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2, 4, 6-三甲基苯硼酸及其酯在偶联反应中的应用

吴瑶 ,  豆正杰 ,  吴彩梅 ,  陈华保 ,  张祖民 ,  王显祥 ,  殷中琼 ,  宋旭 ,  贺常亮 ,  乐贵洲

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引用本文: 吴瑶, 豆正杰, 吴彩梅, 陈华保, 张祖民, 王显祥, 殷中琼, 宋旭, 贺常亮, 乐贵洲. 2, 4, 6-三甲基苯硼酸及其酯在偶联反应中的应用[J]. 有机化学, 2018, 38(11): 2896-2926. doi: 10.6023/cjoc201804027 shu
Citation:  Wu Yao, Dou Zhengjie, Wu Caimei, Chen Huabao, Zhang Zumin, Wang Xianxiang, Yin Zhongqiong, Song Xu, He Changliang, Yue Guizhou. Application of Mesitylboronic Acid and Its Esters in Coupling Reactions[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(11): 2896-2926. doi: 10.6023/cjoc201804027 shu

2, 4, 6-三甲基苯硼酸及其酯在偶联反应中的应用

  • a.

    四川农业大学理学院 雅安 625014

  • b.

    四川农业大学动物营养研究所 成都 611130

  • c.

    四川农业大学农学院 成都 611130

  • d.

    四川农业大学动物医学院 成都 611130

    • 通讯作者: 乐贵洲, yueguizhou@sicau.edu.cn
  • 基金项目:

    四川省科技厅应用基础项目基金（No.2012JY0118）和四川农业大学资助项目

摘要: 自从有机硼试剂问世以来，它在有机合成领域展示了强大的功能.特别是现代合成方法的迅速发展，以钯、镍、铑等过渡金属催化的各种偶联反应极大地推动了有机硼试剂的应用，其中最令人熟知的是Suzuki偶联反应.2，4，6-三甲基苯硼酸由于其显著的位阻和电子效应，广泛参与各种偶联反应（包括Suzuki偶联、芳基碳氢键活化、羰基化、去羰基化、光氧化还原及其他碳杂键的偶联），被用于合成配体、药物及各种功能材料等.以它为研究对象，对其参与的偶联反应进行了详细的分类及综述，并提出了自己的观点并进行展望.

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  • 有机硼酸不仅具有对空气和水稳定、官能团兼容性好以及易商品化等特点, 而且还具有安全无毒的优点.因此, 在有机化学反应中有着非常广泛的应用, 这在倡导绿色化学及可持续发展的今天显得尤为重要.有机硼酸最早于1979年被日本化学家铃木章(Akria Suzuki)应用在偶联反应研究之中[1], 随后开启了它们参与有机反应的研究热潮.它不仅广泛应用于Suzuki偶联反应, 而且还被发展用于其它的偶联、亲核加成、Michael加成等反应[2].最初仅集中在对有机硼酸进行反应研究, 随后经过多年发展开发出了各种衍生试剂, 如硼酸酯、三氟硼酸钾盐、二芳基硼酸、三芳基硼烷及四芳基硼酸盐等.但大位阻硼酸及其衍生物参与的偶联反应一直是研究的热点及难点, 因为它们自身的电子效应以及在偶联条件下更容易发生酸去硼化或自身的偶联等副反应.本文选取了具有代表性的2, 4, 6-三甲基苯硼酸(2, 4, 6-tri- methylphenylboronic acid或mesitylboronic acid)作为研究对象来进行综述.它的制备主要是通过有机格氏试剂[3, 4]或有机锂[5]与无机硼酸酯的亲核取代/水解来实现(Scheme 1).

    图式 1

    图式 1.  2, 4, 6-三甲基苯硼酸的合成
    Scheme 1.  Synthesis of mesitylboronic acid
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    最近, 还可以通过芳基卤代烷与二片呐醇硼酸酯在钯催化下进行C—B键偶联反应, 来制备2, 4, 6-三甲苯基片呐醇硼酸酯[6](Eq. 1).

    		 (1)

    进入21世纪之后, 由于大量新的反应及技术的开发, 使得以2, 4, 6-三甲基苯硼酸为代表的大位阻及富电子硼酸及酯类化合物(如2, 6-二甲基苯硼酸、2, 6-二甲氧基苯硼酸及2, 4, 6-三异丙基苯硼酸等)在反应中被研究得越来越多. 2, 4, 6-三甲基苯硼酸由于其显著的位阻和电子效应, 广泛参与各种偶联反应.本文以它及其衍生的酯为研究对象, 通过对反应的类型分类归纳, 总结了其参与的各种偶联反应, 并且可以从中深入了解大位阻硼酸参与有机合成、药物及材料等领域的研究概况.其参与的偶联反应主要是利用钯作为催化剂, 除此之外, 还有少量文献报道以其它金属, 如镍、铜、铑及金等为催化剂, 甚至无金属催化剂的反应.

    1.   Suzuki偶联反应

    关于Suzuki偶联反应的综述已有诸多文献报道[7~27], 最初2, 4, 6-三甲基苯硼酸及其衍生物参与的Suzuki偶联反应主要是利用钯盐及常见的膦配体, 如PPh3、t-Bu3P、t-Bu2PMe、Cy3P、n-BuPAd2、dppf、XPhos及SPhos等.后来, 为了解决具有挑战性的偶联反应, 特别是邻位三或四取代产物的偶联, 逐步发展到设计配体来满足催化循环中对电子效应及立体位阻的要求, 如BD-DIME、氮杂环卡宾、氮氧配体等.

    1.1   无配体的Suzuki偶联

    无配体的例子较少, 仅见几例报道. Bandgar等[28]发展了一种在室温下快速实现酰氯与芳基硼酸的偶联, 在碳酸钠及无溶剂条件下即能高产率地得到产物, 芳基酰氯基本上都能成功, 但脂肪酰氯则不反应, 因此限制了该反应的应用(Eq. 2).

    		 (2)

    Bumagin等[29]在2006年发展了一种简单高效的Suzuki偶联, 无需配体, 芳基碘代烷与各种芳基硼酸在水中即可进行, 获得3个2, 4, 6-三甲苯基取代的产物(Eq. 3).启动反应的零价钯可能是通过二价钯与芳基硼酸的转金属化/还原消除而获得.

    		 (3)

    Zeni等[30]利用2-卤代硒吩为原料, 以醋酸钯为催化剂, 进行了Suzuki及羰基Suzuki偶联反应研究.随后[31]又报道了以3-碘硒吩类化合物为底物的Suzuki偶联反应, 反应条件简单、温和, 获得3个2, 4, 6-三甲苯基取代产物(Eq. 4).

    		 (4)

    Jansa等[32]最近报道了钯炭催化的Suzuki偶联合成三联苯的反应, 并且可以用于缺电子及大位阻苯硼酸的偶联, 在2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应中, 碘代芳烃能以94%的收率获得偶联产物, 而溴代芳烃却不能获得产物(Eq. 5).

    		 (5)

    1.2   三苯基膦配体的Suzuki偶联

    三苯基膦是最常见的配体, 最早被应用于Suzuki偶联反应中, 而且相应的反应也最多的, 对这部分的文献按照反应研究、活性研究、配体及功能材料三个方面加以归类.三苯基膦参与的Suzuki偶联反应研究主要集中在碱、溶剂及底物的改变上.早在1992年, 诺奖得主Suzuki等[33]就开始研究大位阻联芳烃的Suzuki偶联反应, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸及酯参与的偶联反应, 以56%~99%的收率得到8个偶联产物(Eq. 6).

    		 (6)

    接着, Anderson等[34]于1995年报道了2, 4, 6-三甲基苯硼酸与各种取代的芳基碘在Pd(PPh3)4/Tl(OH)的条件下, 室温即可实现偶联反应, 共获得9个2, 4, 6-三甲基苯基取代的产物(Eq. 7).作者发现溶剂的影响较大, 在各种极性溶剂中, N, N-二甲基乙酰胺(DMA)给出的产率最高.另外室温反应可以有效地避免2, 4, 6-三甲基苯硼酸在高温下的脱硼氢化等副反应, .

    		 (7)

    自Merrifield树脂被用于有机合成领域以来, 固相合成得到快速发展.该方法的优点是不需要对中间体及产物进行纯化, 经过简单的洗涤即可将过量的小分子试剂除去, 以达到简化后处理的目的. 1998年Snieckus等[35]利用修饰过的Merrifield树脂支载溴苯, 在Pd(PPh3)4/Na2CO3的条件下与芳(杂)基硼酸反应, 接着用盐酸将产物从树脂上解脱下来.当用2, 4, 6-三甲基苯硼酸作为试剂时, 反应的收率仅仅为45% (Eq. 8).

