高价硫盐参与的多组分还原偶联反应:多官能团含砜分子的构建

引用本文: 刘冬, 梅天胜. 高价硫盐参与的多组分还原偶联反应:多官能团含砜分子的构建[J]. 有机化学, 2019, 39(12): 3600-3601. doi: 10.6023/cjoc201900009 shu

Citation: Liu Dong, Mei Tian-Sheng. Multicomponent Reductive Cross-Coupling Involved by High-Valent Sulfur Salts: Straightforward Construction of Diversely Functionalized Sulfones[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(12): 3600-3601. doi: 10.6023/cjoc201900009 shu

高价硫盐参与的多组分还原偶联反应:多官能团含砜分子的构建

刘冬 ,
梅天胜 ^,

中国科学院上海有机化学研究所上海 200032

通讯作者: 梅天胜, mei7900@sioc.ac.cn

English

砜是构成小分子药物的重要结构单元.因其在现代药物分子中能平衡和控制药物的速率代谢和生物转化^[1], 所以一直位于有机化学研究的前沿, 并在商业药物中得到了实际应用.目前, 该类结构的合成通常用硫醚在强氧化条件下来完成, 其强氧化性条件使得大部分底物的官能团兼容性变差.因此, 发展一种绿色、温和、高原子经济性的方法是迫切的.

过渡金属催化的还原偶联反应是一种高效构筑碳-碳键、碳-杂键的重要方法, 近年来, 无需预先形成有机金属试剂的还原偶联反应得到了广泛的关注和发展.其中包括上海大学龚和贵^[2]和威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix^[3]、巴黎综合理工大学Corinne Gosmini等^[4]都有出色的报道.基于这一理论, 华东师范大学化学与分子工程学院姜雪峰团队以高价硫盐焦亚硫酸钠为“SO₂”源, 二价钯催化条件下实现了卤代芳烃和卤代烷烃的还原插砜偶联反应, 可以实现高兼容性的含砜类分子的构建(图 1)^[5].

图 1

图 1. 反应理论的提出

Figure 1. Proposal the reaction theory

下载: 全尺寸图片幻灯片

首先, 反应选取对甲基碘苯(1a)、2-溴-2-甲基丙烷(2a)、焦亚硫酸钠为模板底物, 通过一系列的条件优化, 发现在10% PdCl₂(dppf)催化下, 以20% dppf为配体, 锡作为还原剂, K₂HPO₄•3H₂O为碱, 以96%分离收率得到目标产物.随后, 他们拓展了不同的卤代芳基以及烷基源.对于富电子和缺电子的碘苯, 反应都可以达到中等偏上的产率; 而且邻位、间位取代, 吲哚、吡啶、噻吩类的碘苯也不受影响.在烷基源方面, 很多官能团比如烯基(3ae、3af)、炔烃(3ag)等都可以兼容; 更值得关注的是, 反应还可以实现分子内还原偶联构建多构象、高成环能系列中大(5~12元)环砜类结构, 其中七元环(3at)给出了结构的单晶(图 2).

图 2

图 2. 部分底物拓展

Figure 2. Part of the substrate

下载: 全尺寸图片幻灯片

为了更进一步证实反应的适用性和实用性, 他们还实现了复杂分子之间的偶联, 如糖、甾体、氨基酸和肽之间的相互连接均可以用无机高价态硫作为连接子来实现.该研究还可以高效、高兼容地用于药物分子的构建, 如抑制剂罗非昔布(Rofecoxib)、小分子抗肌萎缩蛋白调节剂依柱曲米(Ezutromid)以及罗氏开发的第一个广谱细胞癌变药物维莫德吉(Vismodegib)等(图 2).此方法简单高效, 为含砜类药物的快速开发建立了一种新的方案.

在反应机理验证方面, 他们在反应中加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 只能观察到微量的产物; 并且采用自由基钟实验, 可以拿到38%自由基开环的产物.进一步说明了反应中存在自由基; 在动力学同位素效应实验中, 产物生成的速率对卤代芳基为1.0级动力学效应, 对烷基卤素为0.188级, 说明反应的决速步是零价钯对卤代芳基的氧化加成, 而产生的烷基自由基过程是很快的.

综合以上的实验结果, 他们提出了反应的可能机理: (1)自由基偶联:烷基溴代物通过Sn的单电子转移释放出烷基自由, Na₂S₂O₅在溶液中是很好的SO₂源(具有双自由基特征), 随后形成烷基砜自由基, 进一步被Sn还原成砜负离子, 参与Pd催化循环. (2) Pd催化循环:二价钯在体系中被还原成零价钯, 与芳基碘发生氧化加成得到芳基钯物种, 随后配体交换, 还原消除得到芳基烷基砜产物.

最后, 姜雪峰课题组巧妙地在卤代芳烃与烷烃的还原偶联反应基础上, 引入砜基, 实现了高兼容性多敏感官能化的含砜类分子的构建; 对于复杂药物分子间和分子内, 都可以实现建砜精确、自由、高效, 为发展一种绿色、广谱砜类化合物的方法提供了重要的科学和应用价值.
1. [1]
  Ilardi, E. A.; Vitaku, E.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 2832. doi: 10.1021/jm401375q
2. [2]
  Wang, X.; Dai, Y.; Gong, H. Top. Curr. Chem. 2016, 374, 43. doi: 10.1007/s41061-016-0042-2
3. [3]
  Weix, D. J. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767. doi: 10.1021/acs.accounts.5b00057
4. [4]
  Knappke, C. E. I.; Grupe, S.; Gärtner, D.; Corpet, M.; Gosmini, C.; Wangelin, A. J. V. Chem. Eur. J. 2014, 20, 6828. doi: 10.1002/chem.201402302
5. [5]
  Meng, Y.; Wang, M.; Jiang, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, DOI: 10.1002/anie.201911449.
图 1 反应理论的提出

Figure 1 Proposal the reaction theory

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 部分底物拓展

Figure 2 Part of the substrate

下载: 全尺寸图片幻灯片