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平板霉素和平板素及其衍生物的生物合成、全合成与半合成研究进展

田凯 ,  邓友超 ,  李玉玲 ,  段燕文 ,  黄勇

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引用本文: 田凯, 邓友超, 李玉玲, 段燕文, 黄勇. 平板霉素和平板素及其衍生物的生物合成、全合成与半合成研究进展[J]. 有机化学, 2018, 38(9): 2348-2362. doi: 10.6023/cjoc201805062 shu
Citation:  Tian Kai, Deng Youchao, Li Yuling, Duan Yanwen, Huang Yong. Biosynthesis, Total Synthesis and Semisynthesis of Platensimycin, Platencin and their Analogues[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(9): 2348-2362. doi: 10.6023/cjoc201805062 shu

平板霉素和平板素及其衍生物的生物合成、全合成与半合成研究进展

  • a.

    中南大学湘雅国际转化医学联合研究院 长沙 410013

  • b.

    组合生物合成与天然产物药物湖南省工程研究中心 长沙 410205

  • c.

    新药组合生物合成国家地方联合工程研究中心 长沙 410205

    • 通讯作者: 黄勇, E-mail: jonghuang@csu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（No.81473123）和教育部"111计划"（No.B0803420）资助项目

摘要: 多重耐药菌感染是全球最严重的公共卫生危机之一.平板霉素和平板素是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等多种革兰氏阳性菌，均有优异抗菌活性的药物先导物.由于其优异的生物活性和新奇的分子结构，多个研究小组在过去的十余年里，对平板霉素和平板素的生物合成、全合成和半合成进行了系统研究.这些研究不仅揭示了微生物药物发现的新高通量筛选策略，而且还发现负责平板霉素和平板素生物合成基因簇，并表征了多个独特的生物合成酶，例如新颖的细菌二萜合酶和硫代羧酸的生物合成酶.通过对上述研究产生的一系列平板霉素和平板素类似物及生物活性测试，揭示了这些化合物的构效关系.平板霉素和平板素的研究是结合有机合成与生物合成，加速微生物天然产物药物发现和开发的范例.综述了平板霉素和平板素的近期研究进展.

English

  • 对多种临床抗生素都有耐药性的多重耐药菌的出现加剧了全球公共卫生危机[1].由于我国在医院以及农林牧渔等各行业的抗生素滥用, 多重耐药菌感染尤其严重[1b].开发针对多重耐药菌的新型抗生素对我国14亿人口的健康具有重大的意义.新型抗生素的研发却非常困难, 近三十年上市的几乎所有抗生素都是源于1984年以前已报道的分子结构[2].脂肪酸是三酰甘油、糖脂、磷脂、膜蛋白和激素以及胞内信使等必要生命物质的组成单元, 由脂肪酸合酶(Fatty Acid Synthase, FAS)负责其生物合成.但是细菌FAS与人FAS结构上差别较大:人脂肪酸合酶属于Ⅰ型FAS, 是一个分子量高达272 kDa的巨大生物合成酶, 而细菌FAS一般属于Ⅱ型FAS, 由独立、分散的多个生物合成酶构成(Scheme 1A)[3].细菌与人脂肪酸合酶的差异, 为人们研发选择性的细菌脂肪酸合酶抑制剂提供了契机.

    图式 1

    图式 1.  平板霉素和平板素及其它天然产物脂肪酸合酶抑制剂的发现
    Scheme 1.  Discovery of platensimycin, platencin and other natural product fatty acid synthase inhibitors

    A: bacterial fatty acid biosynthesis; B: high throughput screening using antisense RNA strategy for natural product discovery; C: the bacterial fatty acid biosynthesis inhibitors obtained through antisense RNA screening strategy.

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    1.   平板霉素和平板素的全合成、生物合成研究

    1.1   平板霉素和平板素简介

    平板霉素(platensimycin, 1)和平板素(platencin, 2)由美国默沙东公司分别在2006年和2007年筛选出的一类对革兰氏阳性菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等)具有很强抑制作用的广谱、低毒抗生素分子[4].由于平板霉素和平板素是利用崭新的核糖核酸互补抑制的全细胞高通量筛选技术, 发现的针对多重耐药菌新靶标脂肪酸合酶且具有崭新分子骨架的小分子化合物, 被广泛认为是现代抗生素研究“里程碑式”的成就, 但是其极差的药代性能阻碍了其进一步临床应用.多个研究小组分别通过对平板霉素和平板素及其衍生物的全合成、半合成与生物合成研究, 揭示了平板霉素和平板素及其衍生物的构效关系, 为进一步开发活性优异、生物利用度更优的平板霉素和平板素衍生物奠定了基础.姚祝军等[5]已在2008年综述了平板霉素以及2012年综述了平板霉素和平板素的全合成研究.近年来, Shen[6]、Wang[7]、Demain[8]、Singh[9]、Krohn[10]、Nicolaou[11]、You[12]等也对平板霉素和平板素的生物合成、全合成、生物活性、构效关系和发现手段等分别进行了综述.本文将主要综述2008年来对平板霉素和平板素及其衍生物的全合成、半合成与生物合成的部分研究工作, 探讨基于合成生物学和化学合成等领域的结合在天然产物药物开发中的应用.

    1.2   平板霉素和平板素的发现

    默沙东公司的Wang和Singh等对源自83000株菌株在3种培养条件下发酵获得的25万份天然产物粗提物进行了筛选.通过向金黄色葡萄球菌中导入针对FabF基因的反义RNA, 可以将该突变菌株的FabF基因的表达下调而提高对以FabF为靶点的活性化合物对筛选的敏感性; 同时与野生型金黄色葡萄球菌进行对比, 确定了活性化合物(hit)对该靶点的选择性, 有效排除假阳性.请见Scheme 1B中绿色箭头所示的活性化合物.应用这种新的高通量筛选技术, 默沙东公司获得了多个脂肪酸合酶的抑制剂, 包括平板霉素[4a]和平板素[4b], 以及Phomallenic acid (5~7)[13]、Lucesimycin (8、9)[14]、Coniothyrione (10)[15]、Glabramycin (12、13)[16]和Glter- soland (14)[16].