    		 (8)

    接着他们[36]又报道了氨基磺酸芳基酯在仲丁基锂的作用下进行邻位锂化反应的研究.加入卤素等亲电试剂淬灭反应, 获得2-卤代或硅基等的氨基磺酸芳基酯.利用该2-卤代亲电体进行Suzuki偶联, 获得的产物中的氨基磺酸基团可继续参与镍催化的Kumada偶联, 形成二取代产物(Scheme 2).

    图式 2

    图式 2.  氨基磺酸芳基酯邻位锂化及Suzuki偶联
    Scheme 2.  Ortho-metalation and Suzuki coupling of aryl O-sulfamate
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    1999年, Haddach等[37]利用酰氯代替芳基或烯基卤代物, 在无水的Suzuki偶联条件下进行偶联得到13个芳基酮类化合物.其中, 氯代芳基酰氯也能得到较好的收率, 且芳基氯不受影响; 2, 4, 6-三甲基苯硼酸的偶联反应, 收率相对较低, 仅为50% (Eq. 9).

    		 (9)

    2000年, Chaumeil等[38]详细研究了4-甲氧基-3-碘苯甲酸甲酯与各种大位阻芳基硼酸酯的偶联反应, 得到5个产物, 并对碱、溶剂、催化剂等做了详细的筛选(Eq. 10).其中与2, 4, 6-三甲苯基硼酸-2, 2-二甲基丙二醇酯反应获得高的收率.

    		 (10)

    2006年, Carreño小组[39]通过三氟甲磺酸酯的Suzuki偶联及氧化反应制备了8个1-芳基-7-甲氧基萘, 接着尝试了在金属钠/乙醇的条件下还原成酮及四氢化萘, 选择性最好为85:15.随后作者对8-芳基-2-萘满酮的合成进行更为详细和深入的研究[40](Scheme 3).

    图式 3

    图式 3.  8-芳基-2-萘满酮的合成
    Scheme 3.  Synthesis of 8-aryl-2-tetralone
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    2008年, Gueiffier等[41]利用简单的催化剂Pd(PPh3)4实现了苄基及杂芳环亚甲基氯代物与硼酸高效的Suzuki偶联.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应以99%的收率获得产物, 另外还进行了“一锅”两次Suzuki偶联, 以中等收率获得产物(Scheme 4).

    图式 4

    图式 4.  苄基氯代物的Suzuki偶联
    Scheme 4.  Suzuki coupling of benzyl chlorides
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    2008年Colobert课题组[42]利用简单的催化体系Pd(OAc)2/PPh3合成了4个2, 4, 6-三甲基苯基偶联产物, 但邻位四取代产物因为大的位阻效应而产率较低.其中, CsF作为碱的同时, 也起到促进转金属化, 从而起到加快反应的作用[43](Eq. 11). Thathong等[44]利用PdCl2(PPh3)2作为催化剂, 以62%的收率获得了其中第一个产物.

    		 (11)

    2009年, 高国华等[45]报道了二溴芳烃与2, 4, 6-三甲基苯的偶联反应, 在四(三苯基膦)钯及叔丁醇钾的作用下, 能快速进行两次偶联, 以40%~94%的收率获得7个二取代产物(Eq. 12).

    		 (12)

    2014年, Monteiro等[46]利用芳基硼酸与1, 2-二溴乙烷经两步“一锅”的方式进行偶联反应, 先是二溴乙烷在碱性条件下的消除, 获得溴乙烯; 接着在上述反应体系中直接加入Suzuki偶联试剂及钯催化剂, 继续加热反应, 最后得到11个苯或萘乙烯类产物(Eq. 13).随后他们[47]研究了溴代烯丙基胺的Suzuki偶联, 以84%的收率得到2, 4, 6-三甲苯基取代的烯丙基胺(Eq. 14).

    		 (13)

    		(14)

    除了利用C—X键参与的Suzuiki偶联反应之外, 还发展了其它的拟卤素化合物的偶联. Shashikanth等[48]在2015年利用各种(杂)芳基五氟苯磺酸酯与有机硼酸实现了室温下的Suzuki偶联反应, 获得43个产物, 并且在其它(拟)卤代芳烃存在下, 能高选择性地与五氟苯磺酸酯进行反应.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸的反应也获得高的收率(Eq. 15, 16).

    		 (15)

    		(16)

    2016年, Forbes等[49]改进了酰氯的Suzuki偶联(Eq. 2), 利用芳基三氟硼酸盐作为偶联试剂, 该试剂对水不敏感, 而且对官能团的兼容性较好(Eq. 17).

    		 (17)

    2016年, 郭凯小组[50]发展了一种实现喹啉及异喹啉氮氧化合物氮原子邻位氯代的反应.在PPh3/Cl3CCN/ PhMe条件下加热, 取代的喹啉及异喹啉氮氧化合物很顺利地转化为相应的喹啉或异喹啉氯代产物, 另将2-氯喹啉用于与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的Suzuki偶联, 以80%的收率获得产物(Scheme 5).随后作者[51]在2018年又报道了喹啉及异喹啉氮氧化合物在氧化银及三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)存在下, 实现自身氧化偶联, 获得二杂芳基醚.喹啉氮氧获得的产物再经氢溴酸解聚, 在相同的Suzuki偶联反应条件, 以略低的收率得到2-(2, 4, 6-三甲苯基)喹啉(Scheme 6).

    图式 5

    图式 5.  喹啉N-氧化物的氯化及Suzuki偶联
    Scheme 5.  Chlorination and Suzuki coumpling of quinoline N-oxides
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    图式 6

    图式 6.  喹啉-N-氧化物的自身偶联及溴代
    Scheme 6.  Homocoupling and bromination of quinoline-N-oxides
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    2008年Steel等[52]从环状酰胺出发制备了各种亚膦酸和膦酸的烯基酯, 并成功用于Suzuki及Stille的偶联反应, 而且还实现了固相支载的Suzuki偶联合成[53].其中分别以65%和69%的收率得到两个2, 4, 6-三甲苯基取代的产物(Eq. 18).

    		 (18)

    2016年, 曾泽兵课题组[54]以二溴芴酮为原料, 经过Suzuki偶联、炔基锂的加成获得炔醇, 即9-乙炔基芴自由基前体.在二氯化锡的作用下, 区域选择性形成的自由基经二聚、环化形成环丁烯类二聚体(Scheme 7).当炔基上的Mes基团换成TMS、TIPS等时获得的二聚体仅为二炔及炔基联烯.

    图式 7

    图式 7.  芴酮溴代物的偶联及二聚
    Scheme 7.  Coupling and dimerization of fluoroneyl bromide
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    2017年, Kónya等[55]以3-溴苯酚为原料首次合成了6, 7-二溴黄酮, 并对该化合物进行了Suzuki偶联反应的探索, 研究发现两个溴原子所在6, 7位的电子效应不同, 可选择性地获得7-芳基或6, 7-二芳基取代的黄酮化合物.当以2, 4, 6-三甲基苯硼酸为偶联剂时, 由于邻位位阻的影响, 使得6-位溴原子发生去卤化(Eq. 19).

    		 (19)

    最近有许多文献利用Suzuki偶联来合成具有生物活性的分子或中间体. 1997年Lamas等[56]利用合成的6-二甲氨基乙氧基苯并咪唑碘代物与芳基硼酸进行偶联.该偶联产物中含有新药候选药物常有的二甲氨基乙氧基团, 因此可以作为合成候选药物分子的起始原料.三甲基苯硼酸反应得到76%的收率(Eq. 20).

    		 (20)

    1999年Rival等[57]通过两种合成路径合成了一系列乙酰胆碱酯酶抑制剂.以3, 6-二氯哒嗪为原料, 一种合成路线是首先经过芳环的亲核取代及Suzuki偶联, 获得的6-三甲苯基哒嗪再经三步转化得到最终产物; 另一种合成路线更为简便, 二氯哒嗪依次经过芳环亲核取代、偶联两步即可获得最终产物, 两种路线中的Suzuki偶联产率相当(Scheme 8).

    图式 8

    图式 8.  3-氨基-6-(2, 4, 6-三甲苯基)哒嗪的合成
    Scheme 8.  Synthesis of 3-amino-6-mesitylpyridazine
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    2000年Paal等[58]利用各种卤代芳基咪唑类化合物, 与芳基硼酸合成出了具有潜在治疗二型糖尿病的化合物.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应, 其产率与其它芳基硼酸相比要低得多(Eq. 21).

    		 (21)

    2001年McKenna等[59]利用邻羟基酪氨酸为原料, 经过几步转化, 制备了6-及8-羟基四氢喹啉-3-羧酸甲酯.接着将羟基变成三氟甲磺酸酯, 再进行偶联, 得到14个6-及8-芳基取代的产物, 其中以中等收率得到两个2, 4, 6-三甲苯基产物(Eq. 22).

