基于芳基烯胺酯的环化反应合成苯并菲啶类似物及其细胞毒活性研究

引用本文: 王增博, 田成, 刘晴晴, 张玮, 潘成学, 苏桂发. 基于芳基烯胺酯的环化反应合成苯并菲啶类似物及其细胞毒活性研究[J]. 有机化学, 2019, 39(7): 1962-1969. doi: 10.6023/cjoc201811004 shu

Citation: Wang Zengbo, Tian Cheng, Liu Qingqing, Zhang Wei, Pan Chengxue, Su Guifa. Study on the Synthesis of Benzophenanthridine Analogues via the Cyclization Reaction of Aryl-enamine Ester and Their Cytotoxicity[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(7): 1962-1969. doi: 10.6023/cjoc201811004 shu

基于芳基烯胺酯的环化反应合成苯并菲啶类似物及其细胞毒活性研究

广西师范大学化学与药学学院药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室桂林 541004

通讯作者: 潘成学, chengxuepan@163.com; 苏桂发, gfysglgx@163.com

基金项目:

国家自然科学基金（No.21462008）、广西自然科学基金（Nos.2015GXNSFDA139009，2017GXNSFDA198045）和教育部创新团队基金（No.IRT_16R15）资助项目
^† 共同第一作者

摘要: 苯并菲啶生物碱具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎及抗菌等广泛生物活性，因此其类似物的合成与活性研究引起了许多有机合成及药物化学研究者的兴趣.以3-异色酮及芳胺等为原料，以烯胺酯的环化反应为关键步骤，经3~4步反应合成了23个未见文献报道的苯并菲啶类似物，目标化合物结构经¹H NMR，¹³C NMR和HRMS表征和确认.采用噻唑蓝（MTT）法测试了目标化合物对人肿瘤细胞MGC-803，HepG2，NCI-H460，SKOV3，T-24和人正常细胞HL-7702的体外细胞毒活性.发现只有很少量化合物对受试肿瘤细胞显示中等强度的增殖抑制活性，其中2，3-二甲氧基-6（1H）-异色并[4，3-c]喹啉（4j）对人膀胱癌细胞T-24和2-氯异色酮并[4，3-c]喹啉（5f）对人肺癌细胞NCI-H460的IC₅₀值分别为15.8和16.7 μmol/L.

关键词:

English

Study on the Synthesis of Benzophenanthridine Analogues via the Cyclization Reaction of Aryl-enamine Ester and Their Cytotoxicity

State Key Laboratory for Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources; School of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, Guangxi Normal University, Guilin 541004

Corresponding author: Pan, Chengxue, E-mail: chengxuepan@163.com; Su, Guifa, E-mail: gfysglgx@163.com

Received Date: 04 November 2018
Revised Date: 18 January 2019
Available Online: 25 July 2019
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21462008), the Natural Science Foundation of Guangxi Province (Nos. 2015GXNSFDA139009, 2017GXNSFDA198045), and the Ministry of Education of China (No. IRT_16R15)
^† These authors contributed equally to this work

Abstract: Study on the synthesis and bioactivity of benzophenanthridine alkaloids or its analogues had been the interests of many reserach groups who dedicated to organic synthsis or medicinal chemistry, due to their broad spectrum of biological activities such as antitumor, antiviral, antiinflammatory, antibacterial and so on. In this paper, twenty three novel analogue of benzophenanthridines were synthesized starting from isochroman-3-one and aromatic amines in 3~4 steps via the cyclization reaction of aryl-enamine ester as the key transformation. The structures of the targeted compounds were characterized and comfirmed by ¹H NMR, ¹³C NMR and HRMS. In vitro cytotoxic activity against a panel of human tumor cell lines (MGC-803, HepG2, NCI-H460, SKOV3, T-24) and nomal cell HL-7702 was also evaluated via methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) assay. The result indicated that only a very few of the targeted compounds exhibted moderate cytotoxic activity against the tested cell lines. Among them 2, 3-dimethoxy-isochrysen[4, 3-c]quinoline (4j) and 2-chloro-isochromone[4, 3-c]quinoline (5f) displayed moderate antiproliferative activity against human tumor cell lines on T-24 and NCI-H460 with IC₅₀ values of 15.8 and 16.7 μmol/L, respectively.

Key words:

苯并菲啶类生物碱(benzo[c]phenanthridine alkaloids)是一类重要的异喹啉生物碱, 具有四环母核结构(图 1, A).这类生物碱大多数具有良好的抗肿瘤、抗病毒、抗炎及抗菌等生物活性^[1], 自20世纪90年代以来, 针对苯并菲啶类生物碱及其衍生物的分离、合成及活性研究, 成为了有机化学及药物化学的一个研究热点^[2~7], 其中两面针碱、血根碱(图 1, B, C)的抗肿瘤及二氢白屈菜红碱(图 1, D)的抗病毒活性更是受到了广泛关注^[8~15].

