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2-取代苯基-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬的合成及抑菌活性

许同绣 ,  王岩 ,  田克情 ,  王冉冉 ,  闫静怡 ,  张萍

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引用本文: 许同绣, 王岩, 田克情, 王冉冉, 闫静怡, 张萍. 2-取代苯基-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬的合成及抑菌活性[J]. 有机化学, 2018, 38(10): 2731-2735. doi: 10.6023/cjoc201804029 shu
Citation:  Xu Tongxiu, Wang Yan, Tian Keqing, Wang Ranran, Yan Jingyi, Zhang Ping. Synthesis and Antimicrobial Activity of 2-Substituted-phenyl-3-(N, N-dimethylformamido)-4-methyl-1, 5-benzothiazepine[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(10): 2731-2735. doi: 10.6023/cjoc201804029 shu

2-取代苯基-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬的合成及抑菌活性

  • a.

    河北师范大学化学与材料科学学院 石家庄 050024

  • b.

    河北师范大学生命科学学院 石家庄 050024

  • c.

    河北化工医药职业技术学院化学与环境工程系 石家庄 050026

    • 通讯作者: 张萍, zhangpingp@sina.com
  • 基金项目:

    河北省自然科学基金（No.B2017205100）资助项目

摘要: 将N，N-二甲基甲酰胺基引入1，5-苯并硫氮杂䓬，设计合成了6个2-取代苯基-3-（N，N-二甲基甲酰胺基）-4-甲基-1，5-苯并硫氮杂䓬化合物，研究了它们的合成反应条件，发现其为动力学控制产物.生物活性研究表明，目标化合物对真菌和细菌都有明显的抑制作用，尤其是对新生隐球菌和大肠杆菌有突出的抑制效果.

English

  • 苯并杂䓬是一类具有多种生理和药理活性的七元杂环化合物, 在新药开发中占有重要的地位, 其中某些化合物已经作为药物应用于临床, 例如用于治疗精神疾病的奥氮平[1]、阿普唑仑[2]和卡马西平[3]以及治疗心血管疾病的地尔硫䓬、尼克硫䓬和克仑硫䓬等[4~6], 临床效果很好. 1, 5-苯并硫氮杂䓬是苯并杂的一个重要分支, 因其独特的结构特征和广谱的生物活性, 近20年来吸引着合成工作者和药物研究者的特别关注.这类含硫和氮原子的杂环化合物, 可用作钙离子通道阻滞剂[7]、抗生素[8]、肌松剂[9]、镇静剂[10], 可用于抗惊厥[11]、抗心率失常[12]以及心血管疾病[13, 14]和糖尿病[15]的治疗. 20世纪90年代初, 1, 5-苯并硫氮杂䓬在抑菌方面的活性引起了人们的关注, Ambrogi等[16]发现, 并合吲哚环的1, 5-苯并硫氮杂䓬能够很好地抑制葡萄球菌、肺炎双球菌、链球菌等革兰氏阳性菌的生长.随着进一步的研究, 具有抑菌活性的1, 5-苯并硫氮杂䓬类化合物相继被报道[17~19], 新型1, 5-苯并硫氮杂䓬的研究和开发已成为抑菌研究的重要领域.

    生物电子等排体是指具有相似立体和电子构型, 从而产生相似或相反生物活性的基团, 运用生物电子等排体的概念, 可设计出和原药相关生物活性的新化合物, 在新药设计上有广泛的应用.本课题组在研究中发现, 3位COOC2H5取代的1, 5-苯并硫氮杂䓬类化合物, 对真菌具有高度的抑制作用[20]. CON(CH3)2与COOC2H5互为电子等排体, 为进一步筛选具有特异抑菌活性结构的1, 5-苯并硫氮杂䓬化合物, 本文将3位上的COOC2H5置换为CON(CH3)2, 合成了系列化合物2-取代苯基- 3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬3a~3f.研究表明:该类化合物对细菌和真菌都有明显的抑制作用, 尤其是对新生隐球菌和大肠杆菌有突出的抑制效果; 合成条件研究表明, 目标物3a~3f是动力学控制产物.合成路线见Scheme 1.

