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吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物合成研究进展

丛文霞 ,  王莉 ,  于福强 ,  李纪兴

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引用本文: 丛文霞, 王莉, 于福强, 李纪兴. 吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物合成研究进展[J]. 有机化学, 2018, 38(11): 2866-2878. doi: 10.6023/cjoc201805046 shu
Citation:  Cong Wenxia, Wang Li, Yu Fuqiang, Li Jixing. Research Process towards the Synthesis of Pyrrolo[1, 2-a] quinoxaline Compounds[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(11): 2866-2878. doi: 10.6023/cjoc201805046 shu

吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物合成研究进展

  • a.

    临沂大学化学化工学院 临沂 276000

  • b.

    临沂大学物理与电子工程学院 临沂 276000

  • c.

    东北大学材料科学与工程学院 沈阳 110819

    • 通讯作者: 李纪兴, jxli1987123@126.com
  • 基金项目:

    临沂大学博士启动基金（No.40613021）资助项目

摘要: 吡咯并[1，2-a]喹喔啉类化合物是广泛存在于天然产物和生物活性分子中一类重要的含氮杂环化合物.因而，吡咯并[1，2-a]喹喔啉骨架，特别是取代的吡咯并[1，2-a]喹喔啉的合成具有重要理论和实际意义.较全面总结近几十年里吡咯并[1，2-a]喹喔啉和4，5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉类化合物的合成研究进展，对该领域所存在的问题和局限性进行了总结并对今后的发展作出展望.

English

  • 吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物作为一类非常重要的杂环化合物在一系列天然产物和合成分子中发挥着非常重要的作用[1].在大多数情况下, 吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物具有非常广泛的生物活性和药物作用, 特别是抗疟性、抗黑热病性、抗癌活性以及腺苷A3受体调节剂和人类蛋白激酶CK2抑制剂等[2] (Scheme 1).因此, 发展多样性、有效合成这类化合物的方法引起了合成化学家的广泛关注.

    图式 1

    图式 1.  一些重要的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉化合物
    Scheme 1.  Some important pyrrolo[1, 2-a]quinoxalines
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    1965年, Cheesman和Tuck课题组[3]首次报道了吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法.反应以喹喔啉和取代酸酐为起始原料经环合、加热脱羧氯化、还原三步得到目标产物吡咯并[1, 2-a]喹喔啉.但是该反应存在反应步骤繁多、操作复杂、使用有毒试剂、反应产率低等问题(Scheme 2).

    图式 2

    图式 2.  多步合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉
    Scheme 2.  Muti-step synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quinoxalines
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    基于先前合成方法存在诸多问题, 随后在1966年Cheesman和Tuck课题组[4]再次报道了一种全新的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法.反应以N-(2-氨基苯基)吡咯为起始原料, 首先与甲酸回流反应得到酰化产物后再环化得到目标产物, 产率达到90% (Eq. 1).但是该反应仍然存在需要酸性条件、产物单一等问题.随着这一类化合物的合成研究进展, 已有许多优秀的课题组报道了该类化合物的新合成方法.基于对需氧氧化反应的持续研究兴趣[5], 最近, Li和Jiang课题组[5a]报道了一种全新的无金属和添加物的需氧氧化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物的方法.针对已有文献的调研和分析, 吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物合成综述非常少.因此, 本文综述了近十几年来吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物的最新合成方法体系.

    		 (1)

    1.   金属体系

    鉴于先前报道的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法存在反应条件苛刻、反应步骤长、需要使用当量的有毒有害试剂等问题, 发展更加有效、绿色、环保的合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法是非常需要的.因此, 过渡金属催化的反应是一个非常好的选择.过渡金属催化的反应具有只需要催化量的金属催化剂、反应高效、底物适用性好等特性.在过去的几十年里, 过渡金属催化的反应, 特别是过渡金属催化的C—H键官能化反应合成各类化合物取得了极大的进展[6~19].

    2005年Abbiati和Beccalli课题组[20]报道了一种钯催化的分子内C—N键形成合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该反应首先是取代的吡咯羧酸在氯化亚砜作用下以甲苯溶剂于70 ℃下制备酰氯.随后制得的酰氯与取代的苯胺缩合, 再以5 mol% Pd(OAc)2为催化剂、10 mol% 1, 1'-联萘-2-2'-双二苯基膦(BINAP)作为配体, 1 equiv.碳酸铯存在下于110 ℃下反应24 h经C—N键偶联得到各种取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物.反应不仅适用于苯环底物, 含氮杂环基吲哚底物仍可适用于本催化体系(Scheme 3).