图 1

图 1. 苯并菲啶生物碱的母核结构及其代表化合物

Figure 1. Core structures and representatives of benzophenanthridine

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虽然苯并菲啶类生物碱具有广泛生物活性, 但由于大部分生物活性较低, 而活性强的化合物如两面针碱^[12]及血根碱^[13~15]等又具有很强的毒性.因此, 依据生物电子等排体替换理论对其进行结构改造, 成为了许多药物化学工作者的研究课题.最具有代表性的研究工作主要包括Lavoie^[16~18]及Cushman课题组^[19]报道的苯并菲啶类似物D~G (图 2), 研究发现D (也称ARC-111)具有很强的拓扑异构酶Ⅰ的毒化作用, 其抗肿瘤活性是喜树碱的几十倍^[16]. E、F^{[17, 18]}及ARC-111的衍生物G^[19]也都显示出很强的抗肿瘤活性, 部分化合物的IC₅₀值达纳摩尔级.

图 2

图 2. 化合物D~G的结构

Figure 2. Structures of compounds D~G

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虽然以上两个课题组报道的苯并菲啶类似物具有很好的生物活性, 但他们发展的合成路线却不太理想, 不易于实现目标产物的结构多样化.比如Lavoie课题组的合成路线^{[16, 20~24]}是以胡椒醛为起始原料, 需要经过至少9步反应才能够得到目标产物. Cushman课题组^[19]的路线则是从不容易得到的高邻苯二甲酸酐出发, 经至少7步反应合成得到(Scheme 1), 且两个课题组发展的合成路线均不容易实现目标产物中取代基多样化.最近, 该课题组还发展了一条以2-溴芳甲酰胺及4-溴喹啉为原料经钯催化的Catellani反应来合成ARC-111衍生物的新方法^[25].

图式 1

图式 1. 苯并菲啶类似物的合成

Scheme 1. Synthesis of the analogs of benzophenanthridine

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为了获得结构及取代基多样化的苯并菲啶电子等排体类似物, 我们发展了以3-异色酮(1)及芳胺等为原料, 以烯胺酯的环化反应为关键步骤, 经3~4步反应合成得到了23个未见文献报道的, 具有类似苯并菲啶四环结构的二氢苯并菲啶或苯并菲啶类似物4a~5i.并对这些化合物的细胞毒活性进行了测试.

1. 结果与讨论

1.1 目标化合物的合成

在探索由3转化为4的过程中, 我们以中间体3i为底物, 尝试了许多不同的环化反应条件(表 1), 发现当3i在10 equiv. POCl₃存在下于1, 4-二氧六环中回流时, 可以68%的收率得到目标环化产物4i.产物4可看成是二氢苯并菲啶类生物碱的电子等排体类似物.以不同芳胺为原料合成具有不同取代基的底物3, 当取代基为甲氧基、甲基等供电子基团, 或者氟、氯、溴等弱的吸电子基团时, 在该条件下均可以比较理想的收率得到环化产物4.但如果取代基为硝基或酯基等强吸电子基团时, 在该条件下基本不能生发生相应的环化反应.

表 1

表 1 环化反应条件的探索

Table 1. Exploration the conditions of cyclization

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Entry	Solvent	Additive	Yield/%
1	Ph₂O	No	NR^a
2	Ph₂O	TfOH (5 equiv.)	NR
3	Ph₂O	BF₃•OEt (5 equiv.)	NR
4	Ph₂O	PPA (5 equiv.)	0
5	BF₃-OEt	No	NR
6	Xylene	TfOH (5 equiv.)	NR
7	Xylene	BF₃•OEt (5 equiv.)	NR
8	Xylene	POCl₃ (5 equiv.)	31
9	Xylene	POCl₃ (10 equiv.)	42
10	Xylene	POCl₃ (15 equiv.)	42
11	Dioxane	POCl₃ (10 equiv.)	68
12	Dioxane	POCl₃ (15 equiv.)	66
^a No reaction.

芳胺上取代基的位置对反应产率也有明显的影响, 当取代基位于氨基对位时, 环化反应产率要比取代基处于邻位的底物要高.当取代基处于氨基间位时, 以间氯苯胺所得到的底物3f的环化反应为例, 环化反应主要是生成取代基在对位的产物4f (产率72%), 取代基邻位的环化产物4n的产率仅为8%, 这可能是受到以下两个因素共同影响的结果:一是邻位环化有相对比较大的位阻效应, 二是邻位受到氯原子的－Ⅰ效应要比对位的强.

