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• N-酰腙(NAH)衍生物因其具有RCONHN=C(R/Ar)生物活性药效团, 其衍生物具有广谱生物活性, 如抗癌^{[1, 2]}、抗糖尿病^[3~5]、抗菌^[6~11]、抗病毒^[12]、抗结核^{[13, 14]}和杀锥虫^[15]等活性, 所以, 此类化合物已成为药物设计中常见的基团, 并已被广泛应用于制药行业.大量的文献报道显示, 咔唑(Cz)也是一种重要的药效团, 其衍生物具有广谱的生物活性, 如抗癌^[16~21]、抗糖尿病^{[22, 23]}、抗结核^{[24, 25]}、抗菌^[26~30]和杀虫^{[31, 32]}等活性, 因而, 已引起合成化学家及药物化学家的广泛关注.

  癌症已成为世界上主要的健康问题之一, 也是造成人类痛苦和死亡的主要原因.大量研究证明, 细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)在不同的恶性肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌)中都是过度表达的^[33]. Cdc25B已成为治疗癌症的重要靶标^{[34, 35]}.糖尿病是一种以高血糖为主要特征的慢性疾病, 有许多严重的并发症^[36].蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)是胰岛素信号通路中导致胰岛素抵抗的关键负调节因子, 该酶已成为治疗2型糖尿病(T2DM)的有效靶点.虽然已经研究出了大量的Cdc25B/PTP1B抑制剂^[37~39], 但是开发新的高效、选择性和安全的抑制剂仍然是一个挑战.

  鉴于上述事实, 为了寻找在抗癌和抗糖尿病方面具有潜在应用价值的、高选择性和高活性的新型Cdc25B和PTP1B抑制剂, 并继续我们的研究工作^[40~44], 本工作设计将咔唑和酰腙这两个药效团杂交, 合成出一系列新型的含咔唑基团的酰腙衍生物, 并评价它们抑制Cdc25B和PTP1B的活性.目标化合物设计思想如图 1所示.含咔唑环酰腙衍生物目前尚未见文献报道.目标化合物的合成路线见Scheme 1.

  图 1

  

  图 1.  目标化合物的设计策略

  Figure 1.  Design strategy of target compounds

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  图式 1

  

  图式 1.  目标化合物6a~6h的合成路线

  Scheme 1.  Synthetic route of target compounds 6a~6h

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  1.   结果与讨论

  1.1   目标化合物的合成

  以咔唑和4-氰基氯化苄为原料, 经N-烷基化、氰基水解、酯化、肼解反应制得了重要的中间体化合物4, 化合物4与2-羟基芳醛或自行合成的9-烷基-3-咔唑醛(5)进行缩合反应, 最终制得了目标化合物6.

  1.2   目标化合物的结构确定

  1.2.1   目标化合物的IR谱

  目标化合物6的IR数据显示, 在3400~3405 cm^-1处出现的峰为OH的伸缩振动吸收峰; 在3234~3249 cm^-1处出现的峰为N—H的伸缩振动吸收峰; 在3044~3049 cm^-1处出现的峰为不饱和C—H的伸缩振动吸收峰; 在2852~2971 cm^-1处出现的峰为饱和C—H的伸缩振动吸收峰; 在1644~1647 cm^-1处出现的强峰为C＝O的伸缩振动吸收峰; 在1622~1629 cm^-1处出现的中等强度的峰为C＝N伸缩振动吸收峰; 在1460~1597 cm^-1处出现的强峰为苯环骨架伸缩振动吸收峰; 在1326~1351处出现的强峰为C—N伸缩振动吸收峰; 在1276~1279 cm^-1处出现的强峰为C—O的伸缩振动吸收峰; 在1518~1550 cm^-1处出现的强峰为NH的弯曲振动吸收峰. C＝N伸缩振动吸收峰的出现, 表明目标化合物6已被合成出来.