    图式 3

    图式 3.  钯催化C—N键偶联合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉
    Scheme 3.  Pd-catalyzed C—N couple to synthesize pyrrolo[1, 2- a] quinoxalines
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    2008年Yuan和Ma课题组[21]报道了一种CuI催化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该反应经过偶联、水解、缩合三步并可以一锅法有效进行.该反应以邻位卤代的三氟乙酰苯胺和吡咯羧酸酯作为原料, 在10 mol% CuI, 20 mol% L-Proline催化体系下, 以二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂, 在3 equiv. K2CO3存在下反应温度在80℃反应直至原料完全转化.此过程经过两个底物的偶联步骤.反应完全后加入水在60 ℃下搅拌适当时间原位水解偶联产物释放氨基, 最后分子内环化得到目标产物, 产率54%~97%.此反应以一锅法进行时仍具有较高效率和较好底物适用性.这解决了先前报道的反应步骤多、操作复杂、底物适用性差等问题(Scheme 4).

    图式 4

    图式 4.  一锅法合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉
    Scheme 4.  One-pot process to pyrrolo[1, 2-a]quinoxalines
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    在2010年Fandrick和Reeves课题组[22]报道了一种铜催化下N-芳化-亚胺形成一锅法制备吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该反应以10 mol% CuI为催化剂, 20 mol%鹰爪豆碱(Sparteine)作为配体, 2 equiv.磷酸钾作为碱, 以N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂于130 ℃下反应24 h得到各种取代的目标产物.反应以简单易得2-吡咯醛和邻碘苯胺作为起始原料经一步可构建各种取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物.吡啶、嘧啶、吲哚、咪唑等含氮杂环以51%~83%收率得到相应的产物.这极大扩展了底物的适用性, 对于各种含氮多环化合物的构建提供了一种全新、有效的方法(Eq. 2).

    		 (2)

    2013年, Biswas和Batra课题组[23]报道了类似与Reeves课题组报道的反应催化体系.该反应体系以10 mol% CuI作为催化剂, 20 mol% L-proline作为配体, 2 equiv.碳酸铯作为碱, 以DMSO作为溶剂于90 ℃下反应10 h得到一系列不同取代的吲哚啉并[1, 2-a]喹喔啉.吲哚啉并[1, 2-a]喹喔啉与吡咯并[1, 2-a]喹喔啉其结构类似, 也具有很高的生物活性, 但是其合成更加困难.因此发展更加简单、高效构建吲哚啉并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法是非常需要并具有挑战性的一个研究课题.

    2015年, Zhang和Xie课题组[24]报道了类似的铜催化反应体系.反应以CuI作为催化剂, 以取代的苯酚作为配体, 2 equiv.碳酸铯作为碱, 以DMF作为溶剂于100 ℃下反应24 h, 以40%~92%分离收率得到各种基团取代的目标产物.

    2011年Jha和Verma课题组[25]报道了一种Lewis酸催化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该方法以简单易得的N-(2-氨基苯基)吡咯和苯甲醛衍生物作为起始原料, 以10 mol% AlCl3作为催化剂、苯并三氮唑作为添加剂, 四氢呋喃(THF)作为溶剂, 反应在室温下通过Pictet- Spengler反应8~10 h得到一系列不同取代的目标产物.该反应具有很好的底物适用性, 苯环上各种取代基均可在反应条件下稳定存在, 吲哚和其他含氮杂环均可适用于本方法, 反应分离收率66%~95% (Eq. 3).但是该反应中醛底物仅局限于芳香醛并不适用于脂肪醛, 这以方法与Li和Jiang课题组报道的结果形成互补[5a].

    		 (3)

    由于先前文献报道的方法存在底物不易制备、反应步骤多、使用有毒有害试剂等问题, 因此其合成发展趋势倾向于高效、绿色、友好、步骤经济性的方面. 2012年, Thiery和Pereira课题组[26]报道了一种铁激发一锅法合成4, 7-二取代吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物的有效方法(Eq. 4). Thiery和Pereira课题组发展的这一方法以简单易得的2-硝基苯基吡咯和含量丰富的醇作为起始原料, 在铁激发下一锅法经还原、环化、脱氢三步高效制备了一系列不同4, 7-二取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物.该反应以简单易得的脂肪醇作为原料, 以绿色、环保、易得的空气作为氧化剂符合绿色化学的发展.另外该反应底物还适用于芳香醇和含氮杂环等这进一步扩展了这一方法.但该体系仍需要使用大过量的铁和盐酸, 产生较多三废, 部分底物反应收率不高等问题.

