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• 磷脂酰基醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases, PI3K)是使磷脂酰肌醇(PI)的肌醇环上3位羟基发生磷酸化的酶.由此产生的磷酸肌苷在脂质、细胞信号和膜转运中发挥重要作用, 参与了许多细胞功能, 如生长、增殖、存活、凋亡、粘附和迁移.该现象提供了一种发现抗肿瘤药物的有效途径, 即寻找一种小分子抑制剂抑制生长因子受体活性或其下游的蛋白激酶活性, 以达到抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成的目的^[1]. 1994年, 礼来公司利用类黄酮槲皮素制备了第一种PI3K抑制剂LY294002.目前, 已有Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib上市, Acalisib、Nemiralisib等PI3K抑制剂正处在临床研究阶段(图 1)^[3].

  图 1

  

  图 1.  PI3K抑制剂的结构式

  Figure 1.  Structures of PI3K inhibitors

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  我公司自主研发的甲磺酸普喹替尼(Puquitinib Mesylate)是一种新颖的磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Protein kinase B/mamma- lian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR)信号通路选择性抑制剂, 能够降低PI3K的产物3, 4, 5-三磷酸脂酰肌醇(phosphatidylinositol tri, PIP3)水平, 抑制PI3K下游信号AKT的磷酸化、易位和膜褶^[4].药理试验表明^[5], 甲磺酸普奎替尼能直接抑制磷脂酶肌醇PI3K亚型p110δ的活性(IC₅₀, p110α＝766.6 nmol•L^－1, p110β＝699.4 nmol•L^－1, p110δ＝2.8 nmol•L^－1, p110γ＝89.7 nmol•L^－1), 是受体酪氨酸激酶下游的关键酶PI3K的选择性抑制剂, 明显抑制血管内皮细胞的管腔形成过程中的血小板源生长因子受体β和激酶插入域受体(kinase insert domain receptor and platelet derived growth factor receptor β, PDGFRB and KDR)的活性, 有抗肿瘤新生血管作用.同时, 抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)刺激的蛋白激酶AKT磷酸化, 也能直接抑制体外培养的肿瘤细胞增殖.现已报道甲磺酸普喹替尼对鼻咽癌^[5]、骨髓性白血病^[6]、非霍奇金淋巴瘤^[7]及其他肿瘤^[8]有明显的治疗效果, 同时与柔红霉素、阿糖胞苷联合用药, 抗肿瘤效果优于单一用药^[6].因此, 甲磺酸普喹替尼具有多重机制的抗肿瘤作用, 是多环节、多靶点抑制肿瘤的侯选新药.

  普喹替尼的合成途径有两条^[9], 如Scheme 1所示:途径A以2-溴代次黄嘌呤(2-bromohypoxanthine)为底物, 经偶联、氯化、偶联三步得到普喹替尼, 该路线用到氯化试剂三氯氧磷, 后处理需用浓氨水洗涤, 且反应时间较长(48 h), 每步需要柱层析纯化, 收率较低.途径B以2, 6-二氯嘌呤(1)经两步偶联得到普喹替尼, 需进一步成盐得到甲磺酸普喹替尼, 该路线需要高温(140 ℃), 后处理需要柱层析纯化, 且反应时间较长(72 h), 产物杂质含量较多, 液相纯度相对较低.根据根据ICH Q3A原则, 新药原料药最大单一杂质控制在0.1%以下, 因此本文在路线B的基础上进行了优化, 并进行了公斤级规模的实验.以2, 6-二氯嘌呤(1)为起始原料, 在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)的催化下与2, 3-二氢吡喃反应对氨基进行保护, 不经后处理直接与环丙氨偶联生成2.化合物2与6-氨基喹啉在钯作用下催化偶联反应得到3, 最后氨基脱保护成盐三步得到目标产物甲磺酸普喹替尼, 总收率达到48%, 纯度达到99.78%.该路线反应温和, 操作简单, 适合工业化生产.合成路线见Scheme 2.