  1.2.2   目标化合物的NMR谱

  根据文献[45, 46]可知, N-酰腙类化合物存在关于C＝N双键的E/Z几何异构体及关于-CONH-基团的cis/trans构象异构体.在极性较大的溶剂中(如DMSO-d₆), C＝N双键主要以E异构体的形式存在, 而-CONH-基团在cis/trans旋转异构体之间相互转化, 存在着cis/trans两种形式的构象异构体.由文献^{[47, 48]}可知, 含有2-羟基萘或苯羟基的酰腙化合物主要存在着trans_C(O)-N和cis_C(O)-N两种异构体, 并且在DMSO-d₆中trans_C(O)-N异构体占主导(即化合物6g和6h), 不含有羟基的酰腙化合物主要是cis_C(O)-N异构体占主导(即化合物6a~6f)(见Scheme 2).

  Scheme 2

  

  Scheme 2.  目标化合物6的cis/trans构象异构

  Scheme 2.  Conformational isomerization of target compounds 6

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  由目标化合物6的¹H NMR谱可知, 目标化合物6a~6f在DMSO-d₆中cis_C(O)-N异构体是唯一产物, 目标化合物6g~6h在DMSO-d₆中trans_C(O)-N异构体是唯一产物(见Scheme 2).对于目标化合物6a~6f, 在低场δ_H 11.65~11.66之间出现的单峰为CONH质子的吸收峰; 在次低场δ_H 8.53~8.55之间出现的单峰为CH＝N质子吸收峰; 在δ_H 7.24~8.44处出现的峰为芳环与咔唑环上的质子吸收峰; 在δ_H 5.77~5.78处出现的单峰为CH₂的质子吸收峰; 在δ_H 0.80~4.47处出现的峰为咔唑环N原子上烷基链的质子吸收峰.对于目标化合物6g~6h, 在低场δ_H 11.68~12.70之间出现的单峰为OH质子的吸收峰; 在次低场δ_H 11.42~12.10之间出现的单峰为CONH质子的吸收峰; 在δ_H 8.35~9.42之间出现的单峰为CH＝N质子吸收峰; 在δ_H 6.11~8.21处出现的峰为芳环与咔唑环上的质子吸收峰; 在δ_H 5.76~5.79处出现的单峰为CH₂的质子吸收峰; 在δ_H 3.34处出现的四重峰为N(CH₂CH₃)₂中亚甲基的质子吸收峰, 在δ_H 1.09处出现的三重峰为N(CH₂CH₃)₂中甲基的质子吸收峰.

  由目标化合物6的¹³C NMR谱可知, 碳的吸收峰数目没有增加, 这进一步说明目标化合物6 在DMSO-d₆中只存在一种异构体.对于目标化合物6a~6f, 在低场δ_C 162.75~164.66之间出现的峰为CONH的碳吸收峰; 在次低场δ_C 149.00~150.91之间出现的峰为CH＝N的碳吸收峰; 在δ_C 109.47~143.32处出现的峰为芳环与咔唑环上的碳吸收峰; 在δ_C 45.36~47.31处出现的峰为CH₂的碳吸收峰; 在δ_C 13.82~42.87处出现的峰为咔唑环N原子上烷基链的碳吸收峰.对于目标化合物6g~6h, 在低场δ_C 161.98~162.80之间出现的峰为CONH的碳吸收峰; 在δ_C 147.20~149.90之间出现的峰为CH＝N的碳吸收峰; 在δ_C 103.61~159.68处出现的峰为芳环与咔唑环上的碳吸收峰; 在δ_C 45.37~45.89处出现的峰为CH₂的碳吸收峰; 在δ_C 43.74处出现的峰为N(CH₂CH₃)₂中亚甲基的碳吸收峰, 在δ_C 12.50处出现的峰为N(CH₂CH₃)₂中甲基的碳吸收峰.

  由上述IR、¹H NMR和¹³C NMR分析可知, 目标化合物6已被成功合成出来, 结构正确.