    平板霉素和平板素分别由分离自南非或西班牙的土壤中的普拉特链霉菌Streptomyces platensis MA7327或S. platensis MA7339产生.平板霉素的结构和绝对构型通过X单晶衍射和2D NMR等手段确定, 而平板素的结构通过2D NMR以及和平板霉素晶体结构的对比获得.由于平板素和平板霉素相似的生源途径, Singh等推测其绝对构型应该与平板霉素一致.平板霉素和平板素分别由3-氨基-2, 4-二羟基苯甲酸(3-amino-2, 4-dihy- droxybenzoate, ADHBA)和新颖的笼状不饱和酮通过酰胺键相连.平板霉素选择性地抑制细菌脂肪酸合成途径中的FabF (IC50＝48 nmol•L－1, 金黄色葡萄球菌), 对FabH的抑菌作用很弱(IC50＝67 μmol•L－1, 金黄色葡萄球菌); 对常见的革兰氏阳性菌的最小抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentrations, MICs)为0.1~1 μg•mL－1[4b]; 平板霉素可以抑制分枝菌酸的生物合成, 对结核分枝杆菌和趾垢分枝杆菌的MIC分别为14和12 μg•mL－1[17].平板素是针对FabF (IC50＝4.6 μmol•L－1, 金黄色葡萄球菌)和FabH (IC50＝9.2 μmol•L－1, 金黄色葡萄球菌)的双重抑制剂, 其对常见的革兰氏阳性菌的MIC为0.06~4 µg•mL－1[4b]. Yoshimitsu等[18]最近报道了(±)-平板素对多种结核分枝杆菌的MICs为1~2 µg• mL－1.

    由于平板霉素和平板素优异的生物活性, Shen和本课题组[19]在2014年利用新颖的实时荧光定量PCR技术, 高通量筛选了1911株放线菌, 从中发现了6株可以生产平板霉素及平板素的菌株, 包括CB00739, CB00765, CB00775, CB00789, CB02289和CB02304.

    1.3   平板霉素和平板素的生物合成研究

    Singh等在2007年[20]和2008年[21]分别报道了利用C-13标记的醋酸钠和丙酮酸钠的同位素喂养实验, 认为平板霉素和平板素的氨基苯甲酸部分源于三羧酸循环, 而其不饱和烯酮部分则源于非甲羟戊酸代谢途径. Shen小组在2009年[22a]首先确定了S. platensis MA7327可以同时产生平板霉素和平板素, 然后利用保守的3-氨基-4-羟基苯甲酸(3-amino-4-hydroxybenzaote, AHBA)合酶的基因设计PCR引物, 从S. platensis MA7327中克隆了长度为730-bp的AHBA合酶的基因片段; 最后在2011年[22b]克隆了整个负责平板霉素和平板素的生物合成基因簇(Scheme 2).S. platensis MA7339中的负责平板素生物合成的基因簇也被类似地克隆, 并利用SuperCos 1黏粒载体在S. lividans K4-114进行了异源表达[23].克隆和表征平板霉素和平板素的生物合成基因簇为Shen等系统研究平板霉素和平板素的生物合成奠定了基础(Scheme 2).

    图式 2

    图式 2.  平板霉素和平板素的生物合成
    Scheme 2.  Biosynthesis of platensimycin and platencin
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    通过生物信息学对比平板霉素和平板素的生物合成基因簇, Shen等[19]确定了S. platensis MA7327产生平板霉素必需的“PTM cassette”, 其含有5个基因(ptmO3、ptmO4、ptmO5、ptmR3和ptmT3); 通过向只产生平板素的S. platensis MA7339导入PTM cassette基因片段, 成功获得同时生产平板霉素和平板素的重组菌株S. platensis SB12604, 从而证明了S. platensis MA7339中的部分PTN的生物合成基因与PTM cassette中的基因一起, 负责该菌株的平板霉素的生物合成.经典的内根-贝壳杉烯(ent-Kaurene)合酶可以将内柯巴基焦磷酸(ent-Copalyl diphosphate, ent-CPP)转化为内根-贝壳杉烯和ent-Atiserene.在2016年, Shen等[23]在大肠杆菌里利用双质粒系统, 实现了利用牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸合酶ptmT4、内柯巴基焦磷酸合酶ptmT2和内根-贝壳杉烯合酶ptmT3合成了平板霉素生物合成中间体(16R)- ent-Kauran-16-ol.由于在S. platensis MA7339平板素的生物合成基因簇中没有经典的内根-贝壳杉烯合酶, Shen等首次发现一个与芳香族异戊烯转移酶Neut_1128仅有42%相似性的ptnT1 (S. platensis 7339)和ptmT1 (S. platensis 7327)负责产生ent-Atiserene.在2016年, Shen等[24]又报道了首例细菌来源的内柯巴基焦磷酸合酶ptmT2的晶体结构.最近, ptmA1和ptmA2作为新颖的酰基辅酶连接酶酶, 分别负责催化羧酸的腺苷酰化以及硫酯化反应也被报道[25].

    该研究小组同年分离出Thioplatensimycin (3)和Thioplatencin (4)[26], 并在2018年与Houk小组和本课题组[27]一起报道了一个在微生物中广泛存在的“thioacid cassette”负责硫代羧酸的生物合成.平板霉素和平板素中的thioacid cassette包括两个独特的酶ptmA3和ptmU4, 负责利用辅酶A激活含有羧酸的生物合成中间体及从硫载体蛋白SCP-thiocarboxylate硫的转移, 并最终形成3和4.平板霉素和平板素则是生物合成终产物3和4的非酶催化的水解产物.

    1.4   平板霉素和平板素的全合成研究

    平板霉素和平板素的全合成类似于其生物合成, 进行高效的汇集合成, 即分别合成氨基苯甲酸ADHBA和烯酮笼状骨架两个部分, 再通过缩合脱水后形成酰胺键而将两个部分连接(Scheme 3).平板霉素和平板素的烯酮笼状骨架17和18的合成最具挑战性, 全球多个研究小组对其合成进行了研究, 包括了我国中国科学院上海有机化学研究所的孙炳峰等[28], 杭州师范大学的王民等[29], 北京大学深圳研究生院深圳市计算化学与药物设计重点实验室的张欣豪和化学基因组学省部共建国家重点实验室李志成等[30].平板霉素和平板素从被发现到现在, 已经有多条合成路线被报道.包括Nicolaou[31]、Ghosh[32]和Lear[33]等完成了平板霉素的全合成, Nicolaou[34]、Yoshimitsu[35]、Mulzer[36]和Banwell[37]等完成了平板素的全合成, 其余路线大都围绕平板霉素中间体17和平板素中间体18的合成展开.

    图式 3

    图式 3.  平板霉素和平板素的逆合成分析
    Scheme 3.  Retrosynthetic analysis of platensimycin and platencin
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    氨基苯甲酸ADHBA的合成有四条路线被报道(Scheme 4). 2006年Nicolaou等[31]从1, 3-二羟基-2-硝基苯19开始, 先对羟基进行保护, 后将硝基还原得20, 然后引入甲酯基团, 以5步反应合成带有MOM保护基团的ADHBA甲酯21.利用相同的起始原料19, MuNulty等[38b]和Lear等[33]分别报道了通过4步合成, 且比Nicolaou等有更高收率的合成方法, 获得了甲酯24或26. Giannis等[38a]报道从化合物22开始, 直接硝化和还原两步反应即可获得化合物24.

    图式 4

    图式 4.  平板霉素和平板素氨基苯甲酸模块的合成
    Scheme 4.  Synthesis of the aminobenzoate moiety of platensimycin and platencin
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    最近有许多新颖的合成方法运用到了平板霉素和平板素的合成中, Lear等[33, 39]合成平板霉素, 以及Lee和Zhang等[30, 40]同时合成平板霉素和平板素重要中间体是其中的典型代表.