    		 (22)

    2011年Semko等[60]利用保护的酪氨酸为原料, 经过4步转化获得碘代嘧啶衍生物, 接着与各种硼酸反应, 脱掉叔丁基, 获得14个Suzuki偶联产物, 并发现产物具有抑制VLA-4(白细胞表面表达的受体)的活性(Eq. 23).

    		 (23)

    2003年, Chen等[61]合成了28个4-取代-8-芳基-2-甲基喹啉类化合物, 该类化合物可以作为潜在的促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF1)受体的拮抗剂, 并对该类化合物的活性进行构效关系研究, 发现4-位取代基为i-Pr或相似尺寸及形状的基团时, 与CRF1受体结合最为紧密(Scheme 9).

    图式 9

    图式 9.  2-溴苯胺的Suzuki偶联及应用
    Scheme 9.  Suzuki coupling and application of 2-bromoanline
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    随后他们[62]于2005年又合成了一系列芳基取代的三嗪二酮, 该类化合物展示了对促性腺素释放激素受体的拮抗活性, 并进行了相关的构效关系研究(Eq. 24).

    		 (24)

    2005年Yasuma等[63]发现3-(4-苄氧基苯基)丙酸衍生物不仅调节GPR40受体及其前体的药物功能, 而且也可作为胰岛素促分泌剂, 来预防和治疗糖尿病等.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与了部分中间体的合成(Scheme 10).

    图式 10

    图式 10.  3-(4-苄氧基苯基)丙酸衍生物的合成
    Scheme 10.  Synthesis of 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
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    2005年Gueiffier等[64]对2-溴(碘)代咪唑[1, 2-a]吡啶类化合物进行了Suzuki反应研究, 与(杂)芳基硼酸进行偶联, 一共获得12个产物, 发现苯硼酸类能顺利进行偶联, 而芳杂硼酸则较慢, 产率也低(Eq. 25).

    		 (25)

    2008年Hodgetts等[65]开发了一种新的促皮质素释放因子受体拮抗剂, 即2-芳基嘧啶类化合物.该类化合物亲脂性(cLog P最小为4.5)要小于他们之前开发的拮抗剂异喹啉类化合物(cLog P＝7.4), 而且抑制常数Ki最小为2 nmol·L－1 (Eq. 26).

    		 (26)

    2009年Liu[66]合成了一系列具有明显抗癌活性的螺环吲哚酮衍生物, 但其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的Suzuki偶联反应产率较低, 仅为6% (Eq. 27).

    		 (27)

    2014年Manetsch等[67]在前期的构效关系研究基础上, 以6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(1H)-喹诺酮为骨架, 通过Suzuki偶联反应在3-位引入各种芳基, 获得58个化合物.该类化合物具有抗疟活性, 并发现4个化合物具有低至纳摩尔浓度的EC50 (Eq. 28).

    		 (28)

    吡咯苯并二氮䓬类化合物(PBDs)在自然界有广泛的分布, 并且表现出较好的生物活性, 如抗癌、抑菌等. 2014年, Schmidt等[68]通过溴代吡咯苯并二氮䓬的Suzuki偶联, 合成了14个7-取代的衍生物, 产率在35%~88%之间.其中2, 4, 6-三甲基苯基取代产物的产率相对较低, 仅40% (Eq. 29).

    		 (29)

    2015年Reed等[69]合成了苯并[c][1, 2, 5]噁二唑类化合物, 对淀粉样蛋白相关疾病有一定的疗效.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸与溴代苯并[c][1, 2, 5]噁二唑在Pd- (PPh3)4的催化下发生Suzuki偶联反应, 以中等收率获得偶联产物(Eq. 30).

    		 (30)

    2016年Garcia小组[70]通过两步简单的反应获得一系列新型三取代噻唑, 并用于抗革兰氏阳、阴性菌以及曲霉真菌的活性研究.结果发现2, 4, 6-三甲苯基取代的噻唑具有最好的抗菌活性, 与环丙沙星和酮康唑相当, 其最低抑制浓度(MIC)为6.25 μg/mL (Eq. 31).

    		 (31)

    有机配体能够增加金属的溶解性, 调节金属中心的电性, 从而改变其催化性能, 因此在金属有机及有机催化领域有着广泛的应用.其中联吡啶类化合物因其良好的配位性能, 为首选配体.在1997~1998期间, Sch- mittel等[71, 72]先后报道了6, 6'-二(2, 4, 6-三甲基苯基)-2, 2'-联吡啶的合成, 利用6, 6'-二溴-2, 2'-联吡啶与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的偶联, 以72%的收率获得产物(Eq. 32).产物与Cu(I)形成复合物, 接着与2, 4-二取代的邻二氮杂菲配位, 形成稳定的四配位络合物.

    		 (32)

    1998年Siegel等在前期的研究基础上[73], 利用8-溴-2-碘-1, 10-邻二氮杂菲为原料, 与芳基硼酸进行选择性的Suzuki偶联, 接着在还原催化条件下发生二聚合成2, 2'-二芳基-8, 8'-二-1, 10-邻二氮杂菲(Scheme 11)[74].该类化合物可以与铜离子自主装成“井”字型的复合物, 并通过X-ray确认其结构, 表现出良好的配位性能.

    图式 11

    图式 11.  2, 2-二(2, 4, 6-三甲苯基)-8, 8'-双-1, 10-邻二氮杂菲的合成
    Scheme 11.  Synthesis of 2, 2-dimesityl-8, 8'-bis-1, 10-phenan- throline
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    卟啉及金属卟啉化合物在生物、金属有机及材料等领域都有广泛的应用. Chan等[75]在2000年报道了四三氟甲基卟啉选择性的一或二溴代反应, 其溴代产物利用常规的Suzuki偶联条件与芳基硼酸反应, 制备了5个一或二芳基卟啉衍生物.但其中Mes取代的产物收率偏低(Eq. 33).

    		 (33)

    2001年Lauffer等[76]发明一种新型的用于诊断影像学的造影剂.在与内源性蛋白质结合的情况下, 它能改善蛋白质松弛性, 增强诊断影像.其中间体通过2, 4, 6-三甲基苯硼酸与对溴苯甲酸Suzuki偶联反应获得, 产率为57% (Scheme 12).

    图式 12

    图式 12.  造影剂的合成
    Scheme 12.  Synthesis of contrast media
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    Boyle等[77]在2002年也报道了利用二芳基二溴卟啉与芳基硼酸进行偶联的反应, 几乎都得到二取代的卟啉衍生物, 只有2, 4, 6-三甲基苯硼酸形成单取代的产物, 且另一根C—Br键被还原氢化(Eq. 34).

    		 (34)

    2002年Williams小组[78]报道了三联吡啶溴化物或三氟甲磺酸酯与芳基硼酸的偶联反应, 获得15个产物, 其中以61%的收率得到4'-三联吡啶(Eq. 35).这些化合物引入的取代基对荧光吸收有较大的影响, 因此具有潜在的应用价值.

    		 (35)

    2003年, 刘绪宗等[79]报道了以2-氯-6-甲基吡啶为底物进行Suzuki偶联, 获得的产物可进一步转化为N, P-配体, 与钯盐形成复合物, 用于各种偶联反应(Scheme 13).随后还报道[80]了6-溴-2-吡啶甲醛的Suzuki偶联, 以偶联产物为原料合成吡啶基-N-杂环卡宾配体, 与金属铑形成配合物(Eq. 36).

    图式 13

    图式 13.  钯配合物的合成
    Scheme 13.  Synthesis of palladium complex
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    		(36)

    Leung等[81]合成了1, 7-二芳基苝酰亚胺, 并对其光物理及电化学性质做了仔细的研究.取代基效应对其光电性有显著的影响, 可应用于太阳能电池及光电学领域(Eq. 37).曾和平等[82]也合成了两个1, 7-二芳基苝酰亚胺类似物, 并做了相关的电化学研究(Eq. 38).

    		 (37)

    		(38)

    2014年Schmittel等[83]报道了2, 6-二溴吡啶与2, 4, 6-三甲苯基苯硼酸的偶联, 再与邻二氮杂菲反应.获得的产物与卟啉锌等反应形成具有作为潜在光电材料的化合物(Scheme 14).

    图式 14

    图式 14.  邻二氮杂菲衍生物的合成
    Scheme 14.  Synthesis of phenanthroline derivative
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    2008年Aldridge等[84]利用1, 8-二溴咔唑与硼酸的Suzuki偶联, 合成了1, 8-二(2, 4, 6-三甲苯基)咔唑, 并将其作为配体, 与GaCl2形成配合物.由于该配体有更大的空间位阻效应, 其配合物相比2, 6-二(2, 4, 6-三甲苯基)苯的更稳定(Eq. 39).