  图式 1

  

  图式 1.  普喹替尼的合成路线

  Scheme 1.  Synthetic routes of puquitinib

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  图式 2

  

  图式 2.  甲磺酸普喹替尼的合成路线

  Scheme 2.  Synthetic route for puquitinib mesylate

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  1.   结果与讨论

  1.1   化合物2的合成

  以1为原料, 在PPTS的作用下与2, 3-二氢吡喃反应对氨基进行保护, 不经后处理在三乙胺(TEA)作用下直接与环丙胺选进行S_N2反应生成2-氯-6-环丙氨基- 9-[2-(四氢-2H-吡喃基)]-9H-嘌呤(2) (Scheme 3).由于原料1的6-位置活性较2-位置的高^[10~12], 该步骤操作简单, 收率达到76.2%, 纯度99.20%, 反应溶剂用的是乙

  图式 3

  

  图式 3.  化合物2的合成

  Scheme 3.  Synthetic of compound 2

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  1.2   化合物3的合成

  Buchwald-Hartwig偶联主要是以金属Pd、Cu催化和碱存在下构建C—N的形成的重要方法之一^[13], 已有多个PI3K抑制剂涉及到该类型的反应^[10~15].本文首先以2和6-氨基喹啉为起始底物, 分别在乙二醇二甲醚(DME)溶剂和在叔丁醇钠的条件下回流反应8 h, 经过TLC检测, 未有新物质生成(表 1, Entries 1~2).随后以Pd(OAc)₂/Ligand A为催化剂和叔丁醇钠为碱, 在DME溶剂中85 ℃反应5 h后, 经过TLC检测, 分离纯化和核磁以及质谱分析确证得到目标产物3, 收率86%(表 1, Entry 3).鉴于以上实验结果, 我们以Pd(OAc)₂为催化剂, 叔丁醇钠为碱, 在DME溶剂中85 ℃下考察了其他配体对该转化反应的影响.结果显示, Ligands B~D都能够获得目标产物, 但收率较Ligand A偏低(表 1, Entries 4~6);同时Ligand A和其他金属催化剂组合如PdCl₂、Pd₂(dba)₃、Ni(OAc)₂, 收率只有37%~43%(表 1, Entries 7~9), 因此确定了Pd(OAc)₂/Ligand A为最佳催化体系.随后对该转化反应溶剂进行了优化(表 1, Entries 10~15), 结果显示醚类溶剂能获得很好的收率, 比如DME、THF和1, 4-Dioxane, 最后对碱种类进行了优化选择(表 1, Entries 16~20), 分别考察了叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙酸钠, 结果显示叔丁醇钾的收率接近叔丁醇钠, 达到81%.其他有机碱和无机碱收率相对较低(48%~62%).因此, 通过上述对偶联反应条件的优化, 最终确定了最佳反应条件:以Pd(OAc)₂/ Ligand A为催化体系, 叔丁醇钠为碱, DME为溶剂, 85 ℃条件下反应5 h.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	Cat.	Ligand	Base	Solvent	Temp./℃	Yieldb/%
  1	—	—	—	DME	85	—c
  2	—	—	t-BuONa	DME	85	—c
  3	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	DME	85	86
  4	Pd(OAc)2	Ligand B	t-BuONa	DME	85	67
  5	Pd(OAc)2	Ligand C	t-BuONa	DME	85	71
  6	Pd(OAc)2	Ligand D	t-BuONa	DME	85	63
  7	PdCl2	Ligand A	t-BuONa	DME	85	43
  8	Pd2(dba)3	Ligand A	t-BuONa	DME	85	41
  9	Ni(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	DME	85	37
  10	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	THF	60	70
  11	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	DCM	40	50
  12	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	CHCl3	60	53
  13	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	1, 4-Dioxane	100	77
  14	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	CH3CN	80	64
  15	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	Toluene	100	57
  16	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuOK	DME	85	81
  17	Pd(OAc)2	Ligand A	Et3N	DME	85	62
  18	Pd(OAc)2	Ligand A	Pyridine	DME	85	48
  19	Pd(OAc)2	Ligand A	CH3ONa	DME	85	51
  20	Pd(OAc)2	Ligand A	EtONa	DME	85	56
  a Reaction conditions: 6.8 mmol of 2, 7.5 mmol of 6-aminoquinoline, 5 mol% cat./ligand, 20 mL of solvent, 13.6 mol of base, reflux, 5 h. b Isolated yield. c Reflux, 8 h