    		 (4)

    针对以上存在的问题, 2017年Rubio-Presa和Sanz课题组[27]报道一种新颖的MoO2Cl2(DMF)2催化体系合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该反应以催化量的MoO2Cl2-(DMF)2作为催化剂, 以简单易得的2-硝基苯基吡咯化合物作为起始原料, 经丙二醇类化合物还原、缩合形成亚胺、分子内环化氧化得到各种取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物.反应过程中丙二醇类化合物作为还原试剂后得到的羰基化合物又作为反应试剂参与亚胺形成, 这提高了原料的利用率也非常符合绿色化学的要求.这一方法为可持续多步反应合成各类重要复杂分子提供了一种新颖的方法.另外, 通过对底物的选择可以选择性得到4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物, 这进一步扩大了该方法的应用范围(Eq. 5).

    		 (5)

    2015年Liu和Ma课题组[28]报道了一种铜催化2-卤代苯基吡咯与氨基酸制备吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.反应以20 mol% Cu(OAc)2作为催化剂, K3PO4作为碱, 加入4 Å 分子筛于空气氛围下进行3 h可以得到各种官能团取代的产物, 产率12%~84%.这一反应过程包括Ullmann-类型的N-芳化反应[29]、需氧氧化、分子内环化和脱酸四步.通过进一步转化可以构建一系列非常有价值的含氮杂环化合物.这一反应在合成一些生物活性分子和药物相关化合物方面具有很好的应用前景.另外, 该反应在空气环境下进行也是这一催化体系的优势(Eq. 6).

    		 (6)

    在过去的几十年里, 过渡金属催化直接C—H键活化转化为C—C和C-杂键在有机合成中具有非常大的潜力[30].特别是第二、第三族过渡金属, 像钯、铱、铑、钌, 就反应活性和选择性控制方面已经成功应用于C—H活化反应中[6~19].但是这些催化剂在地球中含量少、价格高限制了其进一步的应用.这促使我们发展具有含量丰富、对环境友好等特征第一族金属催化体系.更重要的是, 第一族过渡金属独特的结构和特征使得C—H转化具有前所未有的活性和选择性[31].在这些方面, 铁因其具有含量丰富、价格低廉、毒性地是一个非常好的可供选择的催化剂[32].在过去的十多年里大量优秀的课题组报道了铁催化的C—H活化反应, 构建了一系列非常有用的化合物[33].

    2015年Xie和Zhang课题组[34]报道了一种铁催化分子内C(sp2)—N键的环化反应构建吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法.反应以20 mol% Fe(acac)3作为催化剂, 在乙酸中于80 ℃反应得到一系列不同取代的目标产物.苯环上H、CF3、NO2、COOEt、吡啶环和吡嗪环取代底物反应收率分别是61%、56%、91%、67%、78%、83%.该反应具有很好的底物适用性, 反应效率较高.但是该反应存在底物不易制备、需要以乙酸作为溶剂、部分底物反应区域选择性差等问题(Eq. 7).

    		 (7)

    2017年Lade和Chaskar课题组[35]报道了一种铁催化的连续过程合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.反应以简单易得的N-(2-氨基苯基)吡咯和苯乙酸衍生物作为起始原料, 以30 mol% FeCl3作为催化剂, 以N, N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂于100 ℃中反应24 h得到一系列各种取代的目标产物.反应收率为74%~98%.其中苯乙酸底物中苯环上4-CN、2-OH、2, 4-二氯、4-Cl、2-苯氧基和4-吡啶环取代时反应收率分别是74%、80%、89%、96%、93%、98%, 反应收率较高.鉴于具有独特结构的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物在有机半导体、染料和化学转换控制器[36]中的新兴应用, 随后对以上合成的部分化合物进行了固态和溶液的紫外-可见光和荧光波谱分析, 有些化合物表现出了良好的性能并在荧光探针领域的应用展示了较好的潜力(Eq. 8).

    		 (8)

    同年, Lade和Chaskar课题组[37]报道了一种类似的铜催化苯乙酸衍生物C—H键活化有效合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.反应以10 mol% CuSO4作为催化剂, 20 mol% 2, 2'-联吡啶作为配体, 以DMF作为溶剂于130 ℃的氧气氛围下反应8 h得到各种基团取代的目标产物, 收率为69%~92% (Eq. 9).