    		 (39)

    2008年Cozzi等[85]利用1, 8-二溴代联苯烯与不同的取代苯硼酸进行两次Suzuki偶联, 得到2, 8-二芳基的联苯烯, 获得6个8-取代-1-(2, 4, 6-三甲苯基)联苯烯, 并研究了其极性取代基(X)与芳环之间的polar-π(极性基团与苯环的四极矩)相互作用(Scheme 15), 相比以前研究的萘环体系, 极性取代基对polar-π作用的影响较小.虽然联苯烯的polar-π相对更弱, 但能破坏芳环之间的平行堆积(para- llet-stack, PS)作用.

    图式 15

    图式 15.  1, 8-二芳基联苯烯的合成
    Scheme 15.  Syntheses of 1, 8-diarylbiphenylenes
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    2008年Fukuzumi等[86]将芳基溴化物与2, 4, 6-三甲基苯硼酸在Pd(PPh3)4的催化下进行偶联反应获得34%产率的中间体(Eq. 40).该中间体可用于作为光敏剂的吡啶类季铵盐的合成.

    		 (40)

    2009年Moorthy等[87]利用四溴取代的芘进行Suzuki偶联制备了4个四取代芳基芘化合物.随后用于超分子化学研究, 其中一个产物作为主体物, 可以有效地识别并分离甲基取代苯的区域异构体以及十氢化萘、十氢喹啉和肉桂腈的顺/反异构体混合物, 还可以稳定1, 3-二酮的烯醇式以及锁定环烷烃的构象(Eq. 41).

    		 (41)

    2011年, Martín等[88]首先利用2-溴碘苯与n-Bu3Sn- AsPh2进行Stille偶联, 得到2-溴代苯基砷化合物, 接着与芳基硼酸反应, 得到联芳基砷化合物, 以不错的收率得到2, 4, 6-三甲苯基取代的砷化合物(Eq. 42).它可以作为配体参与各种偶联反应.随后他们将该类配体用于Heck等偶联反应中, 取得了不错的结果[89].

    		 (42)

    2015年, Figueroa等[90]利用二溴苯胺合成了一系列的多取代异腈化合物, 并与金属形成配合物, 该异腈化合物比一氧化碳还强的δ-键配体(Scheme 16).

    图式 16

    图式 16.  三取代苯异腈的合成
    Scheme 16.  Synthesis of trisubstituted aryl isocyanide
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    2016年Ishida等[91]以两步反应获得“三叉戟”形状的吡啶基氮氧化合物, 并研究了它及其金属钇配合物的物理及化学性质.结果表明它们具有强的顺磁性(Scheme 17).

    图式 17

    图式 17.  (2, 4, 6-三甲苯基)吡啶基氮氧化合物的合成
    Scheme 17.  Synthesis of MesPyBN
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    2016年陈新兵等[92]合成了8个侧链型二氟单体, 它们包含可聚合二氟和功能化的甲基, 经过缩聚反应和官能团转换后得到季胺化或者磺化的聚合物, 该功能化聚合物可用作燃料电池聚合物的电解质膜材料.其中二氟溴代物经Suzuki偶联反应, 以59%的收率获得2, 4, 6-三甲基苯基取代的单体(Eq. 43).

    		 (43)

    2016年崔宗元等[93]从卤代吡啶出发, 经过Suzuki偶联合成了一系列笼状铂配合物, 该类化合物可以具有作为有机发光装置(OLED)的应用前景(Scheme 18).

    图式 18

    图式 18.  笼装铂配合物的合成
    Scheme 18.  Synthesis of cage-shaped platium complex
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    2016年Henwood等[94]合成了亮蓝色铱复合物.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸与卤代吡啶进行Suzuki偶联反应合成关键中间体, 收率为59% (Scheme 19).随后他们在此基础上进一步合成联咪唑基深蓝色铱复合物, 并开发出动力学超分子铱-卟啉锌体系, 详细研究了它们的光电性质[95~97].

    图式 19

    图式 19.  蓝色铱复合物的合成
    Scheme 19.  Synthesis of blue-emitting iridium complex
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    2017年Meggers小组[98]也报道了类似手性铱复合物溴代物或三氟甲磺酸酯的Suzuki偶联, 手性原料则是通过消旋的铱复合物与手性水杨酸衍生的噁唑或噻唑啉反应获得(Scheme 20).该方法首次实现了手性铱复合物的Suzuki偶联, 大大促进了功能化的手性铱复合物在催化剂、材料及生命科学领域的应用.

    图式 20

    图式 20.  手性铱复合物的合成
    Scheme 20.  Synthesis of chiral iridium complex
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    2017年Bryce等[99]报道了类似的吡啶基吡唑配体的合成, 并将配体应用于铱复合物的合成.而且研究发现, 该类复合物也具有良好的光致发光量子产率(0.52~0.70).因此可以开发成为磷光有机发光二极管(PhOLED)的单一蓝色发光层(Scheme 21).

    图式 21

    图式 21.  铱复合物的合成
    Scheme 21.  Synthesis of iridium complex
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    2010年Senge课题组[100]利用有机锂试剂及偶联反应等对卟啉进行功能化, 合成了一系列的非对称多取代的ABCD-型卟啉.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的偶联反应以53%的收率获得四取代产物(Eq. 44).

    		 (44)

    1.3   其它常见膦配体的Suzuki偶联

    1997年Miyaura等[101]报道了镍催化的芳基氯代物与芳基硼酸的偶联反应, 利用正丁基锂为还原剂, 将Ni(II)原位还原为Ni(0).氯代物芳基上可以带有吸电子基或供电子基.反应结果不仅比钯催化的更好，而且也可以有效地抑制芳基氯代物的自身偶联.利用哈米特算法, 揭示了Ni(0)对芳基氯代物的氧化加成为决速步骤.随后利用该催化体系[102]发展了芳基硼酸与芳基三氟甲磺酸酯的偶联反应, 取得了比较满意的结果, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与反应的产物有两个(Eq. 45).

    		 (45)

    2000年Fu小组[103]发展了两种钯催化体系Pd2- (dba)3/P(t-Bu)3及Pd(OAc)2/PCy3.前者适用于各种芳基或烯基卤代物(包括氯代物)与芳基硼酸的偶联反应, 在室温的条件下, 即可获得非常高的收率.后者则适用于芳基或烯基三氟甲磺酸酯与硼酸在室温下的偶联. 2-甲基卤苯在两种催化体系中与MesB(OH)2进行非常高效地偶联, 不过活性较低的氯代物需要在加热条件下实现反应的高收率(Eqs. 46, 47).

    		 (46)

    		(47)

    2002年他们[104]最近又发展了一种简单高效的催化剂, 以二叔丁基甲基膦(t-Bu2PMe)为配体, 可以很好地应用于芳基或烷基硼酸与烷基溴代物的偶联, 而几乎不发生β-消除, 这主要归功于该膦配体能促进卤代烃在低温下对零价钯的快速氧化加成, 获得稳定的钯复合物中间体, 从而有效地抑制在较高温度下易发生的β-消除(Eq. 48).

    		 (48)

    芳基氯代物的反应活性低于芳基溴或碘代物, 而缺电子的芳杂环尤为如此, 因此关于芳杂环氯代物的偶联一直是研究的难点及热点. 2006年Guram等[105]通过两步反应制备了新的含二叔丁基-4-N, N-二甲氨苯基膦的钯催化剂, 广泛应用于五或六元芳杂环氯代物与各种芳基硼酸的偶联反应, 以高的收率(89%~99%)获得各种联芳烃, 并且转化数(TON)最高达到10000 (Eq. 49).

    		 (49)

    制备1, 1-二芳基乙烯常规的方法是格氏试剂对芳基乙酮的加成/消除、芳基酮的Wittig反应, 但缺点是位阻较大的产物无法有效获得.最近偶联反应作为有效的第三种方法被发展. 2006年Skrydstrup等[106]发展了二苯基膦酸烯醇酯作为烯基拟卤代物, 在镍/三环己基膦催化剂的作用下, 实现了与芳基硼酸的偶联, 一步获得1, 1-二芳基乙烯衍生物.对大多数位阻较小的偶联能比较容易发生, 但位阻较大的硼酸较难发生反应, 其中2, 4, 6-三甲苯基取代产物仅有16%的收率(Eq. 50).