  2.   结论

  本文首先对偶联反应进行了条件优化, 确定最佳反应条件后, 并进行了公斤级放大规模的实验.以1为起始原料, 通过氨基上保护、偶联一锅法合成了2, 再经偶联、脱保护成盐三步合成了甲磺酸普喹替尼, 总收率48%, 纯度达到99.78%, 该路线操作简便, 步骤简单, 收率较好, 为其中试放大提供了有效途径.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  核磁共振仪为Bruker Avance DMX400型; 质谱仪Agilent 6520B Q-TOF LC/MS型; 熔点仪为MP70型(Mettler Toledo公司). 2, 6-二氯嘌呤、6-氨基喹啉、配体均购自上海添亿生物科技有限公司, 对甲苯磺酸吡啶盐、催化剂、甲磺酸为化学纯, 其他试剂均为工业级.

  3.2   2-氯-6-环丙氨基-9-[2-(四氢-2H-吡喃基)]-9H-嘌呤(2)的合成

  于10 L三口反应瓶中加入2, 6-二氯嘌呤(1, 0.76 kg, 4.02 mol), EA (4.0 L), PPTS (7.6 g, 0.03 mol), 滴加2, 3-二氢吡喃(0.38 L, 4.16 mol), 滴毕加热至60 ℃反应5 h.冷却至室温后, 继续加入三乙胺(0.57 L, 4.1 mol), 滴加环丙氨(0.57 L, 8.22mol), 升至70 ℃反应0.5 h [TLC分析, 展开剂: V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝2:1].冷却至室温后, 滤饼用EA洗涤, 滤液用水洗涤, 有机层浓缩至析出大量固体, 离心甩滤, 固体用EA洗涤后于50 ℃真空干燥5 h, 得到白色固体(0.90 kg), 产率76.2%, 纯度99.2%. m.p. 129~132 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.56 (dd, J＝2.0, 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J＝1.2, 9.6 Hz, 1H), 3.66~3.73 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.16~2.26 (m, 1H), 1.95 (t, J＝8 Hz, 2H), 1.71~1.75 (m, 1H), 1.55~1.60 (m, 2H), 0.75 (d, J＝4 Hz, 2H), 0.65 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 156.60, 153.85, 149.53, 139.70, 118.62, 81.30, 68.15, 30.46, 24.96, 24.14, 22.80, 6.48; HRMS calcd for C₁₃H₁₇ClN₅O [M+H]⁺: 294.1116, found 294.1124.

  3.3   2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9-[2-(四氢-2H-吡喃基)]-9H-嘌呤(3)的合成

  于30 L搪玻璃反应釜中加入6-氨基喹啉(0.45 kg, 3.12 mol), 2 (0.90 kg, 3.06 mol), 催化剂Pd(OAc)₂ (27 g, 0.12 mol), 配体二环己基联苯膦(27 g, 0.08 mol), 叔丁醇钠(0.48 kg, 5.00 mol), DME(10 L), 回流反应5 h [TLC分析, 展开剂: V(DCM):V(MeOH)＝10:1], 冷却.离心, 滤饼用DME洗涤, 滤液浓缩至干, 置于10 L玻璃反应釜中, 加入无水乙醇(4.0 L), 加热升温至回流, 待固体物全溶, 加入活性炭(20 g), 保温30 min.热过滤后滤液加入到10 L玻璃反应釜中, 再加热至回流, 加入水(1.0 L), 搅拌30 min, 静置冷却, 离心甩滤, 滤饼用乙醇洗涤, 于50 ℃真空干燥6 h, 得到类白色固体3 (0.92 kg), 产率74.5%, 纯度99.7%. m.p. 128~131 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.69 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (dd, J＝1.6, 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.44 (q, J＝4, 4 Hz, 1H), 5.58 (d, J＝12 Hz, 1H), 4.06 (d, J＝8 Hz, 1H), 3.66~3.73 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.26~2.36 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.61 (s, 2H), 0.87 (q, J＝4, 8 Hz, 2H), 0.74 (t, J＝8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 156.42, 156.14, 150.46, 147.79, 144.19, 140.25, 137.00, 135.16, 129.31, 129.18, 124.37, 121.95, 114.99, 112.34, 81.37, 68.24, 30.49, 25.12, 24.45, 23.16, 7.06; HRMS calcd for C₂₂H₂₄N₇O [M+H]⁺: 402.2037, found 402.2042.

