English

• 醇的氧化是有机合成中最常用的转化之一, 已经发展出非常多的反应试剂和反应条件.其中Stevens氧化剂^[1](次氯酸钠/醋酸)由于其污染少、成本低及使用安全等特点已经被广泛应用, 在工业生产过程中是首选的氧化试剂之一.为了改善反应速度、选择性和底物适用性, 也发展出了一些使用催化剂的版本, 比如添加季铵盐^[2]、钌盐^[3]和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)^[4]等.

  手性α-羟基酯作为有机合成中间体已经得到广泛的应用, 其合成的关键是手性的构建^[5].如D-泛内酯是一种手性α-羟基内酯, 被广泛用于合成维生素B5(泛酸)及辅酶A (coenzymeA, CoA)等药物^[6].消旋的DL泛内酯合成方法很多, 如甲醛-异丁醛-氰化氢合成法^{[7a, 7b]}和异丁醛-醛乙酸合成法^{[7c, 7d]}等.但目前通过不对称催化直接制备D-泛内酯成本和光学纯度都达不到工业化的要求^[7b~7d].拆分可用于制备光学纯D-泛内酯, 但操作繁琐, 且另一半对映异构体还需要经过消旋化才能进一步利用^[7e].由于不对称还原反应在光学选择性和可靠性方面都具有优势, 因此, DL-泛内酯氧化制备酮基泛内酯, 再进行不对称还原是合成D-泛内酯的一条有效途径(Scheme 1)^[8].

  图式 1

  

  图式 1.  D-泛内酯的合成

  Scheme 1.  Synthesis of D-pantolactone

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  然而次卤酸氧化α-羟基酯的报道很少^[9], 且大部分需要催化剂, 直接氧化需要高温和较长的时间, 导致副反应多, 产率低.本研究发现, 在过量氢溴酸存在下, 次氯酸钠可快速高效地氧化α-羟基酯, 机理研究表明, 与传统的Stevens氧化不同, 是一个自由基氧化过程.该方法不仅可用于氧化α-羟基酯, 也可以氧化普通仲醇, 并且在多羟基化合物的氧化中显示出良好的选择性.

  1.   结果与讨论

  我们的前期研究表明, 报道的次卤酸氧化普通醇的方法并不适用于α-羟基酯.如Stevens氧化反应在室温下几乎定量地氧化仲醇^[1], 而Toda等^[9a]报道的对α-羟基酯的氧化即使在70 ℃反应4 h也只有26%的产率. Leduc等^[9b]报道用四丁基溴化铵(TBAB)作催化剂, 次氯酸钠室温可以高产率地氧化扁桃酸酯, 但我们发现该方法不适用于DL泛内酯.次氯酸钠添加TEMPO也是常用的脂肪醇氧化条件, 但氧化α-羟基酯产率不高.也有报道使用液溴或是电化学方法氧化α-羟基酯, 但产率都较低^{[9c, 9d]}. Chang等^[9e]报道室温下使用NaBrO为氧化剂, 添加催化量的HCl可高产率地氧化α-羟基酯, 但重复实验发现只能达到11%的收率(表 1, Entry 1).

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimizationof reaction conditions

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  Entry	Oxidant (equiv.)	Additive (equiv.)	Solvent (V/mL)	Productb/%
  1	NaBrO (1.5)	HCl (0.3)	AcOH (1)	11
  2	NaClO (1.5)	—	AcOH (1)	1
  3	NaClO (1.5)	—	EA (1)	21 (33)
  4	NaClO (1.5)	—	DCM (1)	11 (22)
  5	NaClO (1.5)	NaBr (0.5)	AcOH (1)	4
  6	NaClO (1.5)	NaBr (0.5)	EA (1)	37 (41)
  7	NaClO (1.5)	NaBr (0.5)	DCM (1)	9 (11)
  8	NaClO (1.5)	HBr (0.5)	EA (1)	29 (36)
  9	NaClO (1.5)	HBr (0.5)	DCM (1)	51 (60)
  10	NaClO (2.0)	HBr (0.5)	DCM (1)	25
  11	NaClO (1.5)	HBr (1)	DCM (1)	87
  12	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (1)	99
  13	NaClO (1.5)	HCl (2)	DCM (1)	9 (10)
  14	NaClO (1.5)	NaBr (2)	DCM (1)	21 (23)
  15	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (2)	61
  16	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (0.5)	32
  17c	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (1)	4
  a Conditions: 0.5 mmol of substrate (1a), 1 mL of solvent, r.t., 1 h, natural light. b HPLC yield, results after 3 h are given in parentheses.c In the dark.