    		 (50)

    在2008年和2009年Hoshi等[107, 108]利用二茂钌衍生的二叔丁基膦配体(RPhos), 发展了芳基硼酸与o, o-二取代芳基溴代物的Suzuki偶联, 催化剂及配体的用量达到ppm级别, 分别在0.001~0.01 mol%及0.003~0.03 mol%, 所得三取代联苯产物产率大部分在80%以上.但是当利用大位阻硼酸时, 由于位阻的影响, 使得反应难于进行, 需要加大催化剂的用量及提高反应的温度(Eq. 51).

    		 (51)

    在1999年和2001年, Ghosez等[109, 110]从肉桂醛出发, 四步合成2-甲酰基-N-对甲苯磺酰基-3-碘吡咯, 利用该中间体与芳基硼酸的偶联, 获得7个产物.其中与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的偶联, 获得61%的收率(Eq. 52).

    		 (52)

    水为介质的偶联反应越来越受到化学家们的青睐, 2008年Lipshutz等[111]利用聚乙二醇(MW600)、维生素E及癸二酸制备的两亲化合物PTS, 以1, 1'-双(二叔丁基膦)二茂铁(DtBPF)衍生的钯催化剂, 高效地实现了水相Heck反应.在这里他们利用2%的PTS水溶液作为相转移催化剂, 实现了Suzuki偶联, 卤代烃包括碘代物、溴代物、氯代物及氟烷基磺酸芳基酯.大部分底物能在室温下实现反应的完全转化(Eq. 53).

    		 (53)

    锂萘试剂作为强还原剂, 被广泛应用于有机化学反应中. 2009年Donohoe等[112]以三邻甲苯基膦[P(o-Tol)3]为配体, 合成了一系列的多取代的二联芳烃, 并发现该类化合物的还原速率快于锂萘试剂.其中两个含有Mes基团的联芳烃则是通过Suzuki偶联获得, 为了高收率地得到产物, 催化剂及配体的用量较大(Eq. 54).

    		 (54)

    2009年Kang等[113]利用醋酸钯/三(2-甲氧基苯基)膦[P(o-MeOPh)3]作催化剂, 合成取代联苯, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应在氢氧化钡作碱时获得更高的收率(Eq. 55).

    		 (55)

    2011年洪然等[114]发展了一种单氟乙烯基对甲苯磺酸酯与芳基硼酸的偶联反应, 在简单的催化体系Pd2(dba)3/Cy3P下, 以65%~99%的收率实现了反式2-芳基-1-氟乙烯的合成.其中以95%的收率获得2-(2, 4, 6-三甲基苯基)-1-氟乙烯, 该方法也适用于2, 2-二芳基-1-氟乙烯的制备(Eq. 56).

    		 (56)

    2011年Yamamoto等将大位阻硼酸与季戊三醇反应形成硼酸酯, 接着在氢氧化钾作用下转化为硼酸钾盐.该盐对空气及水稳定, 在有机溶剂中溶解性好, 而且在金属催化的反应中能快速实现转金属化.作者已将该盐应用于钯催化的交叉偶联[115]、铜催化的N-芳基化[116]以及铑催化的1, 4-加成[117]等反应中.作者[118]又合成三个大位阻的硼酸盐, 用于各种多取代芳基溴化物反应.经过条件筛选, 发现膦配体[2, 2'-双(二苯基膦)联苯](BIPHEP)及加入添加剂氯化亚铜给出最佳结果, 铜盐可以加速偶联的转金属化过程(Eq. 57).

    		 (57)

    α-芳基乙酸及其酯广泛存在于天然化合物和药物分子中, 如消炎药茚甲新、止痛药双氯芬酸等. 2011年Goossen等[119]发展了Pd(dba)2/三(邻甲苯基)膦的催化体系, 用于(大位阻)芳基硼酸与α-溴代乙酸酯的偶联反应.共得到19个产物, 其中有6个大位阻o, o-二取代苯硼酸参与反应, 以62%的收率得到2, 4, 6-三甲苯基取代的乙酸乙酯的产物(Eq. 58).

    		 (58)

    Zhou小组[120]在2012年发展了一种简单实用的方法, 即Pd(OAc)2/XPhos组合的催化剂, 能有效地实现芳杂环氯代烃及对甲苯磺酸酯与(杂)芳基硼酸的偶联, 大部分在室温下即可完成反应.另外反应中的碱及溶剂也至关重要, 可以加速活性中间体的形成及转金属化(Eq. 59).其中位阻较大的反应, 如2, 4, 6-三甲基苯硼酸室温下也可以有效地转化.随后又发展了Pd(OAc)2/t-Bu3P· HBF4的催化剂, 在室温下也能有效地促进杂芳基溴代物的Suzuki偶联[121](Eq. 60).

    		 (59)

    		(60)

    在该基础上, 笔者[122]于2017年报道了N-甲基-3-溴吲哚在Pd(OAc)2/Cy3P作为催化剂, Na2CO3为碱时, 通过钯的1, 2-迁移或重排, 意外地得到重排的2-(2, 4, 6-三甲基苯基)-N-甲基吲哚(C-2取代产物), 最后获得10个2-取代的Mes产物.虽然钯催化迁移的现象及反应已有许多报道, 但这是首次在Suzuki偶联中发现钯的1, 2-迁移现象.除了吲哚类溴化物之外, 也适用于其他的杂环体系, 如3-溴苯并呋喃以68%的收率形成2-取代产物(Eq. 61).

    		 (61)

    2015年李瑞峰等[123]合成了带有膦酸酯基团的烯基九氟正丁磺酸酯(Nf), 并应用于Suzuki偶联反应中, 筛选发现Pd(OA)2/SPhos催化体系能高效地实现磺酸酯与硼酸的偶联, 获得30个产物, 而且产率几乎都超过80%. 2016年Fang等[124]在此基础上, 报道了类似底物对甲苯磺酸酯在相同条件下偶联, 也取得了不错的结果, 产率绝大部分大于90%, 其中以95%的收率获得2, 4, 6-三甲苯基取代的产物(Scheme 22).

    图式 22

    图式 22.  α-芳基乙烯基膦酸酯的合成
    Scheme 22.  Synthesis of α-aryl-vinylphosphonates
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    2017年Szostak小组[125]首次采用N-甲磺酰基酰胺为原料, 实现了与芳基硼酸的Suzuki羰基偶联, 获得不错的结果(30个产物及41%~98%的收率), 通过甲磺酰基活化酰胺, 促进钯对N—C键的插入, 进而与硼酸偶联.但对于大位阻硼酸的偶联反应仅仅得到中等收率(Eq. 62).

    		 (62)

    2016年Hachisu等[126]合成了一系列环戊二酮的衍生物, 可用于抑制水草生长, 特别是单子叶水草.在合成此类化合物中, 中间体的合成用到了2, 4, 6-三甲苯基硼酸的偶联反应(Scheme 23).

    图式 23

    图式 23.  环戊二酮衍生物的合成
    Scheme 23.  Synthesis of cyclopentanedione derivatives
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    2016年, Wanner小组[127]利用Suzuki偶联作为关键步骤, 设计合成了一系列六氢烟碱酸衍生物, 该类化合物可作为潜在的γ-氨基酸(GABA)运转体蛋白-1 (GAT-1)抑制剂, 可进一步用于癫痫等神经疾病的治疗(Eq. 63).

    		 (63)

    Chiristina等[128]研究人员合成了一类oxacazone化合物, 可以很好地抑制革兰氏阳性菌难辨梭状芽孢杆菌(又称艰难梭菌), 艰难梭菌一般寄生在人的肠道内, 会引起包括为模型肠炎及抗生素相关性腹泻等疾病(Scheme 24).

    图式 24

    图式 24.  抗菌化合物的合成
    Scheme 24.  Synthesis of oxacazone
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    2016年Hareesh等[129]研究人员最近合成了一系列甾体类衍生物, 该类化合物通过全新的机制, 可以同时抑制小鼠的白血病抑制因子(LIF)和双微基因(MDM2), 因此有望开发成抗癌药物(Scheme 25).

    图式 25

    图式 25.  新型细胞毒性化合物的合成
    Scheme 25.  Synthesis of novel cytotoxic compouds
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    2007年Andersson等[130]合成了一系列新型的手性噻唑膦配体, 并成功应用于2, 3-二氢呋喃与三氟甲磺酸酯的不对称Heck反应中, 获得不错的对映选择性, ee值最高可达到98%.其中2, 4, 6-三甲基苯基取代的手性配体通过消旋体原料与芳基硼酸的Suzuki偶联、手性拆分等方法获得(Scheme 26).