我们推测由3转化为4的反应历程如Scheme 2所示. POCl₃作用于内酯的羰基氧, 同时导致双键移位形成磷酸酯衍生物M1, 接着M1在加热条件下发生6π或10π电环化反应形成中间体M2, M2进一步发生消除反应生成化合物4.

图式 2

图式 2. 化合物3转化为4的可能反应历程

Scheme 2. Proposed mechanism for the transformation of 3 to 4

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为了获得苯并菲啶类似物5, 我们进一步探索了化合物4氧化成5的转化.尝试了许多不同的反应条件:分别以二氯甲烷(DCM)、1, 2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)和1, 4-二氧六环作溶剂, 以活性二氧化锰、三氧化铬或PCC等为氧化剂, 但反应基本不能发生或产率很低(12%~21%).后面改用jones试剂为氧化剂, 在DCE中回流反应, 可以以中等产率得到目标产物5.

在试图将5进一步转化成ARC-111的衍生物G时, 尝试了5a与胺类化合物分别在1, 4-二氧六环、甲苯、二甲苯、DMF及DMSO回流反应, 但遗憾的是没有得到预期的目标化合物G, 反应仅停留在5a的胺解开环产物6.根据化合物6的碳谱数据, 其化学位移最高的C的核磁共振信号均出现在δ 175附近, 可知胺解开环产物6主要是以M2 (4-羟基喹啉)的形式存在.其无法进一步发生分子内芳环的亲核取代反应生成化合物G, 很可能是羟基的离去能力及酰胺中N原子的亲核能力都比较弱.为此尝试了先对4-羟基喹啉中的羟基进行甲磺酰化, 然后在碳酸钾、叔丁醇钾、钠氢等碱性条件下进行反应, 但均不能发生反应.说明进行甲磺酰化后, 酚羟基的甲基磺酸酯的离去能力还不足以让环化反应顺利进行.

图式 3

图式 3. 以5为原料合成G的衍生物的尝试

Scheme 3. Investigation on the synthesis of G from 5

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1.2 化合物的细胞毒活性

以喜树碱(CPT)为对阳性对照, 用噻唑蓝(MTT)法测试了化合物4~6对五种人源肿瘤细胞株(胃癌细胞MGC-803、肺癌细胞NCI-H460、卵巢癌细胞KOV3、膀胱癌细胞T-24、肝癌细胞HepG2)和人正常肝细胞7702的体外细胞毒活性, 测试结果见表 2.

表 2

表 2 化合物4~6对受试细胞的体外细胞毒活性[IC₅₀/(μmol•L^－1)]

Table 2. In vitro cytotoxic activities of 4~6 against the tested cell lines [IC₅₀/(μmol•L^－1)]

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Compd.	MGC-803	NCI-H460	SKOV3	T-24	HepG2	7702
4a	30.2±3.1	38.7±4.0	＞100	＞100	21.4±1.5	＞100
4b	＞100	＞100	70.2±0.4	＞100	92.3±8.2	＞100
4c	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4d	＞100	＞100	＞100	61.3±3.4	65.7±3.9	＞100
4e	29.4±1.2	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4f	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4g	＞100	＞100	＞100	＞100	57.9±2.6	＞100
4h	＞100	＞100	＞100	55.7±3.1	＞100	＞100
4i	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4j	22.3±1.2	48.0±4.5	73.9±6.6	15.8±2.0	84.6±6.2	＞100
4k	＞100	＞100	＞100	55.9±3.3	＞100	＞100
4l	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4m	＞100	＞100	＞100	70.9±3.1	＞100	＞100
4n	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
5a	23.0±1.5	84.9±5.7	＞100	66.2±3.0	87.3±5.4	＞100
5b	39.2±1.8	＞100	82.6±5.1	＞100	67.5±3.7	＞100
5c	66.2±4.0	＞100	39.9±3.3	＞100	＞100	＞100
5d	37.0±1.4	74.9±3.9	＞100	＞100	64.9±4.0	＞100
5e	34.7±2.1	86.0±5.2	＞100	88.9±8.2	42.1±2.7	＞100
5f	29.6±1.6	16.7±1.2	27.8±3.0	38.0±2.3	＞100	＞100
5g	58.6±3.4	＞100	＞100	＞100	67.0±4.3	＞100
5h	95.2±8.4	49.6±3.0	＞100	＞100	＞100	＞100
5i	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6a	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6b	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6c	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6d	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
CPT	7.8±1.1	19.4±2.4	18.8±2.0	19.0±2.5	12.7±0.9	15.6±1.2