    		 (9)

    2017年Yan和An课题组[38]报道了一种铁催化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法(Eq. 10).反应以20 mol% FeCl3作为催化剂, 以N-(2-氨基苯基)吡咯和环状醚作为起始原料, 经过sp3-C—H键官能化构建C—C键和C—N键高效制备了各种取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物, 反应收率44%~97%.另外, 该反应具有反应底物简单易得、催化剂价廉、底物适用性好等特征.对反应机理初步研究表明该反应是一个自由基机理过程.

    		 (10)

    2.   非金属体系

    1998年Irisawa和Kobayashi课题组[39]首次报道了无金属条件下三氟化硼-乙醚催化体系合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法(Eq. 11).该反应以1-(2-异腈苯基)吡咯和醛酮作为起始原料, 在催化量BF3(OEt)2作用下以较高收率得到4-(1-羟基烷基)吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物, 这为无金属参与合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物提供一条简便、有效的途径.但是, 反应存在底物难以合成、醛酮底物适用性窄等问题.随后在2001年同一课题组[40]对以上反应做了进一步优化拓展.反应同样在催化量BF3(OEt)2作用下1-(2-异腈苯基)吡咯与醛酮、环氧化物和缩醛反应得到一系列不同取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物.反应的底物适用性极大扩展, 同时反应收率也显著提高.

    		 (11)

    2011年Ma和Huang课题组[41]报道了一种无金属参与的、一锅法合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法(Scheme 5).反应以邻二卤代苯或邻卤代硝基苯和2-吡咯酰胺作为起始原料, 在3.5 equiv. Cs2CO3作用下, 以乙腈作为溶剂回流3~11 h, 反应以72%~99%的收率一步高效得到各种取代的目标产物.在相同条件下吲哚底物也适用于这一方法.该反应具有反应底物简单易得、反应效率高、不需要金属催化剂等特征.作者对反应提出了一个可能的机理过程.首先, 底物吡咯酰胺对邻二卤代苯或邻卤代硝基苯进行亲核取代反应得到N-芳化中间体.下一步, 在碱的作用下得到酰胺负离子进行分子内亲核环化取代反应得到目标产物.

    图式 5

    图式 5.  1, 2-二卤代苯或2-卤代硝基苯与2-吡咯酰胺的反应
    Scheme 5.  Reaction of 1, 2-dihalobenzenes or 2-halonitro- arenes with pyrrole-2-carboxamides
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    分子碘作为价廉、易得的路易斯酸催化剂已经广泛应用于醇的酯化和选择性保护、乙酰化反应、缩醛的保护和脱保护及迈克尔加成等各种反应中[42].另外分子碘作为温和的氧化剂在醇类化合物氧化产生羰基化合物构建C—C键和C—N键也非常有效的方法之一[43].

    2015年Jayaprakash和Ramamohan课题组[44]报道了一种单质碘促进的环化反应制备吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法(Scheme 6).反应以单质碘作为激发试剂, 以N-(2-氨基苯基)吡咯和苄胺作为原料, 一步高效制备了各种取代的目标产物, 反应收率82%~95%.另外, 反应也适用于吲哚取代的底物.基于先前的文献报道[45]和对反应机理的初步研究, 作者提出了一个可能的机理过程.首先, 在氧化剂的作用下苄胺底物二聚得到亚胺中间体, 并在实验研究中检测到该亚胺中间体.得到的亚胺中间体与吡咯底物进行转亚胺化反应, 随后分子内进行环化、氧化脱氢得到目标产物.但是该体系需要使用当量的单质碘限制了其进一步应用.

    图式 6

    图式 6.  单质碘激发合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉
    Scheme 6.  Iodine-mediated synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quino- xalines
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    最近十几年里交叉偶联反应(CDC)对构建C—C键和C-杂键是一种非常理想的方法, 因而受到化学工作者极大的注意并对有机合成带来了巨大的发展[46].二甲基亚砜(DMSO)作为一种廉价易得的极性溶剂和温和的氧化剂在有机合成的研究已有很多报道[47, 48].简单易得、价廉的分子碘作为温和的路易斯酸催化剂在很多转化中通过一锅法往往可以构建多个化学键而增加分子的复杂性而广受关注.鉴于先前的研究报道需要使用当量碘作为激发试剂, 在2015年Zhang和Ma课题组[49]报道了单质碘催化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法(Eq. 12).该方法以20 mol%单质碘作为催化剂, 以N-(2-氨基苯基)吡咯和苯乙酮衍生物作为起始原料, 以价廉易得的DMSO作为溶剂和氧化剂, 在温和条件下通过sp3-sp2-C—H键的氧化偶联高效构建吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物.反应具有很好的底物适用性, 在反应条件下各种官能团均可兼容, 反应收率72%~90%.另外, 吲哚和其他杂环底物也可以很好适用于这一催化体系.