  1.3   目标化合物的生物活性研究

  对所合成的目标化合物6a~6h进行了Cdc25B和PTP1B抑制活性的筛选, 测试结果见表 1.

  表 1

  

  表 1  目标化合物6对Cdc25B和PTP1B的抑制活性^a

  Table 1.  Inhibitory activities of target compounds 6 against Cdc25B and PTP1B

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  Compd.	Ar	Cdc25Bb			PTP1Bc
  		Inhibition/%	IC50/(μg·mL-1)		Inhibition/%	IC50/(μg·mL-1)
  6a		77.24±0.47	3.97±0.05		92.77±1.17	2.32±0.31
  6b		76.55±5.00	2.75±0.51		95.50±0.50	3.10±0.11
  6c		83.38±2.62	2.90±0.11		91.05±0.35	2.42±0.17
  6d		85.65±2.49	2.22±0.36		96.86±0.03	2.01±0.30
  6e		64.58±5.92	2.93±0.00		83.60±10.50	1.91±0.29
  6f		84.44±0.88	2.25±0.69		92.36±10.15	2.66±0.84
  6g		92.05±4.22	2.16±0.38		92.91±7.86	1.06±0.23
  6h		95.98±0.13	2.40±0.45		91.77±6.39	1.61±0.03
  a The test concentration is 20 μg/mL. b Positive control: Na3VO4, IC50=(0.17±0.05) μmol/L. c Positive control: oleanolic acid, IC50=(1.92±0.02) μg/mL.

  由表 1的实验结果可知:在测试浓度为20 μg/mL时, 目标化合物6 对Cdc25B均具有较高的抑制活性, 抑制率为64.58%~95.98%, 其中化合物6g 的抑制活性最高, IC₅₀=(2.16±0.38) μg/mL.研究结构与活性的关系发现, 化合物6对Cdc25B的抑制活性与Ar的结构有关.单咔唑酰腙化合物6g和6h的活性高于双咔唑化合物的活性, 其抑制率分别为92.05%和95.98%.在双咔唑酰腙化合物6a~6f中, 活性与咔唑环N原子上的烷基链的长度有关, 总的趋势是烷基链越长活性越高, 且含偶数碳链化合物(6b, 6d和6f)的活性(除了6a外)高于含奇数碳链化合物(6c和6e)的活性.

  由表 1的实验结果还可看出, 在测试浓度为20 μg/mL时, 目标化合物6对PTP1B均具有较高的抑制活性, 抑制率为83.60%~96.86%, 化合物6e, 6g和6h的活性均高于对照药物齐墩果酸[IC₅₀=(1.92±0.02) μg/mL], 其中化合物6g对PTP1B的抑制活性最高, IC₅₀=(1.06±0.23) μg/mL.研究结构与活性关系发现, 单咔唑酰腙化合物6g和6h的活性均高于双咔唑酰腙化合物的活性6a~6f.在双咔唑酰腙化合物中, 化合物对PTP1B的抑制活性同样也与咔唑环N原子上的烷基链的长度有关, 烷基链太短(6a~6c)或太长(6f)的化合物其活性均较烷基链长度适中的化合物(6d和6e)的活性有所降低.

  虽然目标化合物6a~6h对Cdc25B/PTP1B抑制活性的IC₅₀值差异不是很明显, 但上述所得构效关系分析的结果对此类化合物进一步的结构修饰和活性研究有一定的指导意义.值得注意的是, 单咔唑酰腙化合物6g对Cdc25B和PTP1B均具有最高的抑制活性.由文献调查可知, 含有单/双咔唑环的酰腙衍生物对Cdc25B/PTP1B的抑制活性的研究目前尚未见文献报道.

  1.4   分子对接研究

  为了研究目标化合物6在Cdc25B/PTP1B蛋白酶中可能的结合位点与结合能力, 选择对Cdc25B和PTP1B抑制活性最高目标化合物6g进行了分子对接研究.目标化合物6g与Cdc25B (PDB ID: 1QB0)的分子对接结果见图 2和表 2, 与PTP1B (PDB ID: 1NNY)的分子对接结果见图 3和表 3.