从表 2可以看出, 所合成的苯并菲啶类似物中, 绝大部分化合物几乎不显示明显的细胞毒活性, 特别是对人的正常肝细胞HL-7702.化合物4j和5f对所受试肿瘤细胞总体上显示出较强的体外生长抑制作用, 其中4j对人膀胱癌细胞T-24和5f对人肺癌细胞NCI-H460的IC₅₀值分别为15.8和16.7 μmol•L^－1.从表 2还可看出, 将二氢苯并菲啶衍生物4中的亚甲基氧化成羰基, 所得到的化合物5对肿瘤细胞的生长抑制活性会有所提高.另外, D环上的取代基种类对化合物的细胞毒活性也有明显的影响, 当取代基为溴(4a, 5a, 5e)、氯(5f)及两个甲氧基(4j)时, 化合物显示较高的细胞毒活性.

此外, 由于化合物6很可能是ARC-111的衍生物G^[12]的体内代谢产物之一, 化合物6没有明显细胞毒活性, 说明G在体内不太容易代谢成6的胺解开环形式, 同时说明ARC-111及其衍生物G保持它们完整的四环骨架, 对它们的抗肿瘤活性具有重要影响.

2. 结论

本文发展了一条基于POCl₃促进的芳基烯胺酯的环化反应为关键步骤来合成二氢苯并菲啶及苯并菲啶类似物的新方法.以3-异色酮及芳胺等为原料, 经3~4步反应得到目标化合物.共合成得到了23个未见文献报道的苯并菲啶类似物4a~5i, 还初步研究了化合物5的后续转化, 并用MTT法测试了目标化合物对人肿瘤细胞MGC-803, HepG2, NCI-H460, SKOV3, T-24和人正常细胞HL-7702的体外细胞毒活性.结果发现, 绝大部分化合物几乎不显示明显的细胞毒, 只有4j和5f对受试肿瘤细胞显示了中等强度的细胞毒活性.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

超导核磁共振仪: Bruker AV 400 MHz, Bruker AV 500 MHz (内标: TMS); 高分辨质谱仪: ESQUIRE HCT型(美国布鲁克•道尔顿公司); 熔点仪: XT4A熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂); M1000多功能酶标仪(Tecan公司); 硅胶:青岛海洋化工集团公司.所有试剂均为市售的化学纯或分析纯试剂.

3.2 实验方法

3.2.1 4-N-芳亚甲基(1H)-异色-3-酮(3)的合成

将化合物1 (1.48 g, 10.00 mmol)和DMFDMA (N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛, 15 mL)加到100 mL的单口圆底烧瓶中, N₂保护下100 ℃加热搅拌反应6 h (TLC监测反应进程).反应完成后, 减压蒸去溶剂, 得到黄色油状物2.粗产物直接用于下一步反应.

依次往2中加入芳胺(10.0 mmol)和15 mL乙酸, N₂保护, 电磁搅拌下加热回流反应8 h (TLC监测反应进程).减压蒸去溶剂, 小心加入饱和NaHCO₃溶液, 调节溶液的pH值至7左右, 混合液用乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 合并萃取液, 饱和食盐水洗(30 mL), 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸去乙酸乙酯, 硅胶柱层析提纯[洗脱剂: V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝6:1]得到产物3, 产率71%~90%.直接用于下一步反应.

3.2.2 6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4)的合成

将化合物3 (1.0 mmol)、1, 4-二氧六环(15 mL)和POCl₃ (1.0 mL, 10 mmol)加入到圆底烧瓶中, N₂保护, 回流反应12 h (TLC监测反应进程).减压蒸去大部分过量的POCl₃.冷却后加入少量冰水, 用饱和NaHCO₃溶液调混合液的pH值约7, 乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 饱和食盐水洗(30 mL), 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸除溶剂, 硅胶柱层析提纯(洗脱剂: V_石油醚:V_乙酸乙酯＝8:1)得到产物4.

3-溴-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4a):黄色油状液体, 产率64%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J＝9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.63~7.60 (m, 1H), 7.55~7.45 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J＝11.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.4, 146.8, 139.9, 136.1, 135.6, 134.0, 132.6, 131.5, 130.5, 130.3, 129.5, 128.9, 127.3, 126.9, 122.6, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁BrNO [M+H]⁺ 312.0024, found 312.0005.

3-氯-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4b):黄色固体, 产率76%. m.p. 100~101 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81 (s, 1H), 8.31 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J＝9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.63~7.60 (m, 1H), 7.55~7.45 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J＝11.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.3, 146.7, 140.0, 136.1, 135.7, 134.4, 132.6, 131.5, 131.4, 130.5, 130.3, 129.5, 128.9, 126.9, 123.6, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁ClNO [M+H]⁺268.0529, found 268.0514.