    Lear等[33, 39]报道从丁子香酚(28)开始实现平板霉素(－)-1的立体选择性合成(Scheme 5).丁香油酚(28)通过先催化环氧化策略以7步75%的收率获得重要前体29, 其双键裂解后在分子内环化得化合物30.在路易斯酸Bi(OTf)3催化下发生Friedel-Crafts芳基化环化形成31, 催化氢化除去苄基保护后, 在碱性条件下关环形成化合物32.化合物32经还原等反应去掉酮羰基邻位的甲氧基, 以及形成共轭双键得到平板霉素中间体17.该合成路线的特点是甲氧基的引入, 传递所需的电子和空间控制.

    图式 5

    图式 5.  Lear等丁子香酚为原料的平板霉素不对称合成[33]
    Scheme 5.  Asymmetric synthesis of platensimycin from eugenol
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    Lee和Zhang等[30, 40]开发了利用路易斯酸ZnBr2催化的一系列取代的烯酮和二烯的Diels-Alder/环化级联反应, 通过一锅法高效合成三环骨架中间体37, 该中间体进一步衍生获得的化合物39成为平板霉素和平板素笼状骨架合成的共同前体(Scheme 6).该路线首先由取代的烯酮35和二烯36通过路易斯酸ZnBr2催化加成, 一步形成重要的三环中间体37.化合物37中两个酮羰基经硼氢化还原以及选择性TBS保护得重要中间体39.从化合物39开始分别以两条途径分别合成平板霉素Snider中间体46和平板素中间体18.通过将39脱水还原以及羟基去保护得到41.然后分别经氧化(42)、还原(43)以及消去反应(45), 最后通过K-selectride催化还原酮羰基得到Snider中间体46.中间体39经两步氧化得到烯酮中间体48, 对其双键环氧化以及重排得到49.中间体49分别经多步PMB酯基和CS2的保护和去保护后得到平板素中间体18.

    图式 6

    图式 6.  Lee和Zhang小组平板霉素中间体46和平板素中间体18的合成路线[30]
    Scheme 6.  Asymmetric synthesis of the key intermediates 18 and 46 by Lee and Zhang
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    由于在平板霉素和平板素合成中, 最富挑战性的是其笼状烯酮的构建.因此多个研究小组以不同的初始原料开始, 开发了平板霉素中间体17, 平板素中间体18, 以及其它类似笼状骨架16, 63~66和76~78的多条合成路线(Scheme 7)[28, 29, 34, 37, 41].这些精致而高效的合成充分显示了现代有机合成技术构建复杂分子骨架的巨大潜力和广泛应用.

    图式 7

    图式 7.  多种合成初始原料来合成平板霉素中间体17及其它平板霉素重要中间体63~66 (A)和平板素中间体18及平板素酸16和其它重要中间体76~78 (B)
    Scheme 7.  Multiple synthetic starting substrates for intermediate 17 and other key intermediates 63~66 for platensimycin (A) and intermediate 18, platencinic acid 16 and other key intermediates 76~78 for platencin (B)
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    2.   平板霉素和平板素类似物的开发

    2.1   平板霉素和平板素类似物的合成研究

    基于活性天然产物核心骨架的合成, 有助于快速获得活性或药物代谢性质更优的天然产物类似物[42]. Nicolaou小组[43]基于平板霉素的结构特征, 先后合成了多种平板霉素的类似物(Scheme 8A~8C).基于简化的平板霉素设计, 以环氧丙烷来模拟平板霉素笼状骨架中的桥环醚结构, Nicolaou等以15步反应获得5.9 mg的化合物81.由于平板霉素笼状骨架类似金刚烷结构, Nicolaou等分别以13步和19步反应合成了平板霉素类似物adamantaplatensimycin 84[44]和carbaplatensimycin 87[45]. Sintim小组[46]也以13步反应获得平板霉素类似物90 (Scheme 8D). Lee等[47]合成了一系列以93为代表的平板霉素类似物, 总收率约为2% (Scheme 8E).

    图式 8

    图式 8.  平板霉素和平板素类似物的合成策略
    Scheme 8.  Synthesis of platensimycin and platencin analogues
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    平板素类似物合成开发则相对较少(Scheme 8F~8J). Yoshimitsu等[35]以94为底物, 在合成平板素的过程中, 通过24步, 以1%的总收率得到(±)-platencin 96.值得指出的是, Mulzer等[48]从化合物70开始, 应用与其平板素全合成类似的方法, 仅以7步反应, 便以12%的收率合成了异平板素98, 改变了平板素环外双键的位置(Scheme 8G). Chen等[49]报道平板素异构体103的合成. Rutjes等[50]在平板素的全合成过程中, 对其中一个中间体副产物进行进一步衍生, 获得了化合物100. Snider小组[51]则以104为起始底物, 通过11步反应获得去掉了环外双键的平板素类似物106.

    2.2   平板霉素和平板素类似物的半合成研究

    天然产物药物开发的主要瓶颈之一是其来源有限.另外, 天然产物丰富的立体化学和复杂的结构, 导致通过全合成等的方法, 合成大批量天然产物或其衍生物用于临床前或临床研究, 仍然是当今合成化学家面临的重大挑战之一[41a, 52]. Singh等[53]通过对S. platensis MA7327一系列发酵条件优化使平板霉素产量从原始的1 mg• L－1提升到56 mg•L－1. 2009年Shen小组[54]报道了通过敲掉S. platensis MA7327转录调节因子的ptmR1获得平板霉素和平板素的高产菌株, 平板霉素和平板素的产量分别达到(323±29)和(255±30) mg•L－1.最近本小组[55]通过对我国土壤来源的平板霉素和平板素的高产工程菌S. platensis SB12026发酵条件优化, 更是将平板霉素的产量在15-L发酵罐中提升到1560 mg•L－1.在150-L发酵罐小试生产中, 平板霉素的产量达到了1250 mg• L－1, 并获得了45.14 g纯化后的平板霉素[55].丰富的平板霉素来源, 给半合成平板霉素结构类似物提供了契机. Singh等[56]和本课题组[57]先后报道了平板霉素或平板素分子中ADHBA或笼状骨架部分修饰的类似物, Shen等报道了对平板霉素酰胺键部分的改变.平板霉素氨基苯甲酸ADHBA模块类似物的开发主要如Scheme 9A所示.

    图式 9

    图式 9.  平板霉素和平板素类似物的半合成策略
    Scheme 9.  Semisynthesis of platensimycin and platencin analogues
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    Singh等[56]于2007年利用NBS或NCS等卤化试剂, 对平板霉素进行卤化反应, 获得了一系列系列平板霉素ADHBA变化的类似物107~109.平板霉素与重氮甲烷反应可获得2'或4'位为甲氧基的平板霉素类似物110和111[56].本小组[58]发现平板霉素在等物质的量HNO3条件下, 可迅速转变成硝基取代的类似物113.在强碱及二价阳离子存在下, 平板霉素与甲醛反应可生成其类似物114或115[58].