  图 2

  

  图 2.  化合物6g与Cdc25B的分子对接

  Figure 2.  Molecular docking of compound 6g with Cdc25B

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  表 2

  

  表 2  目标化合物6g与Cdc25B的分子对接结果

  Table 2.  Molecular docking results of compound 6g with Cdc25B (PDB ID:1QB0)

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  Est. free energy of binding/(kcal·mol-1)	Nunber of H-bond		H-bond	H-bonds length/Å		Hydrophobic	Hydrophobic length/Å		π-π	π-π length/Å
  -4.93	5		N(2)—SER499	2.72		C(2)-PRO460	3.67		C(6)-TYR501	3.81
  			N(3)—SER499	2.76		C(7)-ALA459	3.55
  			O(2)—SER499	2.94		C(8)-ALA459	3.62
  			H(15)—SER499	3.09		C(9)-LEU463	3.21
  			H(23)—SER499	3.35		C(9)-PRO460	3.07
  						C(10)-LEU463	3.72
  						C(10)-PRO460	3.38
  						C(21)-PRO498	3.65
  						C(22)-PRO498	3.46
  						C(27)-PRO498	3.45

  图 3

  

  图 3.  化合物6g与PTP1B的分子对接

  Figure 3.  Molecular docking of compound 6g with PTP1B

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  表 3

  

  表 3  目标化合物6g与PTP1B的分子对接结果

  Table 3.  Molecular docking results of compound 6g with PTP1B (PDB ID: 1NNY)

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  Est. free energy of binding/(kcal·mol-1)	Number of H-bond		H-bond	H-bond length/Å		Polar	Polar length/Å		Hydrophobic	Hydrophobic length/Å
  -5.48	4		N(1)—HIS208	3.38		H(23)-GLN102	2.37		C(18)-PRO210	3.01
  			N(1)—PRO206	3.39		N(2)-GLN102	3.60		C(19)-PRO210	3.09
  			N(3)—GLN102	3.50		O(1)-GLN102	3.54		C(28)-LEU71	3.02
  			O(2)—GLN102	3.23					C(29)-LEU71	3.46

  由图 2可以看出, 目标化合物6g已进入到了Cdc25B蛋白酶的活性位点Ⅲ的部位, 具有较高的结合能, 起活性作用的主要是酰腙基团, 它与Cdc25B的氨基酸残基形成了3个氢键.此外, 萘环上的OH也形成了2个氢键.咔唑基团还存在着π-π和疏水等作用(表 2).

  由图 3可以看出, 目标化合物6g已进入到了PTP1B蛋白酶的活性位点中心部位, 具有较高的结合能, 起活性作用的主要是咔唑基团, 它与PTP1B的氨基酸残基形成了2个氢键.此外, 酰腙基团和萘环上的OH也分别形成了1个氢键, 还存在着极性和疏水等作用(表 3).

  分子对接研究结果表明, 目标化合物6g能与Cdc25B/PTP1B酶形成稳定的复合物, 除了形成氢键作用外, 还存在着疏水/极性/π-π等相互作用.

  2.   结论

  以咔唑和4-氰基氯化苄为起始原料, 经多步反应合成出了一系列新型含咔唑基团的酰腙衍生物6a~6h.对所合成的目标化合物6a~6h进行了Cdc25B和PTP1B抑制活性的评价.实验结果显示, 目标化合物对Cdc25B和PTP1B均表现出较高的抑制活性, 其中化合物6g对Cdc25B/PTP1B的抑制活性最高.分子对接的研究结果显示, 目标化合物6g进入到了Cdc25B/PTP1B蛋白酶的活性位点, 对Cdc25B/PTP1B的抑制作用主要是由氢键引起.咔唑和酰腙基团的引入是产生抑制活性的主要原因, 萘环上的OH对活性也具有影响.目标化合物6是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂, 在癌症和糖尿病的治疗方面具有潜在的应用价值.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  X-5显微熔点测定仪(温度计未经校正); 德国TENSOR 27型FT-IR红外光谱仪, KBr压片; 德国BRUKER 400/500 MHz核磁共振仪, DMSO-d₆为溶剂, TMS为内标; 德国Elementar公司Vario EL型元素分析仪.所用试剂均为分析纯.