    		 (12)

    先前文献报道的均相催化法吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法虽然有效, 但是存在反应时间长, 需要使用金属催化剂、氧化剂、有毒试剂, 催化剂不能回收, 部分产物收率不高等问题.因此发展简单、有效、环保绿色的多相催化法是非常重要的一种补充.另一方面多相催化在各种化学转化中也发挥着越来越重要的作用.多相固体酸, 像阳离子交换树脂, 相比于传统的均相催化酸催化剂具有价格低廉、操作简单、毒性低和环境兼容性好等优点.更重要的是, 反应完成后可以通过简单的过滤操作, 催化剂就可以非常容易回收再利用且不需要活化, 使得这一绿色经济性反应非常具有吸引力[50].

    2015年, Babu和Kamal课题组[51]报道了一种绿色环保、催化剂可回收再利用的多相催化合成吡咯并[1, 2- a]喹喔啉的方法(Eq. 13).反应以商业易得的IR-120H型阳离子交换树脂作为催化剂, 以N-(2-氨基苯基)吡咯和苯甲醛衍生物作为起始原料, 反应温度110 ℃在无溶剂条件下得到一系列不同取代的目标产物, 反应收率65%~92%.反应完成后通过简单过滤即可分离回收催化剂, 且催化剂的活性没有降低.另外反应也适用于吲哚类底物得到相应的吲哚啉喹喔啉衍生物.这些特性使得这一方法在工业上具有广泛的应用前景.

    		 (13)

    2015年, Patel和Hilton课题组[52]报道了一种自由基激发合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物的方法.反应以1-(2-异腈苯基)吡咯为起始原料.反应在Togni’s试剂激发下产生CF3·自由基, 随后关环环化得到三氟甲基取代的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类产物.这一方法对于具有生物活性的含氟类吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物的合成提供了一条简单有效的途径.但是该反应存在底物不易得、产率不高等问题.

    基于先前研究报道[28, 49], 2016年Xie和Ma课题组[53]报道了在无金属条件下酸催化的一锅法多米诺反应构建吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物的合成方法(Eq. 14).该方法以对甲基苯磺酸水合物作为催化剂, 以N-(2-氨基苯基)吡咯和1, 3-二羰基化合物作为起始原料, DMSO作为溶剂, 反应温度110 ℃下反应12 h得到目标产物, 产率34%~96%.底物1, 3-二羰基化合物中的C—C键断裂, 反应可以高效、直接、一锅法构建吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物.该反应具有很好的底物适用性, 遗憾的是具有重要应用价值的咪唑杂环底物不能有效得到相应的产物.作者对反应机理进行了初步研究和先前的文献报道[54]提出一个可信的机理.该反应经过了亚胺形成、分子内亲核加成环化、C—C键断裂三步得到目标产物.

    		 (14)

    CO2作为一种绿色、价廉易得、含量丰富的C1来源在有机合成中吸引了化学家们极大的热情[55].然而, 由于二氧化碳自身动力学惰性和热力学稳定性限制了其进一步应用.另一方面, CO2作为废物排放发到大气中严重威胁全球的碳平衡并引起严重的温室效应.因此, 集中于CO2的活化和转化对于可持续化学发展是非常需要的.最近, 利用CO2合成羧酸、碳酸酯、甲酰胺和醛等已有大量文献报道[56].然而利用CO2的羰基化反应较少报道.基于此, 2016年, Wang和Xi课题组[57]报道了一种无金属条件下以CO2作为羰基来源合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉酮的反应(Eq. 15).该反应以N-(2-氨基苯基)吡咯作为起始原料, 加入1 equiv. TBD和3 equiv.的MeOTf, 以邻二氯苯(o-DCB)作为溶剂, 在101 kPa CO2下反应12 h, 以75%分离收率得到目标产物.

    		 (15)

    氧气因具有廉价、含量丰富、对环境友好等特性使得以氧气作为唯一清洁氧化剂的需氧反应受到世界各地化学工作者的广泛关注[58].目前为止, 在需氧氧化反应中, 对大多数的化学转化都需要金属元素和添加剂等物质存在才能进行, 这为后续物质分离纯化带来众多的困难.相反, 在无金属和添加剂条件下需氧氧化合成杂环化合物的报道却非常少[59], 此时反应体系只会产生水副产物, 反应非常绿色和环保.因此, 发展简单、有效、绿色环保的无金属条件下合成杂环化合物的方法是非常必要的.