  3.4   甲磺酸普喹替尼的合成

  于30 L搪玻璃反应釜中加入3 (0.92 kg, 2.29 mol), 丙酮(5.52L), 水(5.52 L), 加热至40 ℃滴加甲磺酸(0.46 L, 7.09 mol), 约1 h加完, 继续回流反应1 h [TLC分析, 展开剂: V(DCM):V(MeOH)＝5:1], 冷却过夜, 离心, 丙酮洗涤, 于40 ℃真空干燥6 h, 得到淡黄色固体甲磺酸普喹替尼(1.06 kg), 产率84.6%, 纯度99.78%. m.p. 249~252 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.36 (s, 1H), 9.08 (d, J＝8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94~8.98 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (dd, J＝4, 8 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝12Hz, 1H), 8.01 (q, J＝4, 4 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 0.97 (d, J＝8 Hz, 2H), 0.76 (t, J＝8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 155.47, 153.07, 149.71, 145.03, 142.73, 141.48, 139.34, 134.36, 130.19, 128.96, 122.74, 121.87, 113.41, 106.27, 24.51, 6.99; HRMS calcd for C₁₇H₁₅N₇Na [M+Na]⁺: 340.1281, found 340.1278.

  辅助材料(Supporting Information)    化合物2, 3和甲磺酸普喹替尼的¹H NMR和¹³C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  
  
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  图 1  PI3K抑制剂的结构式

  Figure 1  Structures of PI3K inhibitors

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  图式 1  普喹替尼的合成路线

  Scheme 1  Synthetic routes of puquitinib

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  图式 2  甲磺酸普喹替尼的合成路线

  Scheme 2  Synthetic route for puquitinib mesylate

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  图式 3  化合物2的合成

  Scheme 3  Synthetic of compound 2

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  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Cat.	Ligand	Base	Solvent	Temp./℃	Yieldb/%
  1	—	—	—	DME	85	—c
  2	—	—	t-BuONa	DME	85	—c
  3	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	DME	85	86
  4	Pd(OAc)2	Ligand B	t-BuONa	DME	85	67
  5	Pd(OAc)2	Ligand C	t-BuONa	DME	85	71
  6	Pd(OAc)2	Ligand D	t-BuONa	DME	85	63
  7	PdCl2	Ligand A	t-BuONa	DME	85	43
  8	Pd2(dba)3	Ligand A	t-BuONa	DME	85	41
  9	Ni(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	DME	85	37
  10	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	THF	60	70
  11	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	DCM	40	50
  12	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	CHCl3	60	53
  13	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	1, 4-Dioxane	100	77
  14	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	CH3CN	80	64
  15	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuONa	Toluene	100	57
  16	Pd(OAc)2	Ligand A	t-BuOK	DME	85	81
  17	Pd(OAc)2	Ligand A	Et3N	DME	85	62
  18	Pd(OAc)2	Ligand A	Pyridine	DME	85	48
  19	Pd(OAc)2	Ligand A	CH3ONa	DME	85	51
  20	Pd(OAc)2	Ligand A	EtONa	DME	85	56
  a Reaction conditions: 6.8 mmol of 2, 7.5 mmol of 6-aminoquinoline, 5 mol% cat./ligand, 20 mL of solvent, 13.6 mol of base, reflux, 5 h. b Isolated yield. c Reflux, 8 h

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