  3.2   中间体化合物的合成

  中间体化合物1~5按参考文献[43, 49~52]方法合成.

  3.3   目标化合物的合成通法

  在30 mL干燥的单口圆底烧瓶中加入0.3 mmol中间体酰肼和5 mL乙醇, 加热至固体溶解后, 再加入0.3 mmol 9-烷基-3-咔唑醛或2-羟基芳醛(5)、几滴冰醋酸和5 mL乙醇, 加热回流反应8 h, 冷却至室温, 抽滤, 用少量冰乙醇冲洗滤饼多次, 干燥后即得到纯品目标化合物6.它们均为新化合物.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-[(9-乙基-3-咔唑基)亚甲基]苯甲酰肼(6a):乳白色固体粉末, 产率97.0%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.65 (s, 1H, CONH), 8.53 (s, 1H, CH＝N), 8.44 (s, 1H, Cz-H^5'), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H^7'), 8.20 (d, J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^4'), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^8'), 7.58~7.67 (m, 3H, Cz-H^2', H¹, H⁸), 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H, Cz-H^1'), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 3H, Cz-H^3', H³, H⁶), 5.78 (s, 2H, CH₂), 4.47 (s, 2H, CH₂), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 164.66 (C＝O), 150.91 (CH＝N), 143.32, 142.55, 142.04, 141.91, 134.85, 129.83, 128.59, 128.09, 127.78, 127.17, 126.49, 124.27, 124.22, 124.03, 122.53, 122.27, 122.00, 121.22, 121.04, 111.44, 111.40, 111.33, 47.31, 39.04, 15.60; IR (KBr) ν: 3234, 3047, 2971, 2892, 1647, 1628, 1597, 1542, 1485, 1474, 1460, 1333 cm^-1. Anal. calcd for C₂₂H₁₉N₃OS: C 80.74, H 5.42, N 10.76; found C 80.49, H 5.60, N 10.54.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-[(9-丁基-3-咔唑基)亚甲基]苯甲酰肼(6b):浅橘色固体粉末, 产率99.4%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.66 (s, 1H, CONH), 8.54 (s, 1H, CH＝N), 8.44 (s, 1H, Cz-H^5'), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H^7'), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^4'), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^8'), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H¹), 7.64 (t, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^2'), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H⁸), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H, Cz-H^1'), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 3H, Cz-H³, H⁶, H^3'), 5.78 (s, 2H, CH₂), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H, CH₂), 1.68~1.83 (m, 2H, NCH₂CH₂), 1.23~1.38 (m, 2H, NCH₂CH₂CH₂), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 163.32 (C＝O), 149.56 (CH＝N), 141.97, 141.61, 140.95, 140.58, 133.27, 128.40, 127.19, 126.69, 126.40, 125.64, 125.09, 122.76, 122.70, 122.46, 121.03, 120.87, 120.58, 119.82, 119.66, 110.23, 110.11, 109.96, 45.83, 42.66, 31.16, 20.22, 14.15; IR (KBr) ν: 3249, 3047, 2953, 2870, 1647, 1629, 1597, 1539, 1485, 1474, 1460, 1326 cm^-1. Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₃OS: C 80.99, H 5.88, N 10.21; found C 80.71, H 5.68, N 10.48.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-[(9-戊基-3-咔唑基)亚甲基]苯甲酰肼(6c):白色固体粉末, 产率82.5%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.66 (s, 1H, CONH), 8.55 (s, 1H, CH＝N), 8.44 (s, 1H, Cz-H^5'), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H^7'), 8.20 (d, J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^4'), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.67 (d, J=9.5 Hz, 1H, Cz-H^8'), 7.66 (t, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^2'), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H¹), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H⁸), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H, Cz-H^1'), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 3H, Cz-H³, H⁶, H^3'), 5.77 (s, 2H, CH₂), 4.40 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH₂), 1.67~1.88 (m, 2H, NCH₂CH₂), 1.14~1.43 [m, 4H, NCH₂CH₂(CH₂)₂], 0.80 (t, J=6.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 163.24 (C＝O), 149.46 (CH＝N), 141.94, 141.60, 140.96, 140.61, 133.40, 128.42, 127.19, 126.66, 126.38, 125.70, 125.04, 122.78, 122.72, 122.48, 121.08, 120.87, 120.57, 119.79, 119.63, 110.23, 110.10, 110.00, 45.87, 42.82, 29.09, 28.72, 22.37, 14.32; IR (KBr) ν: 3238, 3047, 2924, 2856, 1647, 1626, 1597, 1550, 1485, 1474, 1460, 1333 cm^-1. Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₃OS: C 81.11, H 6.09, N 9.96; found C 81.30, H 5.96, N 9.79.