    由于平板霉素和平板素的模块化结构, 其ADHBA和烯酮笼状骨架两个部分通过酰胺键连接. Singh及我们[57a, 59]发现平板霉素酰胺键可以在简单温和的条件下水解.因此与全合成平板霉素类似, 通过对ADHBA进行修饰后, 最后与平板霉素酸15通过脱水形成酰胺键, 可以快速获得平板霉素的类似物.因此, 为了进一步考察ADHBA部分引入不同取代基团对平板霉素生物活性的影响, 本小组利用多种平板霉素ADHBA的结构类似物, 与15缩合后, 获得了一系列平板霉素氨基苯甲酸模块修饰的类似物116~133[57a, 58].

    Shen小组[60]最近报道了对平板霉素酰胺连接部分的改变(Scheme 9B), 并深入研究了该部分修饰对平板霉素在小鼠体内稳定性影响.平板霉素酸与叠氮磷酸二苯酯缩合, 加热后通过Curtius重排反应形成平板霉素异氰酸酯, 然后与ADHBA或其类似物一锅反应, 获得平板霉素脲等类似物135~137.这些化合物的在小鼠体内比平板霉素更加稳定. Singh等[56]通过催化氢化, 分别利用钯炭或硼氢化钠还原, 可以形成化合物138~142.由于平板霉素的双键或酮羰基被还原后, 化合物139~142尤其不够稳定而不易分离.为了进一步研究平板霉素笼状骨架上烯酮对平板霉素活性的影响, 本小组[57b]利用该酮羰基与多个取代肼或烷氧胺等一步缩合脱水后, 形成了一系列以化合物143和144为代表的平板霉素席夫碱类似物.另外, 利用平板霉素和平板素笼状骨架的刚性结构, 25个平板霉素和平板素的含硫类似物可以通过高立体化学选择性的硫迈克加成反应获得, 包括化合物145~150[57c].

    2.3   平板霉素和平板素类似物的前体喂养生物合成

    最近Shen小组[61]通过前体喂养的方式获得了多个平板霉素和平板素的类似物(Scheme 10).通过构建和ΔptmB1突变菌株S. platensis SB12032, 在发酵过程中分别加入34种ADHBA的类似物, 结果显示其中18种底物能被识别并生成相应的平板霉素和平板素类似物151~169.其中产量较高的12个平板霉素类似物被分离获得.

    图式 10

    图式 10.  平板霉素和平板素类似物的前体喂养生物合成
    Scheme 10.  Precursor-directed biosynthesis of platensimycin and platencin analogues

    The brackets showed the amounts (mg•L－1) of isolated platensimycin analogues. The "+" indicated their relative titers of platensimycin and platencin analogues based on LC-MS analysis

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    3.   平板霉素和平板素类似物的构效关系

    2008年, Nicolaou等[43]初步总结了平板霉素的构效关系:平板霉素的氨基苯甲酸部分的改变将严重影响其生物活性, 而其笼状骨架部分改变对其活性影响较小.这一结果在其后对平板霉素类似物的开发研究中得到了进一步支持(图 1及表 1).例如, 当羟基从氨基苯甲酸部分除去后的化合物117~133[57a], 均丧失了对金黄色葡萄球菌的抗菌活性; 在平板霉素的氨基苯甲酸部分的5'位或6'位引入强吸电子基团107[58], 109[58]和113[58]后, 也无对金黄色葡萄球菌的抑菌活性.但是平板霉素类萜部分结构改变, 例如化合物84[62], 87[63], 93[47], 138[59]和143[57b]均保留较强的抗菌活性.这也与平板霉素与大肠杆菌FabF (C163Q)的共晶结构一致:平板霉素的氨基苯甲酸部分中的羧基分别与FabF活性位点保守的一对组氨酸His303-His340形成稳定的氢键, 而其芳环本身与Phe400形成“面-边”π-π重叠; 笼状类萜部分大都暴露在溶剂中, 而其五元环上的桥醚环的氧原子和Thr270形成一个较弱的氢键.

    图 1

    图 1.  平板霉素和平板素及其类似物的构效关系
    Figure 1.  The structure-activity relationships of platensimycin, platencin and their analogues
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    表 1

    表 1  平板霉素和平板素及其类似物的抗菌活性(μg•mL－1)
    Table 1.  Antibacterial activities (μg•mL－1) of platensimycin, platencin and their analogues
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    Compd. MSSAa MRSAb VREc Reference
    1 0.5 0.5~1 0.1 [4]
    2 0.5 1 ＜0.06 [4b]
    3 4 —d — [27]
    4 1 — — [27]
    84 — 1.3~1.8 1.3~1.8 [62]
    87 — 1.1~2.2 1.1~2.2 [63]
    90 — 90 — [46]
    93 ＜0.25~2 ＜0.25~0.5 ＜0.5~16 [47]
    98 0.4~25.6 1.6~25.6 ＞25.6 [48]
    100 0.5 1 0.12 [50]
    103 1 1~8 — [49]
    106 4 4~32 0.25 [51]
    107 ＞64 ＞64 — [56, 58]
    109 ＞64 ＞64 [56, 58]
    112 4 4 — [58]
    113 ＞64 ＞64 — [58]
    114 8 16 — [58]
    115 16 16 — [58]
    116 32 64 — [58]
    117~128 ＞64 ＞64 — [57a]
    129 8 8 [58]
    130~133 ＞64 ＞64 [58]
    135~137 ＞64 ＞64 — [60]
    138 2 — [59]
    143 1 2 — [57b]
    144 8 4 — [57b]
    145~150 0.5~2 1~8 — [57c]
    151~169 n.a.e — — [61]
    a Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; b Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; c Vancomycin-resistant Enterococci; d Not tested; eNo antibacterial activity under the tested conditions.

    但是最近报道的硫代平板霉素3[27]的抗菌活性仍对金黄色葡萄球菌有良好的抗菌活性(表 1).我们最近也发现对平板霉素氨基苯甲酸部分修饰后, 部分化合物仍对金黄色葡萄球菌具有抗菌活性.例如, ADHBA的5'位引入苄醇或甲氧基苄醇形成化合物114[58]和115[58], 以及碘代平板霉素112[58]仍保留较强的抗菌活性.有意思的是, 平板霉素的含氟类似物116[58], 仍然可以抑制金黄色葡萄球菌, 其的活性最小抑菌浓度为32~64 μg•mL－1.另外, 4', 6'-二羟基平板霉素类似物129[58]可以抑制金黄色葡萄球菌, 其最小抑菌浓度为8 μg•mL－1.

    对平板素的研究则相对较少. 2010年Mulzer等[48]报道的氯代平板素没有活性; Shen等[54]分离获得的系列PTN类似物Platencins A4~A10均无抗菌活性.本课题组[57c]报道的含硫基团取代的平板素类似物147~150的活性抗菌与平板素相当.这说明平板素的构效关系与平板霉素比较类似, 对其氨基苯甲酸部分的改变对其抗菌活性的影响较大, 而对其类萜骨架部分的修饰则影响较小.