    图式 1

    图式 1.  化合物3a~3f的合成路线
    Scheme 1.  Synthetic route of compounds 3a~3f
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    1.   结果与讨论

    1.1   目标化合物的合成研究

    分别以1a、2a、3a为例, 讨论1a~1f、2a~2f、3a~3f的合成.利用科诺瓦诺格缩合反应制备1a~1f, 催化剂使用摩尔比为1:1.5的六氢吡啶和正己酸, 除生成目标产物1a外, 观察到少量1a中羰基邻位的甲基进攻苯甲醛的产物6(图 1), 6的含量主要受催化剂用量的影响, 当N, N-二甲基乙酰乙酰胺、六氢吡啶和正己酸的物质的量比为1:0.11:0.17时, 6的含量最低.尝试用单一的催化剂二乙胺、1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和六氢吡啶分别催化该反应, 虽然没有6的生成, 但原料转化不完全, 1a收率明显降低.

    图 1

    图 1.  化合物6的结构
    Figure 1.  Structure of compound 6
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    N, N-二甲基-2-苯亚甲基-3-氧代-5-苯基-4-戊烯酰胺(6):收率13%, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J＝15.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65~7.29 (m, 10H), 7.25 (d, J＝15.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 186.3, 168.3, 143.9, 137.6, 136.8, 136.7, 136.6, 133.0, 131.9, 130.9, 129.8, 129.4, 129.3, 121.7, 37.6, 34.8; ESI-MS m/z: 306 [M+1]+, 328 [M+23]+. Anal. calcd for C20H19NO2: C 78.69, H 6.23, N 4.59; found C 78.65, H 6.28, N 4.54.

    邻氨基硫酚和1a在室温条件下反应经过氨基酮A得到2a, 而我们之前的工作, 当1a中的CON(CH3)2分别为COCH3和COOC2H5时, 只得到相应的氨基酮, 没有进一步反应的产物, 这可能是由于CON(CH3)2基团相对弱的吸电子能力对1a中共轭体系的电子云密度影响较小, 使得1a中共轭体系接受亲核加成的能力较弱, 反应得到A后, A中的酮羰基活性比1a中共轭体系的活性高, 致使邻氨基硫酚进一步进攻A中的酮羰基得到2a (Scheme 2). 2a的X射线晶体数据进一步证明了其结构(图 2).

    图式 2

    图式 2.  化合物2a的形成
    Scheme 2.  Formation of compound 2a
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    图 2

    图 2.  化合物2a的晶体结构
    Figure 2.  Crystal structure of compound 2a
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    在3a~3f的合成中, 温度对反应产物的影响很大, 2a在较低的温度下(15~20 ℃)反应, 得到目标物3a, 较高的反应温度则得到化合物4a和5.为了进一步认识目标产物3a和4a、5的变化规律, 研究了温度和反应时间对反应产物的影响, 结果表明:反应初期主要产物是3a, 随着时间的延长和温度的升高, 3a缓慢转化为4a和5, 低温有利于3a的生成, 高温有利于4a和5的生成, 3a是动力学控制产物, 4a和5是热力学控制产物.根据上述实验结果, 推测可能经过了如下的反应过程(Scheme 3).较低的温度有利于C—S键的断裂, 平衡向生成氨基酮A的方向移动, 生成3a, 较高的温度下则C—C键断裂, 生成4a和5. C—C键断裂需要较高的活化能, 这一反应的进行可能是产物4a中的共轭体系和5中的五元杂环的稳定性造成的.

    图式 3

    图式 3.  化合物3a、4a和5的形成过程
    Scheme 3.  Formation process of compounds 3a, 4a and 5
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    N, N-二甲基-3-苯基-2-丙烯酰胺(4a): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, J＝15.0 Hz, 1H), 7.56~7.29 (m, 5H), 6.93 (d, J＝15.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 166.1, 141.1, 134.3, 132.4, 128.8, 123.3, 117.3, 37.1, 35.5; ESI-MS m/z: 176 [M+1]+, 198 [M+23]+.

    2-甲基苯并噻唑(5): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.99~7.36 (m, 4H), 2.87 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 166.9, 153.4, 135.6, 125.9, 124.7, 122.4, 121.4, 20.1; ESI-MS m/z: 150 [M+1]+.