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-[(9-己基-3-咔唑基)亚甲基]苯甲酰肼(6d):白色固体粉末, 产率86.8%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.66 (s, 1H, CONH), 8.55 (s, 1H, CH＝N), 8.44 (s, 1H, Cz-H^5'), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H^7'), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^4'), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.67 (d, J=9.5 Hz, 1H, Cz-H^8'), 7.66 (t, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^2'), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H¹), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H⁸), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H, Cz-H^1'), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 3H, Cz-H³, H⁶, H^3'), 5.77 (s, 2H, CH₂), 4.40 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH₂), 1.65~1.85 (m, 2H, NCH₂CH₂), 1.10~1.39 [m, 6H, NCH₂CH₂(CH₂)₃], 0.80 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 163.24 (C＝O), 149.46 (CH＝N), 141.60, 140.95, 140.61, 133.40, 128.42, 127.19, 126.65, 126.37, 125.69, 125.02, 122.78, 122.72, 122.48, 121.07, 120.87, 120.58, 119.79, 119.63, 110.24, 110.11, 110.00, 45.87, 42.87, 31.40, 28.96, 26.56, 22.47, 14.29; IR (KBr) ν: 3249, 3047, 2924, 2852, 1647, 1626, 1597, 1546, 1481, 1474, 1460, 1333, cm^-1. Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₃O₂S: C 81.22, H 6.29, N 9.71; found C 81.42, H 6.05, N 9.94.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-[(9-庚基-3-咔唑基)亚甲基]苯甲酰肼(6e):白色固体粉末, 产率95.2%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.66 (s, 1H, CONH), 8.55 (s, 1H, CH＝N), 8.44 (s, 1H, Cz-H^5'), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H^7'), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^4'), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^8'), 7.66 (t, J=8.8 Hz, 1H, Cz-H^2'), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H¹), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H⁸), 7.49 (d, J=7.0 Hz, 1H, Cz-H^1'), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 3H, Cz-H³, H⁶, H^3'), 5.77 (s, 2H, CH₂), 4.40 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH₂), 1.63~1.85 (m, 2H, NCH₂CH₂), 1.05~1.40 [m, 8H, NCH₂CH₂(CH₂)₄], 0.80 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 162.75 (C＝O), 149.00 (CH＝N), 141.43, 141.11, 140.45, 140.10, 132.86, 127.90, 126.68, 126.15, 125.87, 125.17, 124.53, 122.28, 122.21, 121.98, 120.54, 120.36, 120.06, 119.29, 119.13, 109.72, 109.60, 109.47, 45.36, 42.37, 31.13, 28.48, 28.35, 26.37, 21.90, 13.82; IR (KBr) ν: 3249, 3047, 2924, 2852, 1647, 1626, 1597, 1542, 1481, 1474, 1460, 1333 cm^-1. Anal. calcd for C₂₃H₂₁N₃O₂S: C 81.32, H 6.48, N 9.48; found C 81.06, H 6.63, N 9.59.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-[(9-辛基-3-咔唑基)亚甲基]苯甲酰肼(6f):白色固体粉末, 产率82.6%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.66 (s, 1H, CONH), 8.55 (s, 1H, CH＝N), 8.44 (s, 1H, Cz-H^5'), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H^7'), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^4'), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H, Cz-H^8'), 7.66 (t, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H^2'), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H, Cz-H¹), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H, Cz-H⁸), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H, Cz-H^1'), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 3H, Cz-H³, H⁶, H^3'), 5.77 (s, 2H, CH₂), 4.40 (t, J=7.0 Hz, 2H, CH₂), 1.65~1.85 (m, 2H, NCH₂CH₂), 1.09~1.40 [m, 10H, NCH₂CH₂(CH₂)₅], 0.80 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 163.23 (C＝O), 149.46 (CH＝N), 141.94, 141.60, 140.95, 140.60, 133.39, 128.41, 127.19, 126.65, 126.38, 125.68, 125.00, 122.77, 122.71, 122.48, 121.07, 120.88, 120.58, 119.79, 119.63, 110.25, 110.12, 110.00, 45.86, 42.87, 31.60, 29.16, 29.05, 28.97, 26.90, 22.46, 14.36; IR (KBr) ν: 3242, 3047, 2921, 2852, 1647, 1629, 1597, 1539, 1481, 1474, 1460, 1333 cm^-1. Anal. calcd for C₂₂H₁₈Cl- N₃OS: C 81.42, H 6.67, N 9.26; found C 81.65, H 6.55, N 9.07.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-(2-羟基-1-萘亚甲基)苯甲酰肼(6g):淡黄色固体粉末, 产率89.3%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.70 (s, 1H, OH), 12.10 (s, 1H, CONH), 9.42 (s, 1H, CH＝N), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H, naphthyl-H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H, naphthyl-H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H, 1H, naphthyl-H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H, naphthyl-H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H, naphthyl-H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.19~7.28 (m, 3H, Cz-H³, H⁶, naphthyl-H), 5.79 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ: 162.80 (C＝O), 158.46 (ArOH), 147.20 (CH＝N), 142.53, 140.61, 133.22, 132.32, 132.06, 129.46, 128.44, 128.28, 128.25, 127.36, 126.39, 124.01, 122.79, 121.08, 120.89, 119.66, 119.37, 109.99, 108.97, 45.89; IR (KBr) ν: 3400, 3239, 3044, 2927, 2854, 1644, 1622, 1597, 1575, 1535, 1481, 1460, 1326, 3400, 1279 cm^-1. Anal. calcd for C₂₂H₁₈ClN₃OS: C 79.30, H 4.94, N 8.95; found C 79.44, H 5.20, N 8.74.