    4.   结语

    平板霉素和平板素的发现和药物开发是一个现代微生物天然产物研究的一个杰出范例, 对其它微生物天然产物研究将有重要的借鉴意义, 并再次说明了天然产物研究对化学、生物和医学的深远影响.首先, 平板霉素和平板素的发现是以新颖的细菌脂肪酸合酶为靶点, 通过新颖高通量筛选技术而最初从25万份发酵提取物中发现的活性优异的抗感染药物先导物.而通过应用新的基因组挖掘手段, 仅从1911株放线菌菌株中就发现了六株平板霉素和平板素的产生菌.这说明了微生物中蕴含巨大的生物合成潜力, 而应用新的筛选技术将可以快速发现大自然的宝藏. 2011年和2016年, 默沙东公司相继报道了在小鼠及食蟹猴模型中, 平板霉素在对Ⅱ型糖尿病的良好治疗效果[64].酶学研究也证明平板霉素也是哺乳动物脂肪酸合酶的抑制剂.由于人脂肪酸合酶在糖尿病和肥胖等代谢性疾病中的关键作用, 平板霉素等脂肪酸合酶抑制剂将在代谢性疾病中有广泛的应用前景.

    其次, 对平板霉素和平板素生物合成的系统研究, 揭示了自然进化是如何利用一系列功能独特的生物合成酶, 通过汇集式的生物合成, 先分别合成氨基硫代苯甲酸模块和笼状类萜骨架, 最后缩合形成平板霉素硫代羧酸和平板素硫代羧酸, 再水解形成平板霉素和平板素.目前人类发现的天然产物硫代羧酸很少, 对平板霉素和平板素生物合成中“thioacid cassette”的研究, 对新颖硫代羧酸天然产物的发现具有指导作用.细菌二萜合酶研究较少, 但生物信息学分析揭示了细菌基因组中存在大量的二萜合酶相关基因[65].对平板霉素和平板素中的多个新颖二萜合酶的生物化学、结构生物学和遗传学研究, 也将对其它细菌二萜合酶的研究有借鉴意义.

    最后, 平板霉素和平板素自发现以来, 是最受合成化学家关注的天然产物产物之一.其优异的生物活性、新奇的类萜笼状骨架, 吸引了大量的化学家研究其全合成及其类似物的合成, 从而揭示了其构效关系.基于平板霉素和平板素的生物合成研究, 平板霉素和平板素高产菌株为前体喂养生物合成和半合成奠定了基础.平板霉素和平板素的局限性在于其生物利用度差, 大量类似物的快速和高效制备将有助于进一步研究其体内代谢, 最终把这类具有新作用机制的小分子化合物推向临床.

    1. [1]

      (a) Laxminarayan, R.; Duse, A.; Wattal, C.; Zaidi, A. K. M.; Wertheim, H. F. L.; Sumpradit, N.; Vlieghe, E.; Hara, G. L.; Gould, I. M.; Goossens, H.; Greko, C.; So, A. D.; Bigdeli, M.; Tomson, G.; Woodhouse, W.; Ombaka, E.; Peralta, A. Q.; Qamar, F. N.; Mir, F.; Kariuki, S.; Bhutta, Z. A.; Coates, A.; Bergstrom, R.; Wright, G. D.; Brown, E. D.; Cars, O. Lancet Infect. Dis. 2013, 13, 1057.
      (b) Zhang, Q.-Q.; Ying, G.-G.; Pan, C.-G.; Liu, Y.-S.; Zhao, J.-L. Environ. Sci. Technol. 2015, 49, 6772.
      (c) Berendonk, T. U.; Manaia, C. M.; Merlin, C.; Fatta-Kassinos, D.; Cytryn, E.; Walsh, F.; Burgmann, H.; Sorum, H.; Norstrom, M.; Pons, M. N.; Kreuzinger, N.; Huovinen, P.; Stefani, S.; Schwartz, T.; Kisand, V.; Baquero, F.; Martinez, J. L. Nat. Rev. Microbiol. 2015, 13, 310.
      (d) Tommasi, R.; Brown, D. G.; Walkup, G. K.; Manchester, J. I.; Miller, A. A. Nat. Rev. Drug Discovery 2015, 14, 529.

    2. [2]

      The Pew Charitable Trusts, March 11, 2016. "A Scientific Roadmap for Antibiotic Discovery" http://www.pewtrusts.org/en/research-and-analysis/reports/2016/05/a-scientific-roadmap-for-antibiotic-discovery.

    3. [3]

      (a) Parsons, J. B.; Rock, C. O. Curr. Opin. Microbiol. 2011, 14, 544.
      (b) Heath, R. J.; Rock, C. O. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 581.

    4. [4]

      (a) Wang, J.; Soisson, S. M.; Young, K.; Shoop, W.; Kodali, S.; Galgoci, A.; Painter, R.; Parthasarathy, G.; Tang, Y. S.; Cummings, R.; Ha, S.; Dorso, K.; Motyl, M.; Jayasuriya, H.; Ondeyka, J.; Herath, K.; Zhang, C.; Hernandez, L.; Allocco, J.; Basilio, A. N.; Tormo, J. R.; Genilloud, O.; Vicente, F.; Pelaez, F.; Colwell, L.; Lee, S. H.; Michael, B.; Felcetto, T.; Gill, C.; Silver, L. L.; Hermes, J. D.; Bartizal, K.; Barrett, J.; Schmatz, D.; Becker, J. W.; Cully, D.; Singh, S. B. Nature 2006, 441, 358.
      (b) Wang, J.; Kodali, S.; Lee, S. H.; Galgoci, A.; Painter, R.; Dorso, K.; Racine, F.; Motyl, M.; Hernandez, L.; Tinney, E.; Colletti, S. L.; Herath, K.; Cummings, R.; Salazar, O.; González, I.; Basilio, A.; Vicente, F.; Genilloud, O.; Pelaez, F.; Jayasuriya, H.; Young, K.; Cully, D. F.; Singh, S. B. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104, 7612.

    5. [5]

      (a) Yao, Y.-S.; Yao, Z.-J. Chin. J. Org. Chem. 2008, 28, 1553(in Chinese).
      (姚元山, 姚祝军, 有机化学, 2008, 28, 1553.)
      (b) Yao, Y.-S.; Yao, Z.-J. Natural Products Total Synthesis-Anti-biotics and Others, Science Press, Beijing, 2012, pp. 150~186(in Chinese).
      (姚元山, 姚祝军, 天然产物全合成荟萃——抗生素及其他, 科学出版社, 北京, 2012, pp. 150~186.)

