan, C. X. Lett. Drug Des. Discovery 2018, 15, 15.
9. [9]
  Shen, Z. H.; Sun, Z. H.; Becnel, J. J.; Estep, A.; Wedge, D. E.; Tan, C. X.; Weng, J. Q.; Han, L.; Liu, X. H. Lett. Drug Des. Discovery 2018, 15, 951. doi: 10.2174/1570180815666180102141640
10. [10]
  Chen, L.; Shen, Z. H.; Xu, T. M.; Tan, C. X.; Weng, J. Q.; Han, L.; Peng. W. L.; Liu, X. H. J. Heterocycl. Chem. 2018, 55, 946. doi: 10.1002/jhet.3123
11. [11]
  Li, Y.; Zhang, H. Q.; Liu, J.; Yang, X. P.; Liu, Z. J. J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 3636. doi: 10.1021/jf060074f
12. [12]
  Ouyang, G. P.; Cai, X. J.; Chen, Z.; Song, B. A.; Bhadury, P. S.; Yang, S.; Jin, L. H.; Xue, W.; Hu, D. Y.; Zeng, S. J. Agric. Food Chem. 8, 56, 10160. doi: 10.1021/jf802489e
13. [13]
  Wang, S. L.; Shi, Y. J.; He, H. B.; Li, Y.; Li, Y.; Dai, H. Chin. Chem. Lett. 2015, 26, 672. doi: 10.1016/j.cclet.2015.04.017
14. [14]
  Dai, H.; Ge, S. S.; Guo, J.; Chen, S.; Huang, M. L.; Yang. J. Y.; Sun, S. Y.; Ling, Y.; Shi, Y. J. Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 1066. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.11.098
15. [15]
  Hamaguchi, H.; Kajihara, O.; Katoh, M. J. Pestic. Sci. 1995, 20, 173. doi: 10.1584/jpestics.20.173
16. [16]
  Fu, C. R.; Peng, J.; Ning, Y.; Liu, M.; Shan, P. C.; Liu, J.; Li, Y. Q.; Hu, F. Z.; Zhu, Y. Q.; Yang, H. Z.; Zou, X. M. Pest Manage. Sci. 2014, 70, 1207. doi: 10.1002/ps.3672
17. [17]
  Dai, H.; Xiao, Y. S.; Li, Z.; Xu, X. Y.; Qian, X. H. Chin. Chem. Lett. 2014, 25, 1014. doi: 10.1016/j.cclet.2014.06.011
18. [18]
  周钱, 郑丹丹, 石玉军, 姚炜, 钱宏炜, 丁颖, 魏中昊, 沈爱宝, 冯霞, 石健, 戴红, 有机化学, 2018, 38, 3318. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346774.shtmlZhou, Q.; Zheng, D. D.; Shi, Y. J.; Yao, W.; Qian, H. W.; Ding, Y.; Wei, Z. H.; Shen, A. Y.; Feng, X.; Shi, J.; Dai, H. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 3318(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346774.shtml
19. [19]
  Lü, X. H.; Li, Q. S.; Ren, Z. L.; Chu, M. J.; Sun, J.; Zhang, X.; Xing, M.; Zhu, H. L.; Cao, H. Q. Eur. J. Med. Chem. 2015, 108, 586.
20. [20]
  Dai, H.; Ge, S. S.; Li, G.; Chen, J.; Shi, Y. J.; Ye, L. Y.; Ling, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 4504. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.07.068
21. [21]
  Clark, R. L.; Clements, C. J.; Barrett, M. P.; Mackay, S. P.; Rathnam, R. P.; Owusu-Dapaah, G.; Spencer, J.; Huggan, J. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20, 6019. doi: 10.1016/j.bmc.2012.08.049
22. [22]
  贾长青, 苏旺苍, 徐彦军, 刘吉平, 覃兆海, 有机化学, 2016, 36, 830. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345347.shtmlJia, C. Q.; Su, W. C.; Xu, Y. J.; Liu, J. P.; Qin, Z. H. Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 830(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345347.shtml
23. [23]
  王海林, 阮铃莉, 陈勇, 刘幸海, 翁建全, 有机化学, 2014, 34, 419. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract343601.shtmlWang, H. L.; Ruan, L. L.; Chen, Y.; Liu, X. H.; Weng, J. Q. Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 419(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract343601.shtml
24. [24]
  El-Helby, A. G. A. Bull. Pharm. Sci. 2005, 28, 45.
25. [25]
  El-Sherief, H. A. M.; Youssif, B. G.; Bukhari, S. N. A.; Abdelazeem, A. H.; Abdel-Aziz, M.; Abdel-Rahman, H. M. Eur. J. Med. Chem. 2018, 156, 774. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.07.024
26. [26]
  贾长青, 杨冬燕, 车传亮, 马永强, 芮昌辉, 闫晓静, 覃兆海, 高等学校化学学报, 2016, 37, 892. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-GDXH201605016.htmJia, C. Q.; Yang, D. Y.; Che, C. L.; Ma, Y. Q.; Rui, C. H.; Yan, X. J.; Qin, Z. H. Chem. J. Chin. Univ. 2016, 37, 892(in Chinese). http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-GDXH201605016.htm
27. [27]
  魏光璞, 张茜, 雷强, 徐淼, 张明千, 龙跃, 有机化学, 2018, 38, 2137. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346588.shtmlWang, H. L.; Ruan, L. L.; Chen, Y.; Liu, X. H.; Weng, J. Q. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2137(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346588.shtml
28. [28]
  Park, M. S.; Park, H. J.; Park, K. H.; Lee, K. I. Synth. Commun. 2004, 34, 1541. doi: 10.1081/SCC-120030741
29. [29]
  Park, H. J.; Lee, K.; Park, S. J.; Ahn, B.; Lee, J. C.; Cho, H. Y.; Lee, K. I. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3307. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.03.082
30. [30]
  Tanaka, A.; Terasawa, T.; Hagihara, H.; Sakuma, Y.; Ishibe, N.; Sawada, M.; Takasugi, H.; Tanaka, H. J. Med. Chem. 1998, 41, 2390. doi: 10.1021/jm9800853
31. [31]
  刘建超, 刘勇军, 贺红武, 有机化学, 2015, 35, 462. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract344687.shtmlLiu, J. C.; Liu, Y. J.; He, H. W. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 462(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract344687.shtml

