English

• 自1974年Kluepfel等^[1]报道了从Streptomyces lusitanus中分离得到了一个具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉天然产物naphthriydinomycin开始, 这类具有极强生物活性的天然产物逐渐引起了化学家和生物学家的重视, 目前对这类四氢异喹啉生物碱的研究重点集中于包括Renieramycins, Saframyeins, Jorumycins, Ecteina- sicdins等^[2]在内的一类双四氢异喹啉生物碱, 这类双四氢异喹啉天然产物的结构特点是具有两个四氢异喹啉单元, 并由两个四氢异喹啉通过哌嗪环联结成五环骨架(图 1).这类天然产物大多具有较强的细胞毒活性, 在抗肿瘤和抗菌活性研究中均表现出了优良的药理活性及独特的作用机制^[3~6].目前, 这类双四氢异喹啉生物碱家族中来源于加勒比海鞘Ecteinascidia turbinate的Ecteinasicdin 743 (ET-743)已先后在美国、德国和欧共体28国上市, 用于治疗晚期软组织瘤和卵巢癌, 成为第一个成功开发上市的来源于海洋生物的抗肿瘤药物.由于包括ET-743在内的这类双四氢异喹啉化合物具有极强的抗肿瘤活性以及新颖复杂的化学结构和独特的多重抗肿瘤作用机制, 同时由于自然界中含量极低, 因此这类双四氢异喹啉天然产物的全合成和结构改造成了新型抗肿瘤药物研究开发领域的一个热点.关于这类双四氢异喹啉天然产物的全合成, 国内外已有多个课题组进行了深入研究^[7~14], 设计并建立了很多独特的合成策略, 具有重要的科学价值.我们小组分别在2005年和2010年对这类天然抗肿瘤活性双四氢异喹啉生物碱的全合成研究进行过综述^{[15, 16]}, Chen课题组^[17]也于2015年对此类天然产物的全合成作了一综述.随着近些年来对这类双四氢异喹啉天然产物研究的进一步深入, 同时由于这类天然产物结构的复杂性及全合成路线步骤过长导致总收率低等原因, 使得对此类天然产物进行结构改造获得具有相同抗肿瘤活性的结构类似物的研究成为了一个重要的发展方向.目前这类双四氢异喹啉结构类似物的研究主要集中在保留其五并环或五环中的A、B、C三环活性骨架结构的基础上, 对其进行一系列的结构优化来获得合成路线更简便, 抗肿瘤活性相近或更优的先导化合物.本文将就近年来对这类双四氢异喹啉天然产物类似物的研究进展作以下综述.

  图 1

  

  图 1.  化合物Renieramycin G, Cribrostatin, Saframyeins和Ecteinasicdin 743的结构

  Figure 1.  Structures of renieramycin G, cribrostatin, saframyeins and cteinasicdin 743

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  1.   双四氢异喹啉高级中间体及类似物的合成研究

  Ecteinascimns类化合物最早在1986年由Rinehart课题组^{[18, 19]}从加勒比海Ecteinascidia turbinate海鞘中分离鉴定得到.由于其具有多种生物活性和独特的药理作用机制, 引起了广大生物学家和药学家的研究兴趣, 随着对该类天然产物研究的逐步深入, 最终促进了用于治疗晚期软组织瘤和卵巢癌的ET-743的成功上市, 使其成为第一个来源于海洋的抗肿瘤天然药物.同时, 由于这类四氢异喹啉天然产物复杂的化学分子结构, 使得ecteinascidins类天然产物成为化学全合成研究领域的热点. 1996年, Corey小组^[7]最先报道了ET-743的全合成, 此后Fukuyama^[20], Zhu^[10], Danishefsky^[21]等相继报道了ET-743的全合成研究, 截止目前, 世界上已有多个课题组报道了该类天然生物碱的全合成研究^[7~14]; 在ecteinascidins类似物的合成研究上, 1999年, Corey小组^{[3, 4]}首先报道了一种ecteinascidins类似物phthalascidin 650 (Pt-650), 该化合物化学结构相对ET-743更加简单, 但同Ecteinascidin-743具有接近的抗肿瘤活性, 并被进一步作为先导化合物来研究其抗肿瘤活性.随着对ecteinascidins类似物研究的深入, 一些具有较强生物活性的化合物被化学家和生物学家联合开发出来^[22~24].