3-氟-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4c):黄色油状液体, 产率79%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.79 (s, 1H), 8.22 (dd, J＝5.3, 3.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J＝9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.64~7.57 (m, 2H), 7.55~7.46 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J＝11.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.6 (d, J＝253.8 Hz, C—F), 150.4, 145.3, 140.3, 136.0, 135.8, 132.6, 132.5, 130.5, 130.3, 129.5, 128.8, 127.3, 127.2, 120.9, 120.6, 108.6, 108.3, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁FNO [M+H]⁺ 252.0824, found 252.0809.

3-甲氧基-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4d):黄色油状液体, 产率64%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.55~7.44 (m, 4H), 7.31~7.28 (m, 1H), 4.48 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.2, 148.3, 144.3, 139.4, 136.3, 136.1, 131.9, 131.3, 130.6, 130.1, 129.3, 128.7, 127.2, 123.3, 102.1, 55.7, 43.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₄NO₂ [M+H]⁺ 264.1024, found 264.1013.

1-溴-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4e):黄色油状液体, 产率63%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (s, 1H), 8.33 (dd, J＝8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J＝7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.63~7.61 (m, 1H), 7.59~7.47 (m, 3H), 7.29~7.26 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J＝11.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 151.7, 145.3, 141.6, 136.1, 135.6, 134.2, 132.67, 130.5, 130.3, 129.6, 128.9, 128.4, 127.5, 125.2, 124.6, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁BrNO [M+H]⁺ 312.0024, found 312.0005.

2-氯-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4f):黄色油状液体, 产率72%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.78 (s, 1H), 8.14 (dd, J＝8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J＝7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J＝8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.62~7.59 (m, 1H), 7.53~7.47 (m, 2H), 7.27~7.24 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J＝11.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 152.3, 148.6, 141.0, 136.6, 136.1, 135.7, 132.0, 130.6, 130.3, 129.5, 129.1, 128.8, 128.8, 126.0, 124.6, 43.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁ClNO [M+H]⁺268.0529, found 268.0513.

1-氟-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4g):黄色油状液体, 产率61%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.68~7.61 (m, 2H), 7.55~7.46 (m, 3H), 7.31~7.28 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J＝11.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.2 (d, J＝256.4 Hz, C—F), 151.3, 141.0, 138.7, 136.1, 135.7, 132.9, 130.4, 129.6, 128.9, 127.9, 127.8, 120.3, 114.5, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁FNO [M+H]⁺252.0824, found 252.0810.

1-氯-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4h):黄色油状液体, 产率75%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.95 (s, 1H), 8.28 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.66~7.62 (m, 2H), 7.55~7.47 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J＝11.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 151.6, 144.6, 141.6, 136.1, 135.7, 134.1, 132.7, 130.6, 130.5, 130.3, 129.6, 128.9, 127.9, 127.5, 123.8, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁ClNO [M+H]⁺ 268.0529, found 268.0514.

6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4i):黄色油状液体, 产率68%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (s, 1H), 8.32 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.85~7.79 (m, 1H), 7.73~7.68 (m 1H), 7.63~7.59 (m, 1H), 7.53~7.44 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 4.47 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J＝11.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 150.9, 148.0, 141.1, 136.1, 135.9, 131.7, 130.5, 130.4, 130.1, 129.6, 129.3, 128.7, 128.1, 126.0, 124.4, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₂NO [M+H]⁺ 234.0919, found 234.0904.

2, 3-二甲氧基-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4j):黄色油状液体, 产率64%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.61 (s, 1H), 7.62~7.59 (m, 1H), 7.52~7.43 (m, 4H), 7.30~7.27 (m, 1H), 4.48 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 153.1, 151.1, 148.6, 145.3, 139.0, 136.4, 136.2 130.8, 130.1, 129.9, 129.1, 128.6, 121.6, 108.2, 102.1, 56.3, 56.2, 43.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₆NO₃ [M+H]⁺294.1130, found 294.1115.

3-甲基-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4k):黄色油状液体, 产率79%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.75 (s, 1H), 8.11~8.08 (m, 2H), 7.67~7.60 (m, 2H), 7.53~7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 150.1, 146.8, 140.3, 138.4, 136.2, 136.1, 132.7, 131.6, 130.6, 130.1, 129.5, 129.3, 128.7, 126.0, 123.3, 43.9, 21.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₄NO [M+H]⁺ 248.1075, found 248.1060.

1-甲氧基-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4l):黄色油状液体, 产率60%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (s, 1H), 7.88 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.62~7.59 (m, 1H), 7.51~7.44 (m, 2H), 7.30~7.27 (m, 1H), 7.19~7.16 (m, 1H), 4.45 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.5, 149.5, 141.4, 139.8, 136.1, 135.9, 132.4, 130.6, 130.2, 129.4, 128.7, 128.5, 127.3, 116.1, 108.7, 56.3, 43.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₄NO₂ [M+H]⁺364.1024, found 264.1009.