    6. [6]

      Rudolf, J. D.; Dong, L.-B.; Shen, B. Biochem. Pharmacol. 2017, 133, 139. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295216304002

    7. [7]

      Shang, R.; Liang, J.; Yi, Y.; Liu, Y.; Wang, J. Molecules 2015, 20, 16127. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM26404223

    8. [8]

      Martens, E.; Demain, A. L. J. Antibiot. 2011, 64, 705.

    9. [9]

      Singh, S. B.; Young, K.; Miesel, L. Expert. Rev. Anti-Infect. Ther. 2011, 9, 589. doi: 10.1586/eri.11.81

    10. [10]

      Saleem, M.; Hussain, H.; Ahmed, I.; van Ree, T.; Krohn, K. Nat. Prod. Rep. 2011, 28, 1534. http://europepmc.org/abstract/MED/21808805

    11. [11]

      Nicolaou, K. C.; Chen, J. S.; Edmonds, D. J.; Estrada, A. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 660. doi: 10.1002/anie.v48:4

    12. [12]

      Lu, X.; You, Q. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1139. doi: 10.2174/092986710790827852

    13. [13]

      Young, K.; Jayasuriya, H.; Ondeyka, J. G.; Herath, K.; Zhang, C.; Kodali, S.; Galgoci, A.; Painter, R.; Brown-Driver, V.; Yamamoto, R.; Silver, L. L.; Zheng, Y.; Ventura, J. I.; Sigmund, J.; Ha, S.; Basilio, A.; Vicente, F.; Tormo, J. R. n.; Pelaez, F.; Youngman, P.; Cully, D.; Barrett, J. F.; Schmatz, D.; Singh, S. B.; Wang, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 519.

    14. [14]

      Ondeyka, J. G.; Zink, D.; Basilio, A.; Vicente, F.; Bills, G.; Diez, M. T.; Motyl, M.; Dezeny, G.; Byrne, K.; Singh, S. B. J. Nat. Prod. 2007, 70, 668. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM17346074

    15. [15]

      Jayasuriya, H.; Zink, D.; Basilio, A.; Vicente, F.; Collado, J.; Bills, G.; Goldman, M. L.; Motyl, M.; Huber, J.; Dezeny, G.; Byrne, K.; Singh, S. B. J. Antibiot. 2009, 62, 265. https://www.nature.com/articles/ja200926

    16. [16]

      Ondeyka, J.; Buevich, A. V.; Williamson, R. T.; Zink, D. L.; Polishook, J. D.; Occi, J.; Vicente, F.; Basilio, A.; Bills, G. F.; Donald, R. G. K.; Phillips, J. W.; Goetz, M. A.; Singh, S. B. J. Nat. Prod. 2014, 77, 497. doi: 10.1021/np400759f

    17. [17]

      Brown, A. K.; Taylor, R. C.; Bhatt, A.; Terer, K. F.; Besra, G. S. PLoS One 2009, 4, e6306.

    18. [18]

      Moustafa, G. A. I.; Nojima, S.; Yamano, Y.; Aono, A.; Arai, M.; Mitarai, S.; Tanaka, T.; Yoshimitsu, T. Med. Chem. Commun. 2013, 4, 720. doi: 10.1039/c3md00016h

    19. [19]

      Hindra; Huang, T.; Yang, D.; Rudolf, J. D.; Xie, P.; Xie, G.; Teng, Q.; Lohman, J. R.; Zhu, X.; Huang, Y.; Zhao, L.-X.; Jiang, Y.; Duan, Y.; Shen, B. J. Nat. Prod. 2014, 77, 2296.

    20. [20]

      Herath, K. B.; Attygalle, A. B.; Singh, S. B. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15422. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM18034483

    21. [21]

      Herath, K.; Attygalle, A. B.; Singh, S. B. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5755.

    22. [22]

      (a) Smanski, M. J.; Peterson, R. M.; Rajski, S. R.; Shen, B. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 1299.
      (b) Smanski, M. J.; Yu, Z.; Casper, J.; Lin, S.; Peterson, R. M.; Chen, Y.; Wendt-Pienkowski, E.; Rajski, S. R.; Shen, B. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011, 108, 13498.

    23. [23]

      Rudolf, J. D.; Dong, L.-B.; Manoogian, K.; Shen, B. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16711. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27966343

    24. [24]

      Rudolf, J. D.; Dong, L.-B.; Cao, H.; Hatzos-Skintges, C.; Osipiuk, J.; Endres, M.; Chang, C.-Y.; Ma, M.; Babnigg, G.; Joachimiak, A.; George N.; Phillips, J.; Shen, B. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10905. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27490479

    25. [25]

      Wang, N.; Rudolf, J. D.; Dong, L. B.; Osipiuk, J.; Hatzos-Skintges, C.; Endres, M.; Chang, C. Y.; Babnigg, G.; Joachimiak, A.; Phillips, G. N., Jr.; Shen, B. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 730. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29867143

    26. [26]

      Dong, L.-B.; Rudolf, J. D.; Shen, B. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 6348. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27134119

    27. [27]

      Dong, L.-B.; Rudolf, J. D.; Kang, D.; Wang, N.; He, C. Q.; Deng, Y.; Huang, Y.; Houk, K. N.; Duan, Y.; Shen, B. Nat. Commun. 2018, 9, 1.

    28. [28]

      Wang, J.; Sun, W.-B.; Li, Y.-Z.; Wang, X.; Sun, B.-F.; Lin, G.-Q.; Zou, J.-P. Org. Chem. Front. 2015, 2, 674.

    29. [29]

      Jiao, Z.-W.; Tu, Y.-Q.; Zhang, Q.; Liu, W.-X.; Wang, S.-H.; Wang, M. Org. Chem. Front. 2015, 2, 913.

    30. [30]

      Zhu, L.; Zhou, C.; Yang, W.; He, S.; Cheng, G.-J.; Zhang, X.; Lee, C.-S. J. Org. Chem. 2013, 78, 7912. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM23859063

    31. [31]

      Nicolaou, K. C.; Li, A.; Edmonds, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7086.

    32. [32]

      Ghosh, A. K.; Xi, K. J. Org. Chem. 2009, 74, 1163. doi: 10.1021/jo802261f

    33. [33]

      Eey, S. T.-C.; Lear, M. J. Chem.-Eur. J. 2014, 20, 11556. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM25047997

    34. [34]

      Nicolaou, K. C.; Tria, G. S.; Edmonds, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 120, 1804.

    35. [35]

      Yoshimitsu, T.; Nojima, S.; Hashimoto, M.; Tanaka, T. Org. Lett. 2011, 13, 3698.

    36. [36]

      Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 2937. doi: 10.1021/jo9001855

    37. [37]

      Chang, E. L.; Schwartz, B. D.; Draffan, A. G.; Banwell, M. G.; Willis, A. C. Chem.-Asian J. 2015, 10, 427.

    38. [38]

      (a) Heretsch, P.; Giannis, A. Synthesis 2007, 2614.
      (b) McNulty, J.; Nair, J. J.; Capretta, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4087.