  近十年来, Cuevas课题组^[9]首先报道了通过Cyanosafracin B半合成ET-743的研究, 随后该课题^[25]及Echavarren课题组^[26]又报道了通过Cyanosafracin B半合成ET-743家族成员及其类似物的研究.两个课题组报道的化合物的合成方法类似, 该方法是以细菌通过生化反应产生的大量Cyanosafracin B为原料, 进一步合成ET-743及其家族成员和类似物.该方法合成路线简洁, 可以合成克级的目标产物用来进行进一步的生物活性研究.同时, Danishefsky等^[27]报道了一种新型的通过分子内的Mannich反应构建五环骨架来合成四氢异喹啉ecteinascidins类似物5.该类似物的化学结构相对于ET-743中的三个四氢异喹啉结构简化为两个四氢异喹啉结构, 且A环和E环上的取代基也与天然产物ET-743不尽相同, 其化学结构更趋近于Saframycin类四氢异喹啉, 这也使得该化合物的合成路线相对简单, 收率显著提高.该化合物的合成路线是以光学纯的四氢异喹啉化合物1和光学纯的芳香丙酸2为起始原料, 通过肽键缩合酰胺生成化合物3, 化合物3再通过脱去酚羟基保护基及Dess-Martin氧化成醛4, 再通过特异性的Mannich反应一步环合成五环骨架化合物5 (Scheme 1). 2008年Danishefsky等^[28]又在此工作基础上报道了一系列该类四氢异喹啉ecteinascidins类似物的生物活性, 初步的构效关系研究表明, 该类四氢异喹啉ecteinascidins类似物C-21位的羰基氰基化, 会显著提高其抗肿瘤活性, 而对A, D, E三环的氧化及取代都不会对生物活性有显著影响. Danishefsky的研究工作对这类四氢异喹啉ecteinascidins类似物构效关系的研究提供了坚实的科学基础.

  图式 1

  

  图式 1.  化合物5的合成

  Scheme 1.  Synthesis of compound 5

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  Saito课题组^[29~35]在这类四氢异喹啉天然产物的化学合成及生物活性的研究也进行了数十年系统的工作.他们开发出了一条独特的合成路线来构建这类四氢异喹啉天然产物的五并环结构, 通过此方法该课题组合成了多个这类四氢异喹啉家族的天然产物及类似物(Scheme 3).该合成路线是以2, 4, 5-三甲氧基-3-甲基苯甲醛和1, 4-二乙酰基-2, 5-哌嗪二酮为起始原料, 通过羟醛缩合并经钯碳还原制得关键中间体6, 化合物6经氯甲酸异丙酯保护氨基后得化合物7, 再与2, 4, 5-三甲氧基-3-甲基苯甲醛(8)在碱性条件下发生第二次羟醛缩合得化合物9, 化合物9先用三叔丁氧基氢化铝锂选择性地还原2-位的羰基, 再用甲酸催化环合构建C, D, E三环得化合物10, 化合物10先用三氟乙酸脱去氨基保护基, 再用甲醛对氮原子甲基化得化合物11, 化合物11经氢化铝锂还原、氰基化得化合物13, 化合物13与苄基保护的羟基乙醛在三氟乙酸的条件下发生Pictet-Spengler反应构建五环骨架得化合物14.该课题组后续研究了在化合物14结构基础上的一些类似物的体外抗肿瘤活性, 发现所合成的类似物的抗肿瘤活性并没有天然产物本身的活性高, 有的类似物的生物活性甚至显著降低.

  图式 2

  

  图式 2.  化合物14的合成

  Scheme 2.  Synthesis of compound 14

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  图式 3

  

  图式 3.  化合物27 (Pt-622)的合成

  Scheme 3.  Synthesis of compound 27 (Pt-622)