  4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-(2-羟基-4-N, N'-二乙基苯亚甲基)苯甲酰肼(6h):黄色固体粉末, 产率86.4%. m.p.＞270 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.68 (s, 1H, OH), 11.42 (s, 1H, CONH), 8.35 (s, 1H, CH＝N), 8.20 (d, J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H, Cz-H⁴, H⁵), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H, Cz-H¹, H⁸), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 2H, Cz-H², H⁷), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H, ArH), 6.24 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.11 (d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 5.76 (s, 2H, CH₂), 3.34 (q, J=7.0 Hz, 4H, NCH₂×2), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 6H, CH₃×2); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 161.98 (C＝O), 159.68 (ArOH), 150.13 (ArN), 149.90 (CH＝N), 141.51, 140.10, 132.35, 131.55, 127.80, 126.70, 125.86, 122.28, 120.36, 119.12, 109.47, 106.39, 103.61, 97.49, 45.37, 43.74, 12.50; IR (KBr) ν: 3405, 3248, 3049, 2967, 2870, 1647, 1629, 1593, 1518, 1503, 1485, 1460, 1351, 1276 cm^-1. Anal. calcd for C₂₂H₁₈ClN₃OS: C 75.89, H 6.16, N 11.42; found C 75.65, H 5.95, N 11.27.