    39. [39]

      Eey, S. T.-C.; Lear, M. J. Org. Lett. 2010, 12, 5510. doi: 10.1021/ol102390t

    40. [40]

      Zhu, L.; Han, Y.; Du, G.; Lee, C.-S. Org. Lett. 2013, 15, 524.

    41. [41]

      (a) Nicolaou, K. C.; Edmonds, D. J.; Li, A.; Tria, G. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3942.
      (b) Nicolaou, K. C.; Li, A.; Edmonds, D. J.; Tria, G. S.; Ellery, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16905.
      (c) Nicolaou, K. C.; Li, A.; Ellery, S. P.; Edmonds, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6293.
      (d) Nicolaou, K. C.; Tria, G. S.; Edmonds, D. J.; Kar, M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15909.
      (e) Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 8074.
      (f) Tiefenbacher, K.; Tröndlin, L.; Mulzer, J.; Pfaltz, A. Tetrahedron 2010, 66, 6508.
      (g) Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6199.
      (h) Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 2937.
      (i) Yun, S. Y.; Zheng, J. C.; Lee, D. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6201.
      (j) Yun, S. Y.; Zheng, J.-C.; Lee, D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8413.
      (k) Kim, C. H.; Jang, K. P.; Choi, S. Y.; Chung, Y. K.; Lee, E. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4009.
      (l) Beaulieu, M.-A.; Sabot, C.; Achache, N.; Gurard, K. C.; Canesi, S. Chem.-Eur. J. 2010, 16, 11224.
      (m) Horii, S.; Torihata, M.; Nagasawa, T.; Kuwahara, S. J. Org. Chem. 2013, 78, 2798.
      (n) McGrath, N. A.; Bartlett, E. S.; Sittihan, S.; Njardarson, J. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8543.
      (o) Ghosh, A. K.; Xi, K. Org. Lett. 2007, 9, 4013.
      (p) Ghosh, A. K.; Xi, K. J. Org. Chem. 2009, 74, 1163.
      (q) Ghosh, A. K.; Xi, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 5372.
      (r) Magnus, P.; Rivera, H.; Lynch, V. Org. Lett. 2010, 12, 5677.
      (s) Oblak, E. Z.; Wright, D. L. Org. Lett. 2011, 13, 2263.
      (t) VanHeyst, M. D.; Oblak, E. Z.; Wright, D. L. J. Org. Chem. 2013, 78, 10555.
      (u) Waalboer, D. C.; Schaapman, M. C.; van Delft, F. L.; Rutjes, F. P. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6576.
      (v) Varseev, G. N.; Maier, M. E. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 121, 3739.
      (w) Li, P.; Yamamoto, H. Chem. Commun. 2010, 46, 6294.
      (x) Kerrie, A. B. Austin; Banwell, M. G.; Willis, A. C. Org. Lett. 2008, 10, 4465.
      (y) Yoshimitsu, T.; Nojima, S.; Hashimoto, M.; Tanaka, T. Org. Lett. 2011, 13, 3698.
      (z) Moustafa, G. A.; Saku, Y.; Aoyama, H.; Yoshimitsu, T. Chem. Commun. 2014, 50, 15706.

    42. [42]

      Rossiter, S. E.; Fletcher, M. H.; Wuest, W. M. Chem. Rev. 2017, 117, 12415. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28953368

    43. [43]

      Nicolaou, K. C.; Stepan, A. F.; Lister, T.; Li, A.; Montero, A.; Tria, G. S.; Turner, C. I.; Tang, Y.; Wang, J.; Denton, R. M.; Edmonds, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13110. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail/PeriodicalPaper_PM18771264

    44. [44]

      Nicolaou, K. C.; Lister, T.; Denton, R. M.; Montero, A.; Edmonds, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4712. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

    45. [45]

      Nicolaou, K. C.; Tang, Y.; Wang, J.; Stepan, A. F.; Li, A.; Montero, A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14850.

    46. [46]

      Wang, J.; Lee, V.; Sintim, H. O. Chem.-Eur. J. 2009, 15, 2747.

    47. [47]

      Jang, K. P.; Kim, C. H.; Na, S. W.; Jang, D. S.; Kim, H.; Kang, H.; Lee, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 2156. doi: 10.1016/j.bmcl.2010.02.037

    48. [48]

      Tiefenbacher, K.; Gollner, A.; Mulzer, J. Chem.-Eur. J. 2010, 16, 9616.

    49. [49]

      Leung, G. Y. C.; Li, H.; Toh, Q.-Y.; Ng, A. M. Y.; Sum, R. J.; Bandow, J. E.; Chen, D. Y. K. Eur. J. Org. Chem. 2011, 183.

    50. [50]

      Waalboer, D. C.; Leenders, S. H.; Schulin-Casonato, T.; van Delft, F. L.; Rutjes, F. P. Chem.-Eur. J. 2010, 16, 11233. doi: 10.1002/chem.v16:37

    51. [51]

      Barykina, O. V.; Rossi, K. L.; Rybak, M. J.; Snider, B. B. Org. Lett. 2009, 11, 5334. doi: 10.1021/ol902194q

    52. [52]

      (a) Cragg, G. M.; Grothaus, P. G.; Newman, D. J. J. Nat. Prod. 2014, 77, 703.
      (b) Florence, G. J.; Gardner, N. M.; Paterson, I. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 342.
      (c) Mickel, S. J.; Niederer, D.; Daeffler, R.; Osmani, A.; Kuesters, E.; Schmid, E.; Schaer, K.; Gamboni, R. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 122.
      (d) Wender, P. A.; Hardman, C. T.; Ho, S.; Jeffreys, M. S.; Maclaren, J. K.; Quiroz, R. V.; Ryckbosch, S. M.; Shimizu, A. J.; Sloane, J. L.; Stevens, M. C. Science 2017, 358, 218.
      (e) Smanski, M. J.; Peterson, R. M.; Huang, S. X.; Shen, B. Curr. Opin. Chem. Biol. 2012, 16, 132.

    53. [53]

      Zhang, C.; Ondeyka, J.; Herath, K.; Jayasuriya, H.; Guan, Z.; Zink, D. L.; Dietrich, L.; Burgess, B.; Ha, S. N.; Wang, J.; Singh, S. B. J. Nat. Prod. 2011, 74, 329. doi: 10.1021/np100635f

    54. [54]

      Yu, Z.; Smanski, M. J.; Peterson, R. M.; Marchillo, K.; Andes, D.; Rajski, S. R.; Shen, B. Org. lett. 2010, 12, 1744.

    55. [55]

      Shi, J.; Pan, J.; Liu, L.; Yang, D.; Lu, S.; Zhu, X.; Shen, B.; Duan, Y.; Huang, Y. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2016, 43, 1027.

    56. [56]

      Singh, S. B.; Herath, K. B.; Wang, J.; Tsou, N.; Ball, R. G. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5429.