    1.2   目标化合物的抑菌活性分析

    将化合物3a~3f用二甲基亚砜(DMSO)配成不同的浓度系列, 用微量进样器加到滤纸片上, 使每片含药量分别为: 100, 50, 25 µg, 采用酵母滤纸法测定其对新生隐球菌标准株(C. neoformans stand)、新生隐球菌临床株(C. neoformans clinical)、白色念珠菌(C. albicans)、大肠杆菌(E. coli)和金黄色葡萄球菌(S. aureus)的抑制作用.实验重复三次, 抑菌结果取其平均值.目标化合物3a~3f的抑菌结果见表 1.

    表 1

    表 1  化合物3a~3f的抑菌活性
    Table 1.  Antimicrobial activity of compounds 3a~3f
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    Compd. R Zone of inhibitiona/mm
    C. neoformans stand C. neoformans clinical C. albicans S. aureus E. coli
    100 50 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25
    3a H 7.9 7.8 7.0 8.5 8.5 8.0 7.6 7.5 7.0 14.3 14.0 12.0 14.6 14.3 12.4
    3b F 19.8 19.8 18.0 18.1 17.8 17.0 11.8 11.0 10.0 13.3 13.0 11.2 16.9 16.3 16.0
    3c Cl 12.7 12.0 11.3 11.8 11.2 10.3 11.2 10.1 9.6 11.6 10.3 9.8 13.2 13.2 12.1
    3d Br 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
    3e CH3 11.8 11.2 10.9 11.9 11.6 9.8 11.5 10.9 10.0 13.5 13.0 12.1 14.6 14.3 12.9
    3f OCH3 11.7 10.9 10.0 11.3 10.9 10.2 9.0 8.7 8.0 12.0 11.6 10.3 15.8 15.0 14.8
    a The diameter of the filter paper is 6.0 mm, zone of inhibition 6.0 mm consider as no antibacterial activity. Dose unit is µg•disc-1.

    3a~3f对真菌和细菌都具有明显的抑制作用, 尤其对真菌中的新生隐球菌和细菌中的大肠杆菌抑制效果突出, 例如化合物3b在100 µg•disc-1的浓度下, 对新生隐球菌标准株的抑菌圈直径为19.8 mm, 对大肠杆菌的抑菌圈直径为16.9 mm, 即使在25 µg•disc-1的浓度下对二者的抑菌圈直径仍能达到18.0和16.0 mm, 可见, 3b属于新生隐球菌和大肠杆菌高度敏感的化合物. 2位苯环上的取代基对抑菌作用有明显的影响, 吸电子的卤素按照F、Cl、Br的顺序逐渐下渐, 但取代基提供电子的能力和抑菌活性的关系还不明确, 有待进一步研究.

    目标物3b对新生隐球菌的抑制作用优良, 为了进一步考察3b的抗真菌活性, 测定了其最小杀菌浓度(MFC), 以氟康唑为阳性对照.氟康唑对新生隐球菌标准株(ATCC34874)和临床株(Clinical isolate)的MFC都＞128 µg/mL, 3b对二者的MFC分别为≥74和≥80 µg/mL, 低于抗真菌药物氟康唑.

    由抑菌数据可知, CON(CH3)2取代的1, 5-苯并硫氮杂䓬属于真菌和细菌高度敏感的化合物, 其中化合物3b对新生隐球菌的最小杀菌浓度低于临床药物氟康唑. 3位含CON(CH3)2的1, 5-苯并硫氮杂䓬类化合物有可能成为具有良好应用价值的抗真菌和细菌的先导化合物.

    2.   结论

    通过条件探索, 成功合成了6个3位含CON(CH3)2的1, 5-苯并硫氮杂䓬化合物, 并进行了抑菌活性测试, 发现了对新生隐球菌和大肠杆菌抑制效果良好的新化合物, 具有潜在的应用价值.

    3.   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    Thermo SCIENTIFIC型红外光谱仪, KBr压片法; 3200QTRAP质谱仪; WIPM-NMR-400M型核磁共振仪, AVANCEII-500MH型核磁共振仪, TMS为内标; Vario EL Ⅲ型元素分析仪.