  鉴于次氯酸氧化α-羟基酯极具潜力的应用前景, 我们对该反应进行了深入的研究.首先使用标准的Stevens反应条件, 室温反应1 h仅有1%的产物形成(表 1, Entry 2).改用其它溶剂后, 反应产率有所提高, 但是即使延长反应时间也无法转化完全(Entries 3, 4).推测是因为次氯酸钠的不稳定性导致氧化剂分解, 但在反应体系中添加溴化钠后, 反应没有明显改善(Entries 5~7).将溴化物改为氢溴酸后, 使用二氯甲烷(DCM)为溶剂时反应明显加速, 1 h即有50%产物形成, 但延长反应时间产率没有明显变化(Entry 9).值得注意的是, 进一步增加次氯酸钠的量, 发现产率反而降低(Entry 10), 在这个过程中观察到体系颜色先深后浅的变化.我们推测, 中间体溴可能被过量的次氯酸钠进一步氧化为缺乏氧化性的无色物质.果然, 添加次溴酸的量明显提高了反应产率(Entries 11, 12), 当氢溴酸的量多于次氯酸钠时, 反应可在室温1 h完全转化(Entry 12).改用盐酸或溴化钠代替氢溴酸发现无法获得同样结果(Entries 13, 14), 表明足够的酸性和溴代物是反应进行完全的必要条件.这也解释了前面提到的Chang等^[9e]报道的条件下反应很慢的原因(Entry 1).进一步对溶剂量进行了优化, 稀释条件下反应变慢, 但是意外发现减少溶剂用量反应速度也降低, 这可能是由于水相相对变多导致油相酸性不足所致(Entries 15, 16).

  对多个不同的底物进行了测试.如表 2所示, 上述反应条件对α-羟基酯都显示了非常好的结果, 1.5 h都可以完全转化为目标产物(1b~1d).使用位阻较大的异丙酯对反应速度和产率都没有影响(1e).普通的仲醇也可被氧化并高产率获得目标产物.值得注意的是, 在这些过程中都没有发现明显的羰基α位溴代的副产物形成, 这可能归功于温和的反应条件和短的反应时间.

  表 2

  

  表 2  底物适用范围^a

  Table 2.  Scope of substrate

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  进一步对多羟基的底物进行选择性氧化的研究.鹅去氧胆酸甲酯(2a)的氧化可在15 min内完成, 但有少量副产物(表 3, Entry 1). 0 ℃进行反应, 副产物进一步减少, 最终可以94%分离收率获得7-羟基被氧化的产物2b (Entry 2). AB环顺式稠合的别鹅去氧胆酸甲酯(3a)的氧化选择性有所下降, 在得到产物3b的同时已经有较多副产物生成(Entry 3), 将次氯酸钠分为两次加入反应选择性有所提高, 最终可以83%分离收率获得7位羟基氧化产物3b (Entry 4).

  表 3

  

  表 3  多羟基化合物的选择性氧化条件

  Table 3.  Selective oxidation of multi-hydroxyl compounds

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  Entrya	Substrate	NaClO/equiv.	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  1	2a	1.5	25	0.25	92
  2	2a	1.5	0	0.25	97 (94)
  3	3a	1.5	0	1	78
  4	3a	0.75×2c	0	1	87 (83)
  a Conditions: 0.5 mmol of substrate, 0.75 mmol of NaClO (1.8 mol/L), 1 mmol of HBr, 1 mL of DCM. b HPLC yield; ELSD detector, uncalibrated; Isolated yield in parentheses. c NaClO was added in two times (after 15 min).

  最后我们将优化得到的反应条件应用于DL-泛内酯4a的氧化, 在5 g级规模, 反应室温1.5 h即可完全转化, 以97%的分离收率得到酮基泛内酯4b, 高效液相色谱(HPLC)检测纯度大于99% (Eq. 1).