1-甲基-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4m):黄色油状液体, 产率44%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 7.64~7.58 (m, 2H), 7.54~7.45 (m, 2H), 7.31~7.28 (m, 1H), 4.49 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J＝11.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 149.8, 147.4, 141.3, 137.8, 136.3, 136.2, 131.4, 130.7, 130.6, 130.2, 129.3, 128.7, 127.9, 126.1, 122.5, 43.9, 26.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₄NO [M+H]⁺ 248.1075, found 248.1061.

4-氯-6(1H)-异色并[4, 3-c]喹啉(4n):黄色油状液体, 产率8%(合成4f时的邻位环化产物). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 8.16~8.15 (m, 1H), 7.61 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 7.57~7.47 (m, 3H), 7.27~7.25 (m, 1H), 4.45 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J＝11.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 151.3, 150.4, 139.8, 136.5, 136.0, 134.6, 131.7, 130.3, 130.3, 130.2, 130.2, 129.6, 129.4, 128.9, 123.6, 43.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁ClNO [M+H]⁺ 268.0529, found 268.0514.

3.2.3 异色酮并[4, 3-c]喹啉(5)的合成

将化合物4 (0.5 mmol)溶于DCE (15 mL), 再加入jones试剂(6 mL, 16.00 mmol), N₂保护下加热回流反应12 h (TLC监测反应进程).冷却后加入饱和NaHCO₃调节pH值至7左右, 乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 饱和食盐水洗(30 mL), 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸去溶剂, 硅胶柱层析提纯[洗脱剂: V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:4]得到化合物5.

3-溴异色酮并[4, 3-c]喹啉(5a):白色固体, 产率61%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.57 (s, 1H), 8.67 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 8.50~8.47 (m, 1H), 8.33 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 7.98~7.93 (m, 1H), 7.88 (dd, J＝8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.73~7.68 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.6, 152.1, 147.2, 145.7, 135.7, 134.5, 133.0, 131.1, 130.9, 129.9, 124.4, 122.0, 121.6, 121.2, 119.7, 109.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉BrNO₂ [M+H]⁺ 325.9816, found 325.9796.

3-氯异色酮并[4, 3-c]喹啉(5b):白色固体, 产率56%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.62 (s, 1H), 8.54 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.53~8.50 (m, 1H), 8.34 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 8.01~7.98 (m, 1H), 7.82 (dd, J＝8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.77~7.73 (m, 1H); HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉ClNO₂ [M+H]⁺282.0322, found 282.0305.

3-氟异色酮并[4, 3-c]喹啉(5c):白色固体, 产率51%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.52 (s, 1H), 8.48 (dd, J＝8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J＝9.2, 5.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J＝9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.98~7.92 (m, 1H), 7.72~7.67 (m, 1H), 7.60~7.54 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.3 (d, J＝249.1 Hz, C—F), 159.6, 152.7, 145.7, 144.6, 135.7, 133.1, 131.9, 131.1, 129.8, 121.6, 121.2, 121.2, 119.5, 109.6, 106.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉FNO₂ [M+H]⁺266.0617, found 266.0602.

3-甲氧基异色酮并[4, 3-c]喹啉(5d):白色固体, 产率56%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.43 (s, 1H), 8.50~8.47 (m, 1H), 8.33 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.96~7.91 (m, 1H), 7.71 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.70~7.65 (m, 1H), 7.44 (dd, J＝9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.3, 157.9, 151.2, 143.8, 141.6, 134.6, 132.6, 130.0, 129.8, 128.4, 122.9, 120.6, 120.1, 118.5, 108.4, 98.4, 55.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₂NO₃ [M+H]⁺ 278.0817, found 278.0802.

1-溴异色酮并[4, 3-c]喹啉(5e).白色固体, 产率51%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.71 (s, 1H), 8.53~8.48 (m, 2H), 8.35 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.17~8.14 (m, 1H), 8.00~7.95 (m, 1H), 7.74~7.70 (m, 1H), 7.58~7.53 (m, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 159.7, 153.1, 146.2, 145.8, 135.8, 134.8, 133.0, 131.1, 130.0, 128.1, 124.8, 121.9, 121.6, 121.2, 120.0, 109.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉BrNO₂ [M+H]⁺ 325.9816, found 325.9792.