    2-氨基苯硫酚购自上海麦克林生化科技有限公司, 其它试剂均为市售分析纯.新生隐球菌标准株(ATCC34874)和临床株由河北师范大学生命科学学院提供, 最小杀菌浓度(MFC)的测定参照文献[21]方法, 化合物1a~1f的合成参照文献[22].

    3.2   实验方法

    3.2.1   N, N-二甲基-2-(1-取代苯基-1-邻氨基苯硫基甲基)-3-(2-苯并噻唑基)丁酰胺(2a~2f)的合成

    在50 mL单口烧瓶中, 依次加入20 mL无水甲醇、1a~1f (4.6 mmol)、2-氨基苯硫酚(9.2 mmol), 适量三氟乙酸, 室温搅拌2~3 h, 抽滤, 白色固体经甲醇重结晶得到2a~2f.

    3.2.2   2-取代苯基-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基- 1, 5-苯并硫氮杂䓬(3a~3f)的合成

    在50 mL单口烧瓶中, 依次加入15 mL二氯甲烷、适量2a~2f, 室温搅拌10 h, 停止反应, 浓缩, 剩余物经柱层析分离得到目标产物3a~3f.

    2-苯基-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5苯并硫氮杂䓬(3a):黄色油状液体, 产率40%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.54~7.12 (m, 9H), 5.20 (d, J＝12.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J＝12.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.8, 167.7, 151.1, 143.6, 135.7, 130.4, 128.6, 127.6, 126.1, 125.5, 123.4, 122.2, 60.3, 53.1, 36.6, 35.7, 23.9; IR (KBr) ν: 1654, 1636 cm-1; ESI-MS m/z: 325 [M+H]+. Anal. calcd for C19H20N2OS: C 70.37, H 6.17, N 8.64; found C 70.02, H 5.89, N 8.23.

    2-(4-氟苯基)-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬(3b):黄色油状液体, 产率43%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55~6.91 (m, 8H), 5.22 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.7, 167.5, 151.1, 139.6 (d, 4JCF＝3.0 Hz), 136.6 (d, 1JCF＝203.0 Hz), 131.8, 130.5, 127.8 (d, 3JCF＝8.0 Hz), 125.6, 123.4, 121.9, 115.4 (d, 2JCF＝21.0 Hz), 59.4, 53.4, 36.6, 35.8, 23.8; IR (KBr) ν: 1663, 1641 cm-1; ESI-MS m/z: 343 [M+H]+. Anal. calcd for C19H20N2OSF: C 66.67, H 5.85, N 8.19; found C 66.95, H 5.57, N 8.43.

    2-(4-氯苯基)-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬(3c):黄色油状液体, 产率45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55~7.09 (m, 8H), 5.20 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.5, 167.5, 150.9, 142.2, 135.6, 130.6, 129.3, 128.8, 127.5, 125.7, 123.4, 121.8, 59.4, 53.2, 36.6, 35.8, 23.8; IR (KBr) ν: 1652, 1634 cm-1; ESI-MS m/z: 359 [M+H]+. Anal. calcd for C19H20N2OSCl: C 63.60, H 5.58, N 7.81; found C 63.23, H 5.29, N7.64.

    2-(4-溴苯基)-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基-1, 5-苯并硫氮杂䓬(3d):黄色油状液体, 产率42%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.52~7.00 (m, 8H), 5.15 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.5, 167.5, 151.0, 142.7, 135.6, 131.7, 130.6, 127.9, 125.7, 123.5, 121.8, 121.4, 59.5, 53.1, 36.6, 35.8, 23.8; IR (KBr) ν: 1654, 1636 cm-1; ESI-MS m/z: 403 [M+H]+. Anal. calcd for C19H20N2OSBr: C 56.72, H 4.98, N 6.97; found C 56.54, H 4.65, N 7.35.

    2-(4-甲基苯基)-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基- 1, 5-苯并硫氮杂䓬(3e):黄色油状液体, 产率45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53~6.99 (m, 8H), 5.18 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.9, 167.8, 151.0, 140.8, 137.2, 135.7, 130.3, 129.3, 125.8, 125.5, 123.3, 122.3, 60.1, 53.0, 36.7, 35.8, 23.9, 21.2; IR (KBr) ν: 1661, 1624 cm-1. ESI-MS m/z: 361 [M+Na]+. Anal. calcd for C20H23N2OS: C 71.00, H 6.80, N 8.28; found C 68.24, H 6.45, N 7.94.