  3.4   目标化合物的生物活性测试

  目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性筛选按照参考文献[53, 54]的方法进行.

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  图 1  目标化合物的设计策略

  Figure 1  Design strategy of target compounds

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  图式 1  目标化合物6a~6h的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of target compounds 6a~6h

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  Scheme 2  目标化合物6的cis/trans构象异构

  Scheme 2  Conformational isomerization of target compounds 6

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  图 2  化合物6g与Cdc25B的分子对接

  Figure 2  Molecular docking of compound 6g with Cdc25B

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  图 3  化合物6g与PTP1B的分子对接

  Figure 3  Molecular docking of compound 6g with PTP1B

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  表 1  目标化合物6对Cdc25B和PTP1B的抑制活性^a

  Table 1.  Inhibitory activities of target compounds 6 against Cdc25B and PTP1B

  Compd.	Ar	Cdc25Bb			PTP1Bc
  		Inhibition/%	IC50/(μg·mL-1)		Inhibition/%	IC50/(μg·mL-1)
  6a		77.24±0.47	3.97±0.05		92.77±1.17	2.32±0.31
  6b		76.55±5.00	2.75±0.51		95.50±0.50	3.10±0.11
  6c		83.38±2.62	2.90±0.11		91.05±0.35	2.42±0.17
  6d		85.65±2.49	2.22±0.36		96.86±0.03	2.01±0.30
  6e		64.58±5.92	2.93±0.00		83.60±10.50	1.91±0.29
  6f		84.44±0.88	2.25±0.69		92.36±10.15	2.66±0.84
  6g		92.05±4.22	2.16±0.38		92.91±7.86	1.06±0.23
  6h		95.98±0.13	2.40±0.45		91.77±6.39	1.61±0.03
  a The test concentration is 20 μg/mL. b Positive control: Na3VO4, IC50=(0.17±0.05) μmol/L. c Positive control: oleanolic acid, IC50=(1.92±0.02) μg/mL.

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  表 2  目标化合物6g与Cdc25B的分子对接结果

  Table 2.  Molecular docking results of compound 6g with Cdc25B (PDB ID:1QB0)

  Est. free energy of binding/(kcal·mol-1)	Nunber of H-bond		H-bond	H-bonds length/Å		Hydrophobic	Hydrophobic length/Å		π-π	π-π length/Å
  -4.93	5		N(2)—SER499	2.72		C(2)-PRO460	3.67		C(6)-TYR501	3.81
  			N(3)—SER499	2.76		C(7)-ALA459	3.55
  			O(2)—SER499	2.94		C(8)-ALA459	3.62
  			H(15)—SER499	3.09		C(9)-LEU463	3.21
  			H(23)—SER499	3.35		C(9)-PRO460	3.07
  						C(10)-LEU463	3.72
  						C(10)-PRO460	3.38
  						C(21)-PRO498	3.65
  						C(22)-PRO498	3.46
  						C(27)-PRO498	3.45

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  表 3  目标化合物6g与PTP1B的分子对接结果

  Table 3.  Molecular docking results of compound 6g with PTP1B (PDB ID: 1NNY)

  Est. free energy of binding/(kcal·mol-1)	Number of H-bond		H-bond	H-bond length/Å		Polar	Polar length/Å		Hydrophobic	Hydrophobic length/Å
  -5.48	4		N(1)—HIS208	3.38		H(23)-GLN102	2.37		C(18)-PRO210	3.01
  			N(1)—PRO206	3.39		N(2)-GLN102	3.60		C(19)-PRO210	3.09
  			N(3)—GLN102	3.50		O(1)-GLN102	3.54		C(28)-LEU71	3.02
  			O(2)—GLN102	3.23					C(29)-LEU71	3.46

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