图 1 唑螨酯和化合物A~G的化学结构式

Figure 1 Chemical structures of fenpyroximate and compounds A~G

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 目标化合物8的分子设计示意图

Figure 2 Design strategy of the title compounds 8

下载: 全尺寸图片幻灯片

图式 1 目标化合物8的合成路线

Scheme 1 Synthetic route of the target compounds 8

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 不同反应条件对目标化合物8b合成收率的影响

Table 1. Effects of reaction conditions on the synthesis of the title compound 8b

Entry	Base	Solvent	Temp./℃	Yield/%
1	Et₃N	CH₃COCH₃	Reflux	0
2	Pyridine	CH₃COCH₃	Reflux	0
3	NaHCO₃	CH₃COCH₃	Reflux	0
4	K₂CO₃	CH₃COCH₃	Reflux	29
5	NaHCO₃	CH₃CN	Reflux	0
6	K₂CO₃	CH₃CN	Reflux	61
7	Cs₂CO₃	CH₃CN	Reflux	72
8	NaHCO₃	DMF	90	0
9	K₂CO₃	DMF	90	50
10	Cs₂CO₃	DMF	90	65

下载: 导出CSV

表 2 目标化合物8a~8r的活体杀虫活性(死亡率/%)^a

Table 2. The in vivo insecticidal activities (mortality/%) of tile compounds 8a~8r

Compd.	Oriental armyworm				Aphis medicaginis			Tetranychus cinnabarinus
Compd.	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL	4 μg/mL	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL
8a	100	0	—	—	0	—	—	30	0	—
8b	100	90	0	—	0	—	—	0	—	—
8c	100	100	75	0	100	30	—	0	—	—
8d	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8e	100	60	0	—	100	100	30	0	—	—
8f	100	90	0	—	0	—	—	0	—	—
8g	100	0	—	—	60	0	—	0	—	—
8h	100	70	0	—	0	—	—	0	—	—
8i	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8j	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8k	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8l	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8m	100	100	0	—	100	80	0	40	0	—
8n	90	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8o	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8p	100	100	70	0	100	100	0	100	80	0
8q	90	0	—	—	0	—	—	0	—	—
8r	100	0	—	—	0	—	—	0	—	—
Avermectin	100	100	100	100	—	—	—	—	—	—
Imidacloprid	—	—	—	—	100	100	100	—	—	—
Fenpyroximate	—	—	—	—	—	—	—	100	100	100
^a — refers to “not tested”.

下载: 导出CSV

表 3 目标化合物8a~8r的体外抗肿瘤活性

Table 3. The in vitro cytotoxicity of title compounds 8a~8r

Compd.	IC₅₀/(μmol•L^－¹)
Compd.	SMMC-7721	Panc-1
8a	＞25	＞25
8b	＞25	＞25
8c	＞25	＞25
8d	14.3	＞25
8e	＞25	＞25
8f	15.6	＞25
8g	＞25	＞25
8h	＞25	＞25
8i	＞25	＞25
8j	＞25	＞25
8k	12.1	＞25
8l	18.5	＞25
8m	19.8	＞25
8n	17.9	＞25
8o	＞25	＞25
8p	11.8	＞25
8q	＞25	＞25
8r	9.4	＞25
5-Fluorouracil	37.8	—
Sorafenib	—	11.5

下载: 导出CSV

扫一扫看文章

计量

PDF下载量: 4
文章访问数: 1045
HTML全文浏览量: 122

通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142