2-氯异色酮并[4, 3-c]喹啉(5f):白色固体, 产率49%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.54 (s, 1H), 8.46 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.96~7.91 (m, 1H), 7.71~7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J＝8.9, 1.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.6, 153.0, 149.2, 146.6, 137.2, 135.7, 133.2, 131.1, 129.7, 128.7, 128.5, 123.4, 121.4, 121.1, 117.0, 109.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉ClNO₂ [M+H]⁺ 282.0322, found 282.0304.

1-氟异色酮并[4, 3-c]-6-喹啉(5g):白色固体, 产率54%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.63 (s, 1H), 8.50 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.99~7.95 (m, 1H), 7.74~7.69 (m, 1H), 7.67~7.61 (m, 1H), 7.56~7.50 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.8, 158.1 (d, J＝248.8 Hz, C—F), 153.0, 145.9, 135.9, 133.3, 131.3, 130.1, 127.9, 127.8, 121.8, 121.4, 118.0, 117.9, 115.6, 115.5, 110.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉FNO₂ [M+H]⁺ 266.0617, found 266.0602.

1-氯异色酮并[4, 3-c]喹啉(5h):白色固体, 产率61%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.70 (s, 1H), 8.51 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.48~8.45 (m, 1H), 8.35 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.00~7.93 (m, 2H), 7.74~7.69 (m, 1H), 7.65~7.60 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.7, 153.2, 146.0, 145.0, 135.8, 133.7, 133.0, 131.2, 131.1, 129.9, 127.6, 121.6, 121.2, 121.1, 120.1, 109.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₉ClNO₂ [M+H]⁺282.0322, found 282.0306.

异色酮并[4, 3-c]喹啉(5i):白色固体, 产率54%. m.p.＞250 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.58 (s, 1H), 8.52 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.97~7.92 (m, 1H), 7.85~7.81 (m, 1H), 7.72~7.66 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 160.0, 153.2, 148.8, 145.4, 135.6, 133.5, 131.1, 131.0, 129.5, 129.3, 127.7, 122.0, 121.4, 121.1, 118.6, 109.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₀NO₂ [M+H]⁺ 248.0711, found 248.0696.

3.2.4 2-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)苯甲酰胺(6)的合成

将化合物5a (0.06 g, 0.18 mmol)和胺类化合物(2.04 mmol)溶于二甲苯(15 mL), N₂保护下加热回流反应12 h (TLC监测反应进程).减压蒸除溶剂, 硅胶柱层析提纯[洗脱剂: V(乙酸乙酯):V(甲醇)＝1:3]得到化合物6.

2-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺(6a):白色固体, 产率56%. m.p. 150~151 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.41 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (dd, J＝8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56~7.50 (m, 2H), 7.46~7.41 (m, 1H), 7.40~7.37 (m, 1H), 3.35~3.32 (m, 2H), 2.37 (t, J＝6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ: 176.5, 172.4, 141.0, 140.0, 138.3, 136.0, 134.7, 132.3, 131.2, 129.0, 128.7, 128.4, 127.9, 123.1, 121.7, 118.3, 58.7, 45.1, 37.9; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₁BrN₃O₂ [M+H]⁺414.0817, found 414.0809.

2-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-N-(3-(二甲氨基)丙基)苯甲酰胺(6b):白色固体, 产率56%. m.p. 134~135 ℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.23 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.00~7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (dd, J＝8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.48~7.42 (m, 2H), 7.40~7.34 (m, 2H), 3.04 (dd, J＝12.8, 6.8Hz, 2H), 2.04~1.99 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.41~1.33 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 173.6, 168.7, 138.7, 138.6, 138.3, 134.3, 133.7, 131.2, 129.0, 127.7, 127.4, 127.0, 126.8, 121.4, 121.0, 115.8, 56.6, 44.9, 37.3, 26.9; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₃BrN₃O₂ [M+H]⁺ 428.0973, found 428.0973.

2-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-N-(3-吗啉丙基)苯甲酰胺(6c):白色固体, 产率61%. m.p. 189~191 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.22 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.97~7.94 (m, 2H), 7.81 (dd, J＝8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.47~7.43 (m, 2H), 7.40~7.34 (m, 2H), 3.47 (t, J＝4.5, 4H), 3.05 (dd, J＝6.7, 6.0, 2H), 2.11 (s, 4H), 2.08~2.04 (m, 2H), 1.41~1.34 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 174.1, 169.1, 139.0, 138.9, 138.7, 134.7, 134.0, 131.6, 129.4, 128.1, 127.8, 127.4, 127.1, 121.8, 121.3, 116.2, 66.6, 56.2, 53.6, 37.6, 26.3; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₅BrN₃O₃ [M+H]⁺ 470.1079, found 470.1075.