    2016年, Wang和Zhai课题组[60]报道了一种无金属和添加物、以氧气作为清洁氧化剂吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法.反应以N-(2-氨基苯基)吡咯和醛作为起始原料, 以邻二甲苯作为反应溶剂, 在140 ℃氧气或空气氛围下反应24 h得到目标产物, 反应收率62%~89%.该反应具有很好的底物适用性, 各种官能团在反应条件下均可存在.另外, 该反应也适用于少量脂肪族醛底物和杂环底物, 进一步扩大的底物范围, 但是脂肪醛底物反应收率不高.最后根据先前的报道作者对反应提出一个可信的机理(Eq. 16).

    		 (16)

    醇类化合物(比如乙醇)作为廉价易得的大宗化学品用途广泛, 但是通过清洁氧化过程将其转化为高附加值的精细化学品和药物中间体的催化氧化体系则极为罕见, 主要原因在于乙醇容易被氧化成乙醛并进一步氧化为乙酸, 进而发生自聚甚至脱羰脱羧等各种副反应, 导致体系极为复杂.然而利用氧气或空气作为氧源高选择性的氧化醇制备醛依然是该领域的研究热点之一[58].

    2017年Li和Jiang课题组[5a]报道一种精确合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该反应以以简单易得N-(2-氨基苯基)吡咯和简单醇作为起始原料, 简单醇即作为底物也是反应溶剂, 在O2氛围下于160 ℃下反应得到一系列各种取代的目标产物, 产物收率53%~93%.该反应具有底物醇简单易得、以绿色的氧气作为唯一清洁氧化剂、反应不需要金属和添加剂、反应收率高、底物适用性广等特性.另外, 该反应可以放大到克量级进行反应效率仍较高.这一方法以简单易得的醇作为原料和溶剂即具有挑战性, 也与Zhai课题组的报道形成互补.但是反应仍存在反应温度高、醇用量大等问题(Scheme 7).

    图式 7

    图式 7.  无金属和添加剂需氧氧化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉
    Scheme 7.  Aerobic oxidative synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quino- xalines without metals and additives
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    二甲基亚砜(DMSO)作为一种廉价易得的极性溶剂和温和的氧化剂在有机合成的研究已有很多报道[48].除此之外, 在有机合成中DMSO作为反应试剂应用于化学转化也有报道, 特别是重要药物分子和天然产物等复杂化合物的合成中.基于先前的研究报道[28, 49, 53], 2017年, Xie和Ma课题组[61]报道了一种新颖、有效、绿色的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法(Eq. 17).反应以N-(2-氨基苯基)吡咯作为起始原料, DMSO即作为反应物也是反应溶剂, 加入1 equiv. CH3COOH, 反应于130 ℃下反应20 h得到目标产物, 反应收率12%~94%.该反应也适用于吲哚和部分杂环底物得到各种含氮杂环并喹喔啉产物.另外, 该反应在空气氛围下进行、不需要金属催化剂也是其优势.这一方法为合成具有生物活性的含氮杂环并喹喔啉化合物提供了一种可简单的方法.

    		 (17)

    3.   其他体系

    4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉化合物是一类非常重要的含氮杂环化合物, 其系列化合物具有非常好的生物和药理活性, 对于药物分子的发现有着非常重要的作用[62].最近, Au催化的连续反应具有活化底物范围广、催化剂用量低、反应条件温和而引起越来越多化学工作者的注意和青睐[63]. 2011年Liu课题组[64]报道了一种Au催化的氢胺化、氢芳化反应合成4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物的方法(Eq. 18).该反应以简单易得的N-(2-氨基苯基)吡咯和炔烃作为起始原料, 以[Au{P(t-Bu)2(o-biphenyl)}-{CH3CN}]SbF6作为催化剂, 以甲苯作为溶剂于80 ℃下反应1~6 h得到目标产物.端炔烃、内炔烃、吲哚底物和部分含氮杂环均适用于这一催化体系.很遗憾, 这一催化体系并不适用于苄胺底物.另外该反应还具有反应条件温和、反应效率高、反应底物适用性广等特点.

    		 (18)

    手性(Chirality)是自然界的本质属性之一.作为生命活动重要基础的生物大分子, 如蛋白质、多糖、核酸和酶等, 几乎全是手性分子.这些分子在体内往往具有非常重要的生理功能.而含有手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性均存在显著差异.当前, 手性药物的研究已经成为国际药物研究的主要方向之一.通过不对称催化的手段将手性中心植入非手性分子是当前研究的热点.