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  2010年Lemaire课题组^[36]报道了一种Ecteinascidins类似物Pt-622的合成, 该合成策略采取了汇聚式合成.以邻苯二酚15为原料, 经羟基选择性苄基保护后, Duff反应得到芳香醛16, 再对化合物16羟基甲基化后与硝基乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合成化合物17, 再经硝基还原及脱苄基保护得化合物18; 其次以苯酚19为另一原料, 经羟基甲基化、芳基甲基化及Vilsmeier-Haack反应得芳香醛20, 再经Knoevenagel缩合得化合物21, 21经硝基和酯键还原, 伯胺酰基化及成酯得化合物22, 化合物22经Bischler-Napieralski反应得四氢异喹啉23, 化合物23经还原、氨基保护、氧化三步得醛24, 再将化合物18和24经分子间的Pictet-Spengler反应得25, 化合物25经N-甲基化、仲胺的脱保护基得化合物26, 化合物26经swern氧化、分子内Strecker反应关环合成目标化合物27 (Pt-622) (Scheme 3).该课题组在研究这类四氢异喹啉类似物的构效关系时发现, C-21位氰基化的化合物活性要远优于C-21位为羰基的化合物, 而芳香环上取代基的变化对活性的影响并不显著.

  Fukuyama课题组^[37]对这类四氢异喹啉天然产物的研究主要集中在化学全合成方面, 于2013年报道了一种合成ET-743时的五环骨架的构建方法, 利用该方法可以合成一系列的Ecteinascidin类似物(Scheme 4).该方法是以取代的苯酚28为原料, 先用PhI(OAc)₂氧化得二烯酮29, 再与NaCN反应得化合物腈30, 然后用苄基保护酚羟基后, 水解氰基得化合物31, 化合物31经Hofmann重排后水解得胺32.其次以来源于天然左旋谷氨酸的哌嗪二酮33为另一起始原料, 先乙酰化其氨基得化合物34, 化合物34与苯甲醛35经Perkin缩合得化合物36, 再用Boc酸酐保护化合物36内酰胺上的氨基, 然后催化氢化脱除酚羟基上的苄基的同时还原烯键得化合物37, 化合物37用水合肼脱除氨基上的乙酰基后, 用NaBH₄选择性地还原内酰胺上的羰基得化合物38, 化合物38在TFA的作用下, 经酰亚胺离子中间态介导进行环合反应, 再用PhNTf₂对酚羟基进行三氟甲磺酸化得化合物39.化合物39与三甲基环三硼氧烷在三苯基磷的催化下选择性地发生Suzuki-Miyaura反应得化合物40, 再将化合物40的Boc保护基转换成甲氧羰基保护基得化合物41.化合物41用三仲丁基硼氢化锂还原酯键成醛基后与氨基反应得半缩醛胺中间态, 再用右旋樟脑磺酸催化经脱水反应得稀酰胺42.将化合物42中酚羟基的三氟甲磺酸保护基用甲氧甲基替换得化合物43.化合物32在亚硝酸丁酯的作用下形成重氮盐并与烯酰胺43在钯催化下发生Heck反应得化合物44, 这是该五环骨架构建方法最关键的一步反应。化合物44以K₃[Fe(CN)₆]作为共氧化剂用四氧化锇氧化双键得1, 2-二醇化合物45, 化合物45用H₅IO₆氧化成双醛的过渡态, 再经分子内的缩合脱水得化合物46, 化合物46经催化氢化脱除苄基得化合物47, 化合物47在二甲苯中回流反应重新裂解为二醛过渡态, 并与富电子的A环环合形成五环骨架化合物48.该合成方法较为复杂, 整体收率不高, 但该方法有别于传统的利用该类四氢异喹啉仿生合成策略通过Pictet-Spengler反应来构建五环骨架, 而是通过Heck反应得到关键中间体44来构建五环骨架, 其策略十分新颖。此法可用来合成A环具有不同取代基的衍生物, 为该类化合物构效关系的研究开辟了新的方向.

  图式 4

  

  图式 4.  五环骨架化合物48的合成

  Scheme 4.  Synthesis of pentacyclic skeleton compound 48

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  陈小川课题组^[38~42]也对此类四氢异喹啉生物碱进行了研究.该课题组开发的合成方法较以往其他课题组报道的方法在收率上有明显提高.该方法以天然L-酪氨酸为原料, 通过羟甲基化/离子型氢化和甲酰化/Baeyer-Villiger氧化等8步反应依次在苯环上引入甲基和羟基得到三取代苯丙氨醇49, 化合物49与苄氧基乙醛发生高选择性的Pictet-Spengler等三步反应得四氢异喹啉50, 化合物50经Swern氧化得四氢异喹啉醛51.化合物51与同样以L-酪氨酸为原料经八步反应得到的化合物52发生第二次Pictet-Spengler反应得异构体53和54.化合物54经N-甲基化、脱Boc保护基得化合物56, 化合物56经分子内的Strecker反应成功地构建了五环骨架化合物57.该合成方法较以往的合成路线在收率上有较大的提高, 可将该方法开发成具有一定应用价值的工艺路线, 为该类四氢异喹啉天然产物及衍生物深入的生物学研究提供足量的样品(Scheme 5).