2-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-N-(2-哌啶乙基)苯甲酰胺(6d):白色固体, 产率66%. m.p. 156~158 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.22 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (dd, J＝8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.72~7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.48~7.44 (m, 2H), 7.40~7.34 (m, 2H), 3.11 (dd, J＝12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.11~2.08 (m, 6H), 1.37~1.31 (m, 4H), 1.29~1.27 (m, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ: 174.0, 169.0, 139.1, 139.1, 139.0, 138.4, 134.7, 131.6, 129.6, 128.1, 127.9, 127.4, 127.2, 121.6, 121.3, 116.2, 57.8, 54.3, 37.0, 25.9, 24.4; HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₅BrN₃O₂ [M+H]⁺ 454.1130, found 454.1125.

3.2.5 细胞毒活性测试实验

采用MTT法, 以喜树碱(CPT)为阳性对照药, 测试了化合物4a~6d对五种人源肿瘤细胞株(胃癌细胞MGC-803、肺癌细胞NCI-H460、卵巢癌细胞KOV3、膀胱癌细胞T-24、肝癌细胞HepG2)和人正常肝细胞HL-7702的体外细胞毒活性, 具体实验过程参照文献方法^[26].

辅助材料(Supporting Information) 化合物4~6的¹H NMR, ¹³C NMR及HRMS原始谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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图 1 苯并菲啶生物碱的母核结构及其代表化合物

Figure 1 Core structures and representatives of benzophenanthridine

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图 2 化合物D~G的结构

Figure 2 Structures of compounds D~G

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图式 1 苯并菲啶类似物的合成

Scheme 1 Synthesis of the analogs of benzophenanthridine

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图式 2 化合物3转化为4的可能反应历程

Scheme 2 Proposed mechanism for the transformation of 3 to 4

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图式 3 以5为原料合成G的衍生物的尝试

Scheme 3 Investigation on the synthesis of G from 5

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表 1 环化反应条件的探索

Table 1. Exploration the conditions of cyclization

Entry	Solvent	Additive	Yield/%
1	Ph₂O	No	NR^a
2	Ph₂O	TfOH (5 equiv.)	NR
3	Ph₂O	BF₃•OEt (5 equiv.)	NR
4	Ph₂O	PPA (5 equiv.)	0
5	BF₃-OEt	No	NR
6	Xylene	TfOH (5 equiv.)	NR
7	Xylene	BF₃•OEt (5 equiv.)	NR
8	Xylene	POCl₃ (5 equiv.)	31
9	Xylene	POCl₃ (10 equiv.)	42
10	Xylene	POCl₃ (15 equiv.)	42
11	Dioxane	POCl₃ (10 equiv.)	68
12	Dioxane	POCl₃ (15 equiv.)	66
^a No reaction.

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表 2 化合物4~6对受试细胞的体外细胞毒活性[IC₅₀/(μmol•L^－1)]

Table 2. In vitro cytotoxic activities of 4~6 against the tested cell lines [IC₅₀/(μmol•L^－1)]

Compd.	MGC-803	NCI-H460	SKOV3	T-24	HepG2	7702
4a	30.2±3.1	38.7±4.0	＞100	＞100	21.4±1.5	＞100
4b	＞100	＞100	70.2±0.4	＞100	92.3±8.2	＞100
4c	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4d	＞100	＞100	＞100	61.3±3.4	65.7±3.9	＞100
4e	29.4±1.2	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4f	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4g	＞100	＞100	＞100	＞100	57.9±2.6	＞100
4h	＞100	＞100	＞100	55.7±3.1	＞100	＞100
4i	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4j	22.3±1.2	48.0±4.5	73.9±6.6	15.8±2.0	84.6±6.2	＞100
4k	＞100	＞100	＞100	55.9±3.3	＞100	＞100
4l	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
4m	＞100	＞100	＞100	70.9±3.1	＞100	＞100
4n	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
5a	23.0±1.5	84.9±5.7	＞100	66.2±3.0	87.3±5.4	＞100
5b	39.2±1.8	＞100	82.6±5.1	＞100	67.5±3.7	＞100
5c	66.2±4.0	＞100	39.9±3.3	＞100	＞100	＞100
5d	37.0±1.4	74.9±3.9	＞100	＞100	64.9±4.0	＞100
5e	34.7±2.1	86.0±5.2	＞100	88.9±8.2	42.1±2.7	＞100
5f	29.6±1.6	16.7±1.2	27.8±3.0	38.0±2.3	＞100	＞100
5g	58.6±3.4	＞100	＞100	＞100	67.0±4.3	＞100
5h	95.2±8.4	49.6±3.0	＞100	＞100	＞100	＞100
5i	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6a	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6b	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6c	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
6d	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100	＞100
CPT	7.8±1.1	19.4±2.4	18.8±2.0	19.0±2.5	12.7±0.9	15.6±1.2

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142