    4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉是一类非常重要的含氮杂环, 其光学活性的衍生物更是具有独特的生物和药物活性.因此, 发展有效的不对称合成, 特别是催化不对称方法合成光学活性的4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉是非常需要并极具挑战.一般消旋4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生通过酸催化的N-(2-氨基苯基)吡咯和醛的Pictet-Spengler类型的反应制备[25].该反应经过亚胺形成和分子内环化两步.如果想要得到手性的目标产物, 很容易想到的办法是使用手性酸催化剂替代普通酸催化剂.虽然Pictet-Spengler反应已经广泛应用于制备各类含氮杂环化合物[65], 但是手性酸催化的不对称Pictet-Spengler反应报道却不多[66].

    2013年Li和Tian课题组[67]报道了一种手性路易斯硼催化剂催化不对称合成手性4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法(Scheme 8).该反应以B(OMe)3/(R)-BINOL (1:1, 各10 mol%)作为催化剂, 以N-(2-氨基苯基)吡咯和醛作为起始原料, 以二氯甲烷(DCM)作为溶剂, 加入4 Ǻ分子筛, 于－40 ℃下反应15 h得到各种取代的光学活性的目标产物, 产物收率80%~99%, 72%~95% ee值.脂肪醛和杂环醛均可以适用于本催化体系, 反应具有较高的收率和ee值.另外, 作者还尝试了以手性磷酸作为催化剂, 反应收率较高, 但是ee值中等.总之, 这一方法极大扩展了催化不对称Pictet-Spengler反应的类型, 为手性4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成提供了一条简单、有效的合成方法.

    图式 8

    图式 8.  酸催化Pictet-Spengler类型反应合成4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉
    Scheme 8.  Acid-catalyzed Pictet-Spengler-type reaction for the synthesis of 4, 5-dihydropyrrolo[1, 2-a]quinoxalines
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    过渡金属催化的烯烃、炔烃的氢氨化反应是非常重要的反应, 在有机合成中被广泛使用并研究[68].很多优秀的课题组进行了大量的研究报道并取得了重要的成果[69]. 2015年, Shinde和Patil课题组[70]报道了一种Au和手性Brøsted酸共催化的对映选择性氢氨化-氢芳化反应构建手性4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成方法(Eq. 19).该方法以R3P [(S)-TRIP]作为催化剂, 以取代的N-(2-氨基苯基)吡咯和炔醇作为起始原料, 以1, 2-二氯乙烷(DCE)作为反应溶剂在－25 ℃下反应72 h得到各种取代的手性4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物.反应具有很好收率和ee值并且底物的适用性也较好.这一方法为手性吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类化合物在药物化学和生物活性分子的应用提供了一种有效的合成方法.

    		 (19)

    最近几十年里, 发展环境友好的反应是有机合成的研究热点并得到了研究人员的极大关注[71].水作为化学反应的溶剂是最理想的, 发展水作为反应溶剂的反应满足日益需求的绿色转化, 也是非常需要并极具挑战性的.另外, 水作为反应溶剂具有简单易得、价廉、不易燃、环境友好和无毒等特性.固态酸催化剂相比与传统的均相酸催化剂具有回收方便、不需活化等特性并在有机合成中广受关注, 并且取得了极大的成果[50].

    基于先前的研究报道[51], 2015年, Babu和Kamal课题组[72]报道了一种有效、绿色、催化剂可回收的固态酸催化合成4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物的合成方法.该方法以可回收的氨基磺酸作为催化剂, 以取代的N-(2-氨基苯基)吡咯和芳醛作为起始原料, 以绿色、经济性的水作为溶剂在100 ℃下反应0.5 h得到一系列结构多样性的4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物, 产率87%~98%.本文作者还对回收催化剂的活性进行了测试, 结果表明回收的催化剂经多达8次再利用仍具有较高的活性(Eq. 20).这为其在工业上应用打下坚实的基础.另外, 该反应还具有操作简单、反应时间短和反应效率高等特性.对本反应得到的4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类衍生物进行了人类癌细胞生物活性测试.结果表明部分化合物具有较佳的抗癌活性, 这为下一步筛选具有更高活性的4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉类抗癌活性分子提供了一种有效的思路.