  图式 5

  

  图式 5.  五环骨架化合物57的合成

  Scheme 5.  Synthesis of pentacyclic skeleton compound 57

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  2.   双四氢异喹啉简化物的合成研究

  由于包含Ecteinasicdin743在内的这类四氢异喹啉生物碱复杂的化学结构以及优良的生物活性, 使得对其进行结构简化和构效关系的研究也成为了该类四氢异喹啉天然产物的一个重要研究内容.世界范围内多个课题组对此开展了相关研究, 其中, Avendańo课题组在近十年间陆续报道了Ecteinasicdins类生物碱简化物的合成及活性研究.该课题组^[43]在2007年报道了合成五环骨架类似物时发现了一个三环体系的中间体的活性反而优于五环骨架结构的简化物, 并于2008年^[44]后续报道了一系列该类简化物的活性研究情况.通过对三环体系中的C-21位氰基化和C-22位取代基的变化衍生得到的一系列简化物的活性研究, 发现了一个先导化合物59b.由于这类简化物的结构特点是仅保留了五环骨架中的A, B, C三环体系, 该类简化物的合成方法较天然产物的合成更为简捷, 成药可能性也显著提高.这类三环体系简化物的合成方法是以经典方法中的1, 4-哌嗪二酮58为起始原料, 通过分子间的Pictet-Spengler反应构建三环骨架的简化物59~60 (Scheme 6).

  图式 6

  

  图式 6.  三环骨架化合物的合成

  Scheme 6.  Synthesis of tricyclic skeleton compounds

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  在后期的研究中, Avendańo课题组^[45~47]陆续报道了一类新型三环体系简化物的活性研究情况.该类简化物的结构特点主要是对化合物59b三环骨架结构的N-2, C-1, C-3和C-15位的不同取代而衍生的一系列衍生物, 并系统地研究了其与五环骨架间的活性对比.遗憾的是该次研究并没有发现比59b活性更好的化合物, 但研究发现N-2位的酰基化能提高三环体系的活性, C-6位的苄基化也能显著提高活性, 而在C-3位引入芳环却会降低三环体系的活性, 在C-11和C-12位之间或在C-1和C-12位之间引入不饱和键也会降低活性.

  另外, 在Avendańo的研究基础上, Kimpe^[48]于2014年报道了一类仅保留了该类四氢异喹啉天然产物五环骨架中的A, B, C三环体系的简化物.这类简化物是以N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(64)和溴甲基取代的苯衍生物65为起始原料(Scheme 7), 在水和二氯甲烷的非均相体系中用相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的作用下缩合并酸解得化合物66, 化合物再经过Pictet-Spengler反应生成四氢异喹啉化合物中间体67, 然后用氯乙酰氯对仲胺进行酰化后得化合物68, 化合物68进一步与取代伯胺环合生成六氢哌嗪并[1, 2-b]异喹啉类化合物69.该合成方法较为新颖, 但该课题组并没有进一步报道这类简化物的活性研究结果.

  图式 7

  

  图式 7.  化合物69的合成

  Scheme 7.  Synthesis of compound 69

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  我们小组自1999年以来对这类双四氢异喹啉天然产物的化学合成及生物活性也进行了深入的研究, 目前我们已成功的建立了一种立体专一构建这类双四氢异喹啉五环骨架的技术方法^[49], 不仅成功地全合成了(-)-renieramycin G、(-)-Jorumycin、(-)-Saframycin A及其衍生物^[50-54], 而且也将该技术方法成功地应用到对这类生物碱简化物的合成研究中, 合成了一系列的结构简化物, 同时系统地研究了这些简化物的体外抗肿瘤活性和构效关系^[55~58].