    2-(4-甲氧基苯基)-3-(N, N-二甲基甲酰胺基)-4-甲基- 1, 5-苯并硫氮杂䓬(3f):黄色油状液体, 产率43%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59~6.78 (m, 8H), 5.23 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.8, 167.8, 158.8, 150.9, 136.0, 135.7, 130.3, 127.2, 125.5, 123.3, 122.3, 113.9, 59.9, 55.2, 53.4, 36.7, 35.8, 23.9; IR (KBr) ν: 1663, 1635cm-1; ESI-MS m/z: 355 [M+H]+. Anal. calcd for C20H23N2O2S: C 67.80, H 6.50, N 7.91; found C 67.53, H 6.18, N 7.68.

    3.2.3   晶体结构的测定

    2a的晶体数据存于剑桥晶体数据库, 其CCDC号为1833447.选取0.48 mm×0.45 mm×0.36 mm大小的单晶, 在298 K的温度下, 在SMART APEXII CCD Area Detector衍射仪上采用Mo Kα射线(λ＝0.071073 nm)在2.76°≤θ≤25.01°范围内以φ-ω方式进行扫描, 共收集了21135个衍射点, 其中独立衍射点为3948个[R(int)]＝0.0434. 2a的分子式为C25H27N3OS2, 相对分子质量为449.62, m.p. 142~144 ℃.晶体结构属正交晶系(Orthorhombic), 晶胞参数为a＝1.41163(14) nm, b＝1.48302(15) nm, c＝2.1378(2) nm, α＝90, β＝90, γ＝90, V＝4.4754(8) nm3, Dm＝1.335 Mg/m3, Dc＝1.335 Mg/m3. Z＝8, F(000)＝1904. Pbca空间群, μ＝0.261 mm-1.

    辅助材料(Supporting Information)  目标化合物的核磁共振图谱及化合物2a的单晶衍射数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

    1. [1]

      Tollefson, G. D.; Beasley, C. M.; Tamura, R. N.; Tran, P. V.; Potvin, J. H. Am. J. Psychiatry 1997, 154, 1248. doi: 10.1176/ajp.154.9.1248

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  • 图式 1  化合物3a~3f的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of compounds 3a~3f

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    图 1  化合物6的结构

    Figure 1  Structure of compound 6

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    图式 2  化合物2a的形成

    Scheme 2  Formation of compound 2a

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    图 2  化合物2a的晶体结构

    Figure 2  Crystal structure of compound 2a

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    图式 3  化合物3a、4a和5的形成过程

    Scheme 3  Formation process of compounds 3a, 4a and 5

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    表 1  化合物3a~3f的抑菌活性

    Table 1.  Antimicrobial activity of compounds 3a~3f

    Compd. R Zone of inhibitiona/mm
    C. neoformans stand C. neoformans clinical C. albicans S. aureus E. coli
    100 50 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25 100 50 25
    3a H 7.9 7.8 7.0 8.5 8.5 8.0 7.6 7.5 7.0 14.3 14.0 12.0 14.6 14.3 12.4
    3b F 19.8 19.8 18.0 18.1 17.8 17.0 11.8 11.0 10.0 13.3 13.0 11.2 16.9 16.3 16.0
    3c Cl 12.7 12.0 11.3 11.8 11.2 10.3 11.2 10.1 9.6 11.6 10.3 9.8 13.2 13.2 12.1
    3d Br 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
    3e CH3 11.8 11.2 10.9 11.9 11.6 9.8 11.5 10.9 10.0 13.5 13.0 12.1 14.6 14.3 12.9
    3f OCH3 11.7 10.9 10.0 11.3 10.9 10.2 9.0 8.7 8.0 12.0 11.6 10.3 15.8 15.0 14.8
    a The diameter of the filter paper is 6.0 mm, zone of inhibition 6.0 mm consider as no antibacterial activity. Dose unit is µg•disc-1.
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  • 发布日期:  2018-10-25
  • 收稿日期:  2018-04-16
  • 修回日期:  2018-05-31
  • 网络出版日期:  2018-10-22
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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