  当对反应进行遮光处理后, 发现反应几乎完全终止(表 1, Entry 17), 暗示上述条件下α-羟基酯的氧化反应是自由基机理.一般认为次卤酸氧化的机理是“正”卤素离子机理(Scheme 2)^[10], 光线、溴离子和酸性都不是该机理所必须的, 而在该反应中却缺一不可, 表明次卤酸对α-羟基酯的氧化与普通醇存在很大的差别.

  图式 2

  

  图式 2.  次卤酸氧化仲醇的机理

  Scheme 2.  Mechanism of oxidation of secondary alcohol with hypohalite

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  假设的自由基氧化α-羟基酯机理如下Scheme 3所示.

  图式 3

  

  图式 3.  次溴酸氧化α-羟基酯的机理

  Scheme 3.  Mechanism of oxidation of α-hydroxyl ester with hypobromite

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  上述过程中, 并没有使用特别的光源, 室内自然光线即可很好地引发反应, 这归功于溴-溴键键能较弱, 而同样条件下, 使用盐酸反应无法进行可能是由于单质氯的键能较高, 无法引发反应.反应过程中溴的浓度与氢溴酸浓度密切相关, 所以足够的酸性是反应进行的必要条件之一.

  进一步对反应机理进行了研究, 使用普通仲醇进行模型反应(表 4), 发现Stevens氧化(次氯酸钠/乙酸)在遮光和不遮光的情况下都可以获得目标产物, 说明确实普通仲醇的氧化不是经过自由基机理.而普通的仲醇在上述优化的条件下无论是否遮光都可以发生反应, 且有光线的条件下, 反应速度没有明显不同.说明该条件下氧化反应也可以按“正”卤机理进行, 且对于普通仲醇优先于自由基过程.这个结果表明, α-羟基酯的酯基对自由基的稳定作用可能是发生自由基氧化的关键.

  表 4

  

  表 4  4-苯基-2-丁醇的氧化^a

  Table 4.  Oxidation of 4-phenyl-2-butanol

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  Entry	Oxidant (equiv.)	Additive (equiv.)	Light	Solvent (V/mL)	Productb/%
  1	NaClO (1.5)	HBr (2)	w	DCM (1)	70
  2	NaClO (1.5)	HBr (2)	w/o	DCM (1)	62
  3	NaClO (1.5)	—	w	AcOH (1)	74
  4	NaClO (1.5)	—	w/o	AcOH (1)	78
  a Conditions: 0.5 mmol of substrate, 1 mL of solvent, 1.5 equiv. of oxidant. b HPLC yield.

  2.   结论

  发展了一种次氯酸钠氧化α-羟基酯的方法, 具有速度快、污染小、成本低的特点.对反应机理的研究表明与传统的机理不同, 该反应以自由基机理进行, 光线、强酸性和足够的溴离子浓度是保证反应进行的关键.对普通的仲醇, 该条件也显示了很好的氧化能力和高的选择性.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR由Bruker-AM 400型或Bruker- AM 300型核磁共振仪测定, 若无特别注明, 均以CDCl₃作溶剂, 残留的未氘代溶剂为内标(δ_H＝7.26, δ_C＝77.0); EI-HRMS由Waters Micromass GCT Premier质谱仪测定; ESI-HRMS由Thermo Fisher Scientific LTQ FT Ultra质谱仪测定; 旋光是由Anton Paar MCP 5500旋光仪测定; 固体化合物熔点由RY-1G熔点仪测定.二氯甲烷(上海天莲精细化工有限公司), NaClO试剂(上海泰坦科技有限公司, 标定为1.8 mol/L), HBr (47%, 上海凌峰化学试剂有限公司), 扁桃酸(上海阿拉丁试剂有限公司), 乳酸(国药集团), α-羟基异己酸(上海毕得医药科技有公司), 4-苯基-2-丁醇(上海安耐吉化学有限公司), 胆酸类(中山百灵生物有限公司).薄层色谱采用GF254高效板, 显色剂为紫外灯照射、碘缸显色或10%磷钼酸乙醇溶液; 柱层析用硅胶(100~200目和200~300目)作为固定相.

  3.2   实验方法

  3.2.1   通用氧化方法

  取1 mmol 1a (166 mg)溶于2 mL二氯甲烷中, 移入冰浴, 加入2 mmol HBr (47%, 240 μL), 随后滴加1.5 mmol NaClO水溶液(1.8 mol/L, 0.84 mL), 移至室温搅拌1 h, 薄层色谱(TLC)监控反应完全.加入0.5 mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭.水洗, 有机相分离, 水相用5 mL二氯甲烷反提2次, 合并有机相, 浓缩抽干, 快速柱层析得到161 mg无色油状物苯甲酰甲酸甲酯(1b)^[11], 无色液体, 收率97%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.01 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.66 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H).