    图式 26

    图式 26.  手性噻唑膦配体的合成
    Scheme 26.  Synthesis of chiral thiazole-phosphine ligand
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    2008年Beller小组[131, 132]报道以二金刚烷基正丁基膦(n-BuPAd2)为配体合成手性八氢联萘的亚磷酰胺, 该类化合物作为手性配体与催化剂[Ir(cod)Cl]2组合应用于α, β-不饱和酯及α-氨基-α, β-不饱和酯的不对称催化氢化, 获得各种手性β-氨基酸酯.在模型反应中, 以Mes取代的手性配体给出99%的收率及74%的ee值(Scheme 27). Schaus等[133]也合成并利用取代的八氢联萘酚作为手性布朗斯特酸, 来催化环己烯酮与醛的Morita-Baylis- Hillman (MBH)反应.

    图式 27

    图式 27.  单齿亚磷酰胺配体的合成
    Scheme 27.  Sythesis of monodentate phosphoramidite
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    随后Rueping等[134]也报道了相反构型的八氢联萘磷酰胺类配体的合成, 并与钙离子形成它们的钙盐, 并通过X单晶衍射分析其结构(Scheme 28).

    图式 28

    图式 28.  N-三氟甲磺酰基亚磷酰胺的合成
    Scheme 28.  Synthesis of N-triflylphosphoramide
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    2010年Vargas等[135]发明了一种具有电子发光的有机元件硼复合蒽类衍生物, 可以有效地降低电致发光(EL)设备的工作电压, 增加其安全性. 2, 4, 6-三甲基苯硼酸与其中的苯并噻唑类杂环在Pd(OAc)2/SPhos (2-二环己基膦-2', 6'-二甲氧基联苯)的催化下发生Suzuki偶联反应, 产率为66% (Eq. 64).

    		 (64)

    2010年Yamada等[136]发明了一种新型具有高效率、高亮度、长寿命的光学输出的有机发光稠环芳烃.其中, 2, 4, 6-三甲基苯硼酸与䓛类氯化物Suzuki偶联获得关键中间体(Eq. 65).

    		 (65)

    2014年Nishide等[137]发明了一种具有高发光效率的有机发光元件, 具有三级芳基的笼状硅氧烷化合物, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸与氯代环己基硅烷衍生物在醋酸钯(II)的催化下发生Suzuki偶联反应, 产率为54% (Eq. 66).

    		 (66)

    1.4   设计的膦配体的Suzuki偶联

    2005年Doucet等[138]制备了四膦配体, cis, cis, cis-四(二苯基膦甲基)环戊烷(Tedicyp), 并已成功应用于烯丙基取代、Heck、Sonogashira及Suzuki偶联反应.在原有的杂芳基卤代烃与芳基硼酸偶联研究基础上, 进一步研究了杂芳基卤代烃与芳基硼酸, 以及芳基卤代烃与杂芳基硼酸的偶联.获得42个杂芳基取代苯, 其中3-溴代吡啶与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的偶联反应, 以91%的收率得到产物(Eq. 67).

    		 (67)

    2006年Snieckus等[139]以萘醌为原料, 经历四步反应, 以71%的总收率合成二环己基[4-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-2-萘基]膦, 并成功用于钯催化的Heck、脱卤及Suzuki反应中.在9个Suzuki反应例子中, 大部分实现o, o-四取代产物的合成(Eq. 68).

    		 (68)

    2006年Voskoboynikov等[140]利用卤代茚通过各种偶联反应合成了取代茚, 并接着与Me2SiCl2反应形成双茚硅烷, 最后与ZrCl4形成ansa-二茂锆复合物, 并研究它们的晶体结构及相关性质.其中2, 6-二甲基-7-溴茚与2, 4, 6-三甲基苯硼酸在两种不同的催化体系中均获得了7-(2, 4, 6-三甲苯基)茚衍生物, 产率分别为24%和42% (Scheme 29).

    图式 29

    图式 29.  2, 4, 6-三甲苯基茚的合成
    Scheme 29.  Synthesis of mesitylindene
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    2008年Iwasawa等[141]制备了六苯基苯的二苯基膦化合物, 并应用于Suzuki偶联反应中, 能有效地实现芳基氯代物的转化, 其中转化数(TON)最高可达到5000.但是在大位阻硼酸2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应中, 效率很低(Eq. 69).

    		 (69)

    2013年汤文军小组[142]在Buchwald小组报道的基础上, 对SPhos配体进行了改造[143~145].将磷原子固定在一个五元环上形成新的配体3-叔丁基-4-(2, 6-二甲氧基苯基)-2, 3-二氢苯并[d][1, 3]氧磷杂环戊二烯(BD- DIME), 消除由于C—P键旋转造成的构象异构体.他们将该配体用于大位阻硼酸的Suzuki偶联反应, 取得优异的结果.将钯催化剂替换成醋酸钯, 磷酸钾换成叔丁醇钠时, 该反应体系可以催化更大位阻的底物与大位阻硼酸的偶联反应.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应高收率地得到8个四邻取代的联苯化合物(Eq. 70).

    		 (70)

    1.5   N-杂环卡宾配体的Suzuki偶联

    2003年, Glorius小组[146, 147]报道了氯代芳烃与大位阻硼酸的偶联.他们设计并合成了N-杂环卡宾(IBiox6)配体, 室温即可完成反应[148].该配体具有灵活的构象、大的空间需求及富电子等特点.改变配体中脂环的大小, 利用IBiox12可以实现邻位四取代联苯的高效合成(Eq. 71).

    		 (71)

    2005年Schmidt等[149]以六氯代丙烯为原料经过三步制备了二咪唑基环丁烯四氟硼酸盐, 再与醋酸钯组合而成的催化剂能有效地实现芳基卤代烃的Suzuki偶联.其中邻位三取代的2, 4, 6-三甲苯基联芳烃给出了高的收率(Eq. 72).

    		 (72)

    2005年Nolan等[150]制备了N-杂环卡宾醋酸钯的复合物, 用于氯代烃的Suzuki偶联, 而且大位阻硼酸的偶联以及含有β-氢的烯丙基卤代烃也能顺利进行反应.其中二价钯通过异丙醇进行还原, 形成零价钯活性物种来启动偶联反应(Eq. 73).

    		 (73)

    2006年Organ小组[151]发展了一类N-杂卡宾钯的复合物(Pd-PEPPSI-IMes、Pd-PEPPSI-IPr、Pd-PEPPSI-IBu、Pd-PEPPSI-IPent及Pd-PEPPSI-CPent), 广泛应用于Suzuki、Kumada及Buchwald-Hartwig偶联反应.通过计算证明芳基上取代基位阻越大, 催化剂的活性越高, 而且认为位阻的增加主要是对转金属化及还原消除产生影响, 对氧化加成影响不明显.随后作者尝试利用这类配体[152], 通过Suzuki偶联合成邻位四取代的联芳烃.发现催化剂Pd-PEPPSI-IPent给出最佳结果.该反应的优点是产率高, 反应温度较低.其中2, 6-二甲基氯苯或溴苯与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的反应, 都得到了不错的产率(Eq. 74).

    		 (74)

    2007年刘绪宗等[153]在前期的研究基础上(Eq. 36), 又设计了大位阻2, 4, 6-三甲苯基取代的吡啶基-N-杂环卡宾配体, 并与钯盐形成复合物.将该复合物应用于Suzuki及Heck偶联中, 都获得不错的结果, 其中在Suzuki偶联反应中, 以中等收率获得两个2, 4, 6-三甲基苯取代的醛类化合物(Eq. 75).

    		 (75)

    2008年Cazin等[154]制备了N-杂环卡宾的钯复合物, 成功应用于Buchwald-Hartwig偶联反应之后, 实现了芳基氯代烃与芳基硼酸在温和条件下的Suzuki偶联.该反应的产率高, 大部分反应在室温下即可进行.其中以82%的收率得到2, 4, 6-三甲苯基取代的产物(Eq. 76).

    		 (76)

    2008年Foley等[155]利用咪唑类化合物与1, 2-二溴乙烷经过四步制备了两个双N-杂卡宾的钯复合物, 其中一个用于Suzuki偶联反应中, 展现了优异的催化性能.转化数(TON)可以达到9600, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应以不错的收率得到产物(Eq. 77).

    		 (77)

    2015年王朝諺等[156]在Bertrand及Furstner等小组[157, 158]的基础上, 设计并合成了新的具有“螯”型的碳二卡宾钯复合物, 作为催化剂成功应用于Heck和Suzuki偶联反应之中, 但在大位阻硼酸的Suzuki偶联中, 效果不太理想(Eq. 78).

    		 (78)

    随后赵莉莉等[159]也设计了“螯”型的碳二卡宾钯膦配体(PPh3、PCy3及PTol3)复合物.其中与PPh3及PTol3形成的复合物被发现磷原子的苯环与苯并咪唑的苯环存在较强的π-π堆积作用, 使得它们的构型呈顺式结构.随后将PPh3的复合物作为催化剂用于Suzuki偶联, 可用于各种取代基及立体位阻的产物的合成(Eq. 79).