  我们的合成策略是以光学纯的L-dopa为起始原料, 分别合成四氢异喹啉70和苯丙氨酸71两个结构单元(Scheme 8), 利用肽键将它们连接起来构建关键中间体哌嗪二酮72, 这是本路线的关键步骤.然后通过改良的Pictet-Spengler反应实现分子内环合, 形成五环骨架化合物73, 最后将C-21位的羰基转化成氰基, 得到目标化合物74.我们用较少的步骤完成了五环的构建, 同时确立了分子中的四个手性中心, 总收率达到12% (Scheme 8).该路线步骤较短、操作方便、反应条件温和、收率较高.光学纯的目标化合物74经过进一步的结构修饰得到了一系列双四氢异喹啉的结构简化物76.在筛选了其活性的基础上系统评价了该类化合物的构效关系, 发现该类化合物的五环骨架为其活性必需结构, C-21位为氰基的化合物的生物活性要好于非氰基的化合物, 而对C-22位的结构修饰能对活性有较大的影响.通过进一步的研究, 我们发现了一个先导化合物76a, 通过初步的构效关系研究发现, 其C-22位侧链的改变对其活性的影响较为明显, 在此构效关系研究的基础上, 我们对先导化合物76a进行了进一步的结构优化, 分别设计并合成了两类具有较好抗肿瘤活性的新型结构类似物^{[56, 57]}.该路线是以L-dopa为起始原料, 通过构建五环骨架化合物77, 再通过对化合物77的C-22位氨基进行侧链衍生化得到系列目标化合物78(Scheme 9), 通过体外活性测试发现这两类简化物均具有较强的抗肿瘤活性.同时, 我们根据该类类似物的结构特点, 创新性的以天然氨基酸L-tryptophan为手性原料设计并合成了一类吲哚并哌嗪环结构的新型化合物81^[58] (Scheme 9), 并通过体外抗肿瘤活性测试显示其具有良好的抑制肿瘤细胞的活性.以上工作为后期对该类类似物构效关系进一步的深入研究和为寻找到具有潜在抗肿瘤活性的临床候选药物奠定了基础.

  图式 9

  

  图式 9.  化合物76a、78和81的合成

  Scheme 9.  Synthesis of compounds 76a, 78 and 81

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  3.   结束语

  至1974年Kluepfel等从Streptomyces lusitanus中分离到第一个具有生物活性的四氢异喹啉天然产物开始, 全世界众多课题组对此类四氢异喹啉天然产物进行了广泛而深入的研究, 不仅在其药理作用机制方面取得了重要进展, 而且在其化学合成领域进行了系统的研究, 推动了ET-743作为第一个来源于海洋的治疗晚期软组织瘤和卵巢癌的天然产物的成功上市, 也进一步推动了以天然产物作为临床药物来源的科学研究.目前, 关于这类天然四氢异喹啉的化学全合成及半合成的研究都取得了显著的成果, 如最近由美国加州理工学院的Stlotz^[59]课题组在Science上报道的一篇关于(-)-Jorumycin的全合成工作使得这类双四氢异喹啉天然分子再一次吸引了全球化学家的目光, 但这类双四氢异喹啉天然产物的结构类似物和简化物以及构效关系的研究还略显单薄, 而结构更加简单、合成过程更加简洁、毒副作用更少、生物活性更加优良的类似物及简化物依然是目前天然产物进一步开发成临床用药的关键所在.同时, 在此类双四氢异喹啉天然产物药理活性的多样性及药理作用靶点还没有完全研究清楚的基础上, 仍然需要我们进一步不断的研究来充实.

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  图 1  化合物Renieramycin G, Cribrostatin, Saframyeins和Ecteinasicdin 743的结构

  Figure 1  Structures of renieramycin G, cribrostatin, saframyeins and cteinasicdin 743

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  图式 1  化合物5的合成

  Scheme 1  Synthesis of compound 5

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  图式 2  化合物14的合成

  Scheme 2  Synthesis of compound 14

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  图式 3  化合物27 (Pt-622)的合成

  Scheme 3  Synthesis of compound 27 (Pt-622)

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  图式 4  五环骨架化合物48的合成

  Scheme 4  Synthesis of pentacyclic skeleton compound 48

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  图式 5  五环骨架化合物57的合成

  Scheme 5  Synthesis of pentacyclic skeleton compound 57

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  图式 6  三环骨架化合物的合成

  Scheme 6  Synthesis of tricyclic skeleton compounds

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  图式 7  化合物69的合成

  Scheme 7  Synthesis of compound 69

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  图式 9  化合物76a、78和81的合成

  Scheme 9  Synthesis of compounds 76a, 78 and 81

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