  丙酮酸甲酯(1c)^[12]:无色液体. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2.49 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).

  2-氧代-4-甲基戊酸甲酯(1d)^[13]:无色液体, 收率93%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.86 (s, 3H), 2.72 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 2.26~2.11 (m, 1H), 0.96 (d, J＝6.7 Hz, 6H).

  2-氧代-4-甲基戊酸异丙酯(1e)^[14]:无色液体, 收率92%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 5.19~5.04 (m, 1H), 2.68 (d, J＝6.8 Hz, 2H), 2.24~2.11 (m, 1H), 1.33 (d, J＝6.3 Hz, 6H), 0.95 (d, J＝6.7 Hz, 6H).

  3, 7-二氧代鹅去氧胆酸甲酯(1f)^{[15, 16]}:白色固体, 收率91%. m.p. 155~160 ℃(lit.^[16] 155~156 ℃); [α]_D²⁵－32.7 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.65 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.92 (d, J＝5.2 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H).

  3, 7-二氧代别鹅去氧胆酸甲酯(1g):白色固体, 收率95%. m.p. 152~155 ℃(lit.^[17] 160~161 ℃); [α]_D²⁵－17.3 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.65 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.91 (d, J＝6.4 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 101 MHz) δ: 210.4, 209.6, 174.6, 54.7, 54.0, 51.5, 49.6, 48.7, 47.8, 45.7, 44.1, 42.5, 38.5, 37.5, 36.9, 36.0, 35.2, 31.0, 30.9, 28.2, 24.9, 22.1, 18.3, 12.1, 11.0; HRMS (ESI⁺) calcd for C₂₅H₃₉O₄ [M+H]⁺ 403.2847, found 403.2843.

  7-氧代鹅去氧胆酸甲酯(2b)^[18]:白色固体, 收率94%. m.p. 100~105 ℃; [α]_D²⁵－31.7 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.65 (s, 3H), 3.60 (dq, J＝10.7, 5.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.90 (d, J＝6.3 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).

  3.2.2   3b制备方法

  取0.5 mmol 3a (202 mg)溶于1 mL二氯甲烷中, 移入冰浴中, 加入1 mmol HBr (47%, 120 μL), 随后滴加0.375 mmol NaClO水溶液(1.8 mol/L, 0.21 mL), 搅拌15 min, 再滴加0.375 mmol NaClO (1.8 mol/L, 0.21 mL), 搅拌1 h, 加入0.5 mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭.水洗, 有机相分离, 水相用5 mL二氯甲烷反提2次, 合并有机相, 浓缩抽干, 快速柱层析得到167 mg白色固体7-氧代别鹅去氧胆酸甲酯(3b)^[19], 产率83%. m.p. 158~162 ℃; [α]_D²⁵－40.6 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.06~4.08 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (d, J＝6.4 Hz, 3H), 0.63 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 101 MHz) δ: 212.1, 174.7, 65.9, 55.6, 54.7, 51.5, 50.1, 48.9, 45.9, 42.5, 41.4, 38.7, 36.5, 36.0, 35.2, 31.8, 31.0, 30.95, 28.6, 28.3, 24.9, 21.1, 18.4, 12.1, 10.7; HRMS (ESI⁺) calcd for C₂₅H₄₁O₄ [M+H]⁺ 405.2999, found 405.2993.

  3-氧代别鹅去氧胆酸甲酯(3bx)^{[20, 21]}:白色固体, 收率7%. m.p. 135~140 ℃(lit.^[20] 137~139 ℃); [α]_D²⁵+12.6 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.84~3.88 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (d, J＝6.3 Hz, H), 0.68 (s, 3H).

  酮基泛内酯(4b):白色固体, 收率97%. m.p. 66~69 ℃(lit.^[22] 69 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 4.44 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).

  4-苯基-2-丁酮(5b)^[23]:无色液体, 收率94%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.28 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J＝6.4 Hz, 3H), 2.89 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H).