    		 (79)

    2016年Sorokoumov等[160]利用聚苯乙烯支载的手性二肽与二叔丁基异腈二氯化钯[PdCl2(CNt-Bu)2]制备出了稳定的固相支载的二氨基卡宾钯复合物Pd(II)-ADC-IleAla@PS, 并应用于三甲基苯硼酸的Suzuki偶联, 几乎等量得到偶联产物, 展现出了良好的催化性能(Eq. 80).

    		 (80)

    2017年Nechaev等[161]利用扩环的类似卡宾与钯形成的复合物催化多取代1, 2, 3-三唑卤代物与芳基硼酸的偶联, 以水为溶剂和TBAB为相转移催化剂, 在回流条件下, 以60%~99%的收率获得35个芳基取代的1, 2, 3-三唑类化合物(Eq. 81).

    		 (81)

    2017年刘丰收等[162]制备了对空气稳定的氮杂环卡宾钯配合物Pd-PEPPSI-IPentAn, 并用于芳基氯代物与有机硼酸在空气中的Suzuki偶联, 该催化剂能高效地实现(杂)芳基氯代物与大位阻(杂)芳基硼酸的偶联, 高产率地获得80个偶联产物, 其中2, 4, 6-三甲苯基取代产物有23个(Eq. 82).

    		 (82)

    2018年Hanhan等[163]也开发了水溶性的类似“螯”型苯并咪唑类钯复合物, 并应用于氯代芳烃的水相Suzuki偶联, 发现反应都具有良好的收率.当磺酸盐的钾离子被TBA+或Bmin+替换时, 反应的收率会有显著提升, 可能由于TBA+及Bmin+作为相转移催化剂, 促进氯代芳烃在水相中的偶联(Eq. 83).

    		 (83)

    1.6   N, O-配体的Suzuki偶联

    2009年Navarro等[164]制备了对空气稳定的含氟双席夫碱钯复合物, 并应用于Suzuki偶联反应.芳基溴代物与各种芳基硼酸都能顺利进行, 其中以较好收率得到了两个2, 4, 6-三甲苯基取代的产物(Eq. 84).

    		 (84)

    1.7   N, P-配体的Suzuki偶联

    2010年Cazin等[165]在前面研究基础之上(Eq. 76), 利用N-杂环卡宾(IPr)配位的钯复合物与亚磷酸酯反应, 制备了9个亚磷酸酯/N-杂环卡宾的钯复合物, 对它们进行了结构表征, 并应用于Suzuki偶联中.结果发现, NaOH/EtOH组合能快速地将催化剂的前体转化成活性物种, 极大地提高了偶联的产率.当温度升至80 ℃时, 催化剂的用量可以降低到0.1 mol%, 但在MesB(OH)2的反应中, 结果略差(Eq. 85).

    		 (85)

    2010年Kwong小组[166]开发了以吲哚为骨架的氮膦配体, 并成功应用于甲磺酸芳基酯的偶联反应中.而基于前期的膦配体骨架, 改变了磷原子的位置, 在吲哚3-位制备了5个类似物.用于芳基氯代烃的Suzuki偶联, 发现其中一个具有优异的催化性能, 获得8个邻位四取代的联芳烃产物.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应在1 mol%催化量下获得最佳结果, 而当钯的用量为4 mol%时, 产率下降明显, 为34%.另外, 磷原子上两个苯基换成两个环己基时, 产率仅为10%, 显示更富电子、更大空间位阻的膦配体在该反应中不适用, 与现有的理论相违背(Eq. 86).

    		 (86)

    随后在2016年, 他们[167]将配体做了进一步优化, 发展了一类咔唑膦配体, 应用于邻位四取代的Suzuki偶联反应, 以60%~99%的收率获得16个联芳烃产物.其中, 2, 4, 6-三甲苯基取代的产物有5个(Eq. 87).

    		 (87)

    2007年Guram等[168]将N, N-二甲基膦配体与氯化钯形成复合物作为催化剂, 用于氯代杂芳烃的Suzuki偶联反应, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸偶联反应产率非常高(Eq. 88).

    		 (88)

    2010年Ackermann等[169]发展了一种新的二氨基氯膦类配体, 与Pd2(dba)3组合用于Suzuki偶联反应研究.发现该催化剂不仅对位阻小的底物有效, 而且还能实现四邻位取代的联芳烃化合物.其中, 有5个2, 4, 6-三甲苯基取代的产物都有不错的收率(Eq. 89).

    		 (89)

    2005年Bumagin等[170]利用乙二胺四乙酸(EDTA)二钠盐制备了PdCl2-EDTA的复合物, 该化合物对空气水等都稳定, 并应用于卤代(杂)芳烃与(杂)芳基硼酸的偶联, 62%~96%的收率获得30个产物(Eq. 90).

    		 (90)

    2005年Lin等[171]根据烷基硼烷化合物可以与芳基或乙烯基卤化物或三氟化物相结合, 利用大位阻硼酸首次合成了一系列吲唑类化合物.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸与一种溴代吲唑类化合物在醋酸钯的催化下发生大位阻Suzuki偶联反应, 产率为79% (Eq. 91). 3位为CH3CH(OH)取代基的溴代物在6 mol% Pd(PPh3)4催化下以51%的收率获得2, 4, 6-三甲苯基偶联产物.

    		 (91)

    2005年Braun等[172]利用[Ni(COD)2]与5-氯-2, 4, 6-三氟嘧啶反应制备了稳定的镍复合物trans-[NiF(4-C4N2ClF2)(PPh3)2], 并应用于5-氯-2, 4, 6-三氟嘧啶的Suzuki偶联反应.研究发现其能选择性地实现C—F偶联, 而C—Cl键不会断裂.并对反应的机理也进行了研究(Eq. 92).

    		 (92)

    2006年Rosa等[173]发现了一种高效的钯复合物催化剂, 能使芳基卤化物有效地与芳基硼酸偶联.卤化物和硼酸都能兼容各种官能团, 而且芳基溴化物与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的偶联产率可达94% (Eq. 93).

    		 (93)

    2008年Desmarets等[174]利用联萘胺作为配体与钯共同催化溴代芳烃的Suzuki偶联, 经过筛选出催化能力最佳的联萘胺L10进行一系列偶联反应, 且在对溴硝基苯与2, 4, 6-三甲基苯硼酸的反应中, 亦可使反应的产率达到93% (Eq. 94).

    		 (94)

    2008年SanMartin等[175]设计合成了“PCN”型钯复合物, 并成功应用于Hiyama及Sonogashira偶联反应.在此基础上, 将该催化剂催化水相的Suzuki偶联反应, 以较好的收率合成了29个化合物, 但大位阻硼酸反应效率较低(Eq. 95).

    		 (95)

    2009年Nobre等[176]发现在醋酸钯和亚胺基膦配体催化条件下, 芳基溴化物、碘化物及苄基氯化物等在温和条件下可以发生Suzuki偶联反应, 同样大位阻硼酸的反应效果较差(Eq. 96).

    		 (96)

    2009年Matos等[177]合成一种二唑钯催化剂用于Suzuki偶联反应, 其中对溴或碘苯甲醚与2, 4, 6-三甲基苯硼酸偶联得到联苯类化合物, 产率分别为68%和79% (Eq. 97).

    		 (97)

    2014年Toste等[178]发展了以金为催化剂的类Su- zuki偶联反应, 以芳基硼酸与烯丙基溴代物为原料.该反应机理类似于钯催化的Suzuki偶联机理:在碱的促进下, 首先芳基硼酸对Au(I)的转金属化, 接着对烯丙基C—Br键的氧化插入, 最后Au(III)的复合物还原消除形成产物, 释放Au(I).在诸多芳基硼酸中, 2, 4, 6-三甲基苯硼酸表现优异, 与大多数烯丙基溴代物有很好的反应性(Eq. 98).

    		 (98)

    2015年吴磊等[179]首次报道了芳基丁二烯基醚的类似Suzuki偶联反应.零价钯首先对C—O键氧化插入, 形成π烯丙基钯中间体, 接着转金属化、还原消除得到芳基取代的1, 3-丁二烯产物.一共获得32个产物, 并且当联烯为三或四取代时, 通常有高的E式选择性(Eq. 99).

    		 (99)

    2015年Hazari等[180]利用商业可得的多用途钯催化剂前体(η3-1-tBu-indenyl)2(μ-Cl)2Pd2, 与氮杂环卡宾配体IPr或膦配体反应, 实现该催化剂前体的解聚, 获得高活性催化剂.后者被广泛用于Suzuki和Buchwald- Hartwig偶联, 以及酮α-芳基化.相比常见的催化体系, 反应效率更高.其中, 2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的偶联反应高收率得到产物(Eq. 100).