    57. [57]

      (a) Qiu, L.; Tian, K.; Pan, J.; Jiang, L.; Yang, H.; Zhu, X.; Shen, B.; Duan, Y.; Huang, Y. Tetrahedron 2017, 73, 771.
      (b) Deng, Y.; Kang, D.; Shi, J.; Zhou, W.; Sun, A.; Ju, J.; Zhu, X.; Shen, B.; Duan, Y.; Huang, Y. Med. Chem. Commun. 2018, 9, 789.
      (c) Qiu, L.; Tian, K.; Wen, Z.; Deng, Y.; Kang, D.; Liang, H.; Zhu, X.; Shen, B.; Duan, Y.; Huang, Y. J. Nat. Prod. 2018, 81, 316.

    58. [58]

      Tian, K.; Deng, Y.; Qiu, L.; Zhu X.; Shen, B.; Duan, Y.; Huang, Y. (under review).

    59. [59]

      Shen, H. C.; Ding, F. X.; Singh, S. B.; Parthasarathy, G.; Soisson, S. M.; Ha, S. N.; Chen, X.; Kodali, S.; Wang, J.; Dorso, K.; Tata, J. R.; Hammond, M. L.; Maccoss, M.; Colletti, S. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 1623. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.02.006

    60. [60]

      Dong, L.-B.; Rudolf, J. D.; Lin, L.; Ruiz, C.; Cameron, M. D.; Shen, B. Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 1990.

    61. [61]

      Dong, L. B.; Rudolf, J. D.; Shen, B. Org. Lett. 2016, 18, 4606. doi: 10.1021/acs.orglett.6b02248

    62. [62]

      Nicolaou, K. C.; Lister, T.; Denton, R. M.; Montero, A.; Edmonds, D. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 119, 4796.

    63. [63]

      Nicolaou, K. C.; Tang, Y.; Wang, J.; Stepan, A. F.; Li, A.; Montero, A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14850.

    64. [64]

      (a) Wu, M.; Singh, S. B.; Wang, J.; Chung, C. C.; Salituro, G.; Karanam, B. V.; Lee, S. H.; Powles, M.; Ellsworth, K. P.; Lassman, M. E.; Miller, C.; Myers, R. W.; Tota, M. R.; Zhang, B. B.; Li, C. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011, 108, 5378.
      (b) Singh, S. B.; Kang, L.; Nawrocki, A. R.; Zhou, D.; Wu, M.; Previs, S.; Miller, C.; Liu, H.; Hines, C. D.; Madeira, M.; Cao, J.; Herath, K.; Spears, L. D.; Semenkovich, C. F.; Wang, L.; Kelley, D. E.; Li, C.; Guan, H. P. PLoS One 2016, 11, e0164133.

    65. [65]

      Smanski, M. J.; Peterson, R. M.; Huang, S. X.; Shen, B. Curr. Opin. Chem. Biol. 2012, 16, 132. doi: 10.1016/j.cbpa.2012.03.002

  • 图式 1  平板霉素和平板素及其它天然产物脂肪酸合酶抑制剂的发现

    Scheme 1  Discovery of platensimycin, platencin and other natural product fatty acid synthase inhibitors

    A: bacterial fatty acid biosynthesis; B: high throughput screening using antisense RNA strategy for natural product discovery; C: the bacterial fatty acid biosynthesis inhibitors obtained through antisense RNA screening strategy.

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    图式 2  平板霉素和平板素的生物合成

    Scheme 2  Biosynthesis of platensimycin and platencin

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    图式 3  平板霉素和平板素的逆合成分析

    Scheme 3  Retrosynthetic analysis of platensimycin and platencin

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    图式 4  平板霉素和平板素氨基苯甲酸模块的合成

    Scheme 4  Synthesis of the aminobenzoate moiety of platensimycin and platencin

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    图式 5  Lear等丁子香酚为原料的平板霉素不对称合成[33]

    Scheme 5  Asymmetric synthesis of platensimycin from eugenol

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    图式 6  Lee和Zhang小组平板霉素中间体46和平板素中间体18的合成路线[30]

    Scheme 6  Asymmetric synthesis of the key intermediates 18 and 46 by Lee and Zhang

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    图式 7  多种合成初始原料来合成平板霉素中间体17及其它平板霉素重要中间体63~66 (A)和平板素中间体18及平板素酸16和其它重要中间体76~78 (B)

    Scheme 7  Multiple synthetic starting substrates for intermediate 17 and other key intermediates 63~66 for platensimycin (A) and intermediate 18, platencinic acid 16 and other key intermediates 76~78 for platencin (B)

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    图式 8  平板霉素和平板素类似物的合成策略

    Scheme 8  Synthesis of platensimycin and platencin analogues

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    图式 9  平板霉素和平板素类似物的半合成策略

    Scheme 9  Semisynthesis of platensimycin and platencin analogues

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    图式 10  平板霉素和平板素类似物的前体喂养生物合成

    Scheme 10  Precursor-directed biosynthesis of platensimycin and platencin analogues

    The brackets showed the amounts (mg•L－1) of isolated platensimycin analogues. The "+" indicated their relative titers of platensimycin and platencin analogues based on LC-MS analysis

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    图 1  平板霉素和平板素及其类似物的构效关系

    Figure 1  The structure-activity relationships of platensimycin, platencin and their analogues

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    表 1  平板霉素和平板素及其类似物的抗菌活性(μg•mL－1)

    Table 1.  Antibacterial activities (μg•mL－1) of platensimycin, platencin and their analogues

    Compd. MSSAa MRSAb VREc Reference
    1 0.5 0.5~1 0.1 [4]
    2 0.5 1 ＜0.06 [4b]
    3 4 —d — [27]
    4 1 — — [27]
    84 — 1.3~1.8 1.3~1.8 [62]
    87 — 1.1~2.2 1.1~2.2 [63]
    90 — 90 — [46]
    93 ＜0.25~2 ＜0.25~0.5 ＜0.5~16 [47]
    98 0.4~25.6 1.6~25.6 ＞25.6 [48]
    100 0.5 1 0.12 [50]
    103 1 1~8 — [49]
    106 4 4~32 0.25 [51]
    107 ＞64 ＞64 — [56, 58]
    109 ＞64 ＞64 [56, 58]
    112 4 4 — [58]
    113 ＞64 ＞64 — [58]
    114 8 16 — [58]
    115 16 16 — [58]
    116 32 64 — [58]
    117~128 ＞64 ＞64 — [57a]
    129 8 8 [58]
    130~133 ＞64 ＞64 [58]
    135~137 ＞64 ＞64 — [60]
    138 2 — [59]
    143 1 2 — [57b]
    144 8 4 — [57b]
    145~150 0.5~2 1~8 — [57c]
    151~169 n.a.e — — [61]
    a Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; b Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; c Vancomycin-resistant Enterococci; d Not tested; eNo antibacterial activity under the tested conditions.
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  • 发布日期:  2018-09-01
  • 收稿日期:  2018-05-31
  • 修回日期:  2018-06-28
  • 网络出版日期:  2018-09-16
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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