  辅助材料(Supporting Information)  化合物1b~1g及2b~5b的¹H NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  17. [17]

      Mitra, M. N.; Elliott, W. H. J. Org. Chem. 1968, 33, 2814. doi: 10.1021/jo01271a044

  18. [18]

      Stoltz, K. L.; Erickson, R.; Staley, C.; Weingarden, A. R.; Romens, E.; Steer, C. J; Khoruts, A.; Dosa, P. I. J. Med. Chem. 2017, 60, 3451. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00295

  19. [19]

      Zuercher, R. F. Helv Chim. Acta 1963, 46, 2054. doi: 10.1002/hlca.19630460625

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      Iida, T.; Nishida, S.; Chang, F. C.; Niwa, T.; Goto, J.; Nambara, T. Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 763. doi: 10.1248/cpb.41.763

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  22. [22]

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      Kurouchi, H.; Sugimoto, H.; Otani, Y.; Ohwada, T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 807. doi: 10.1021/ja908749u

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  图式 1  D-泛内酯的合成

  Scheme 1  Synthesis of D-pantolactone

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  图式 2  次卤酸氧化仲醇的机理

  Scheme 2  Mechanism of oxidation of secondary alcohol with hypohalite

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  图式 3  次溴酸氧化α-羟基酯的机理

  Scheme 3  Mechanism of oxidation of α-hydroxyl ester with hypobromite

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimizationof reaction conditions

  Entry	Oxidant (equiv.)	Additive (equiv.)	Solvent (V/mL)	Productb/%
  1	NaBrO (1.5)	HCl (0.3)	AcOH (1)	11
  2	NaClO (1.5)	—	AcOH (1)	1
  3	NaClO (1.5)	—	EA (1)	21 (33)
  4	NaClO (1.5)	—	DCM (1)	11 (22)
  5	NaClO (1.5)	NaBr (0.5)	AcOH (1)	4
  6	NaClO (1.5)	NaBr (0.5)	EA (1)	37 (41)
  7	NaClO (1.5)	NaBr (0.5)	DCM (1)	9 (11)
  8	NaClO (1.5)	HBr (0.5)	EA (1)	29 (36)
  9	NaClO (1.5)	HBr (0.5)	DCM (1)	51 (60)
  10	NaClO (2.0)	HBr (0.5)	DCM (1)	25
  11	NaClO (1.5)	HBr (1)	DCM (1)	87
  12	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (1)	99
  13	NaClO (1.5)	HCl (2)	DCM (1)	9 (10)
  14	NaClO (1.5)	NaBr (2)	DCM (1)	21 (23)
  15	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (2)	61
  16	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (0.5)	32
  17c	NaClO (1.5)	HBr (2)	DCM (1)	4
  a Conditions: 0.5 mmol of substrate (1a), 1 mL of solvent, r.t., 1 h, natural light. b HPLC yield, results after 3 h are given in parentheses.c In the dark.

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  表 2  底物适用范围^a

  Table 2.  Scope of substrate

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  表 3  多羟基化合物的选择性氧化条件

  Table 3.  Selective oxidation of multi-hydroxyl compounds

  Entrya	Substrate	NaClO/equiv.	Temp./℃	Time/h	Yieldb/%
  1	2a	1.5	25	0.25	92
  2	2a	1.5	0	0.25	97 (94)
  3	3a	1.5	0	1	78
  4	3a	0.75×2c	0	1	87 (83)
  a Conditions: 0.5 mmol of substrate, 0.75 mmol of NaClO (1.8 mol/L), 1 mmol of HBr, 1 mL of DCM. b HPLC yield; ELSD detector, uncalibrated; Isolated yield in parentheses. c NaClO was added in two times (after 15 min).

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  表 4  4-苯基-2-丁醇的氧化^a

  Table 4.  Oxidation of 4-phenyl-2-butanol

  Entry	Oxidant (equiv.)	Additive (equiv.)	Light	Solvent (V/mL)	Productb/%
  1	NaClO (1.5)	HBr (2)	w	DCM (1)	70
  2	NaClO (1.5)	HBr (2)	w/o	DCM (1)	62
  3	NaClO (1.5)	—	w	AcOH (1)	74
  4	NaClO (1.5)	—	w/o	AcOH (1)	78
  a Conditions: 0.5 mmol of substrate, 1 mL of solvent, 1.5 equiv. of oxidant. b HPLC yield.

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