    		 (20)

    在“绿色化学”理念的推动下, 寻找更加清洁、经济、高效的能源一直是化学家努力的方向.众所周知, 太阳能是自然界中最为丰富的能源.其中, 地面接收太阳辐射的43%为可见光[73].然而绝大多数有机分子不能直接吸收可见光, 直至科研工作者们发掘了钌、铱金属络合物以及有机染料的可见光催化性能, 许多反应在可见光条件下才可以顺利地进行.清洁绿色的可见光引发的烷基化[74]、芳基化[75]、环加成[76]及脱卤[77]等反应得到了广泛的研究和应用, 已成为有机光化学领域的研究热点[78], 同时也让有机合成化学迎来了新的春天.

    2014年, He和Jamison课题组[79]报道了一种简单、有效的光催化的经过激发脱羰、环化反应机理合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的方法.该反应以1-(2-异氰基)苯基吡咯作为起始原料, 以高碘盐作为原料和氧化剂, 在1 mol% [fac-Ir(ppy)3]光催化剂作用下于N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中室温下置于26 W荧光灯下反应5~24 h, 得到一系列不同取代基的目标产物.该反应具有很好的底物适用性, 各种官能团均可忍耐反应条件.而且反应在光下进行非常绿色、环保、简单、高效.底物高碘盐即可原位生成, 也可以生成后加入到反应体系中, 并且反应在连续反应器中也可顺利进行, 进一步拓展了这一催化体系的应用, 为工业吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成应用提供了一条简便、有效、绿色的方法(Scheme 9).

    图式 9

    图式 9.  可见光诱导合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物
    Scheme 9.  Synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quinoxaline derivatives using Visible-Light photoredox catalysis
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    对于这一光诱导的激发环化反应作者提出了一个可信的机理.反应初始在光的激发下形成的活泼催化剂[*IrIII(ppy)3]与高碘盐作用产生烷基自由基和高氧化态[IrIV(ppy)3], 得到的自由基加成到底物异腈中得到亚胺自由基中间体, 亚胺自由基中间体与分子内临近的吡咯环进行均裂芳香取代反应, 产生的中间体被高氧化态[IrIV(ppy)3]氧化并重新产生催化剂[fac-Ir(ppy)3], 完成催化循环, 最后质子化得到目标产物(Scheme 9).

    4.   结论与展望

    综上所述, 基于吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物良好的生物活性和药物活性, 近几年来关于该类化合物的合成方法研究取得了快速的发展.本文主要根据不同催化体系类别, 综述了近年来吡咯并[1, 2-a]喹喔啉和4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉的合成研究进展.虽然已经取得很大的研究进展, 但仍然存在诸多挑战和不足之处, 如合成的化合物在应用方面存在不足, 对于其特殊的生物学方面的活性需要更详尽的研究.目前大多数方法仅限于方法学的研究, 具体的适合放大的报道还非常少.随着吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物研究的深入及其在有机合成领域应用的推广, 发展低毒性原料或催化体系的多组分反应, 实现绿色方法合成结构多样的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉化合物将是一个值得探讨的研究方向.

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  • 图式 1  一些重要的吡咯并[1, 2-a]喹喔啉化合物

    Scheme 1  Some important pyrrolo[1, 2-a]quinoxalines

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    图式 2  多步合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉

    Scheme 2  Muti-step synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quinoxalines

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    图式 3  钯催化C—N键偶联合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉

    Scheme 3  Pd-catalyzed C—N couple to synthesize pyrrolo[1, 2- a] quinoxalines

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    图式 4  一锅法合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉

    Scheme 4  One-pot process to pyrrolo[1, 2-a]quinoxalines

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    图式 5  1, 2-二卤代苯或2-卤代硝基苯与2-吡咯酰胺的反应

    Scheme 5  Reaction of 1, 2-dihalobenzenes or 2-halonitro- arenes with pyrrole-2-carboxamides

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    图式 6  单质碘激发合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉

    Scheme 6  Iodine-mediated synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quino- xalines

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    图式 7  无金属和添加剂需氧氧化合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉

    Scheme 7  Aerobic oxidative synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quino- xalines without metals and additives

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    图式 8  酸催化Pictet-Spengler类型反应合成4, 5-二氢吡咯并[1, 2-a]喹喔啉

    Scheme 8  Acid-catalyzed Pictet-Spengler-type reaction for the synthesis of 4, 5-dihydropyrrolo[1, 2-a]quinoxalines

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    图式 9  可见光诱导合成吡咯并[1, 2-a]喹喔啉衍生物

    Scheme 9  Synthesis of pyrrolo[1, 2-a]quinoxaline derivatives using Visible-Light photoredox catalysis

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  • 发布日期:  2018-11-25
  • 收稿日期:  2018-05-24
  • 修回日期:  2018-06-19
  • 网络出版日期:  2018-11-24
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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