    		 (100)

    随后, 他们[181]合成了类似催化剂C16, 它能促进氯代芳烃的Suzuki偶联.经过条件筛选发现, 在KOBu-t和K2CO3作碱的条件下, 对甲氧基氯苯与2, 4, 6-三甲基苯硼酸偶联在两种条件下收率都不高(Eq. 101).

    		 (101)

    2015年Fernández等[182]利用α-碘代环戊烯酮作为原料, 经过Suzuki偶联/铜催化的β-硼化及氧化反应获得11个2-芳基-1, 3-环戊二酮.其中2, 4, 6-三甲苯基中间体需在催化剂C17下获得30%的收率(Eq. 102).

    		 (102)

    Charette等[183]成功开发出手性配体催化二碘甲基碘化锌与取代烯丙醇的Simmos-Simth环丙烷化反应, 产物碘代环丙烷在催化剂C18作用下, 发生立体专一性的Suzuki偶联反应, 以32%~84%的收率获得18个产物(Eq. 103).

    		 (103)

    2016年邱立勤等[184]也报道了类似的氮膦配体, 并用于大位阻氯代芳烃Suzuki偶联反应, 获得的o, o-三取代或四取代邻芳烃的产率优于Buchwald配体(Eq. 104).

    		 (104)

    2.   其它偶联反应

    2.1   羰基化偶联

    1993年, Suzuki小组[185, 186]又报道了在一氧化碳的气氛下进行芳基硼酸与碘代芳烃的羰基化偶联反应, 得到一系列的二芳基酮.其中2, 4, 6-三甲苯基取代的产物为63% (Eq. 105).

    		 (105)

    2005年Matsuda等[187]发现了Rh(I)/t-Bu3P催化芳基硼酸对环丁酮的加成/开环反应, 获得开链酮.机理研究表明:芳基或烯基硼酸与铑的转金属化, 接着与环丁酮的羰基加成, β-碳的消除开环, 再经过β-氢的消除/再加成, 最后形成烯醇铑化合物而获得产物.大部分例子的产率较高, 但2, 4, 6-三甲基苯硼酸在100 ℃下反应72 h, 产率仅为38% (Eq. 106).

    		 (106)

    二氧化碳廉价易得, 可以作为C1原料, 但由于其高的热力学稳定性及低的反应性, 往往需要强的亲核试剂才能反应, 如有机锂、有机格氏试剂等.因此, 开发新的催化剂来活化二氧化碳成了研究的难点及热点. 2008年Hou小组[188]开发了氮杂环卡宾铜催化剂, 用于有机硼酸的羰基化反应, 容易获得各种羧酸(Eq. 107).

    		 (107)

    2.2   芳基C—H偶联

    2012年, Itami小组[189]发展了醋酸钯/二噁唑啉的催化体系, 在氧化剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)条件下, 能有效地催化大位阻芳基硼酸与杂芳环的氧化偶联, 三氟乙酸作为添加剂, 能显著提高反应的产率及产物异构体的比例.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应高效地获得5个偶联产物(Eq. 108).

    		 (108)

    2013年他们改进方法, 采用醋酸钯/亚砜-噁唑啉为催化剂[190], 高效地实现大位阻芳基硼酸与杂芳环C—H活化的偶联.该反应的氧化剂为催化量的铁酞菁和空气, 无需另外加入计量的TEMPO, 反应更绿色环保, 并获得11个2, 4, 6-三甲苯基取代的产物.另外还实现了烯烃C—H的氧化偶联及对映选择性的合成(Eq. 109).

    		 (109)

    2014年Nagarajan等[191]发展了2-取代噻吩或呋喃在钯催化及碳酸银为氧化剂的条件下, 选择性地活化杂环C-5的C—H键, 与芳基硼酸及酯进行氧化偶联, 得到2, 5-二取代的产物(Eq. 110).

    		 (110)

    2014年Walker等[192]用钯催化苯醌与各种硼酸进行偶联, 硼酸包括(杂)芳基、环烷基、环烯烃基等(Eq. 111).

    		 (111)

    2.3   脱羧偶联

    2010年罗德平小组[193]报道了3-取代的丙炔酸在催化剂醋酸钯及氧化银的条件下, 与芳基硼酸发生脱羧偶联反应, 最后以不错的收率得到各种不对称的芳基炔烃.该方法操作简单, 条件温和, 并且同时实现了Sonogashira及脱羧偶联反应的连续操作.不过利用大位阻硼酸的反应产量相对较低(Eq. 112).

    		 (112)

    2015年Muto等[194, 195]发展了羧酸酯的Suzuki偶联, 利用廉价的镍催化剂实现了芳香族酯与硼酸的反应, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸与3-吡啶甲酸苯酯的反应获得66%的收率(Eq. 113).

    		 (113)

    2.4   C—CN键偶联

    2006年Zhang等[196]发展了一种合成芳基腈的新方法.即在2-噻吩羧酸铜(I) (CuTC)的存在下, 钯催化硫氰酸酯与硼酸偶联获得16个芳基腈产物(Eq. 114).该反应最大的优点在于使用低毒性的异硫氰酸酯提供氰基.

    		 (114)

    2011年Anbarasan等[197]在前人研究基础上发现芳基氰化物和芳基硼酸的催化氰化偶联, 发现N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺以优异的产率获得苯腈.在铑作催化剂的条件下, 芳基硼酸与芳基氰化物进行偶联反应, 其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸偶联的产物收率达到了86% (Eq. 115).

    		 (115)

    11C因其放射性被应用于正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)成像. 2017年Vasdev等[198]首次报道了CuI催化芳基硼酸与Cs11CN的偶联反应形成11C标记的氰基芳烃的研究, 但反应温度较高(140 ℃), 而且2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应收率太低(8%).随后, Sanford等[199]对该反应进行了改良, 发现在Cu(OTf)2催化下, 11C标记的氰基芳烃的产率有大幅提高(Eq 116).

    		 (116)

    2.5   C—N键偶联

    2009年付华小组[200]发展了一种简单实用的方法, 芳香伯胺用芳基硼酸来制备.在氧化铜催化下, 芳基硼酸室温下即可与氨水反应, 形成伯胺, 硼酸芳基上无论是吸电子还是供电子取代基都适用于该反应.也无需隔绝空气, 收率为65%~93%, 其中2, 4, 6-三甲基苯胺的收率为92% (Eq. 117).

    		 (117)

    随后, Kürti小组[201]最近也报道了在中性或碱性条件下, 芳基硼酸转化为芳基胺的方法.相比上面的方法, 不需要金属试剂, 实现克级反应, 而且可以完成过渡金属无法实现的多卤代芳基胺的合成(Eq. 118).

    		 (118)

    2010年韩福社课题组[202]报道了氯化亚铜催化的芳基硼酸及酯与TMSN3进行的偶联反应, 获得一系列芳基叠氮化合物, 底物适应性广, 方法简单, 更重要的是相比其它方法更安全.为制备叠氮化合物提供一种新的有效的方法(Eq. 119).

    		 (119)

    2012年Molander等[203]发展了芳(杂)基三氟硼酸钾盐与亚硝基鎓离子的四氟硼酸盐的偶联反应, 得到亚硝基芳烃.芳(杂)基三氟硼酸钾盐的优点, 相比硼酸更稳定, 不易发生副反应, 而且更容易计算用量, 因为硼酸容易失水形成三聚硼酸酐(Eq. 120).反应的速率也很快, 一般在几十秒内即可完成.

    		 (120)

    2015年吴晓峰等[204]发展了以醋酸铜作为氧化剂的条件下, 实现(杂)芳基硼酸或酯与氨基的Chan-Lam偶联, 获得23个产物, 其中2, 4, 6-三甲苯硼酸参与的反应产率很低(Eq. 121).

    		 (121)

    2018年Csákÿ等[205]首次发展了一种亚硝基芳烃与芳基硼酸的偶联, 该偶联只需要亚磷酸三乙酯作为还原剂, 无需过渡金属催化, 在室温下即可获得二芳基胺.该反应还能兼容各种官能团, 如羰基、硝基、卤素、羟基及氨基, 一共获得52个产物.其中较高的收率获得5个三甲苯基取代产物(Eq. 122).

    		 (122)

    2015年Elsevier等[206]利用Chan-Lam偶联、取代等反应合成了一系列芳基取代的组氨酸酯, 作为氮杂环卡宾的前体, 与烯丙基钯形成复合物, 并应用于炔烃的选择性还原, 获得较高的顺式烯烃产物(Eq. 123).

    		 (123)

    2.6   C—S键偶联

    2014年Gogoi等[207]合成了含氮、硫、氧、氯的钯复合物催化剂, 从而与硼酸进行偶联研究.该催化剂使硼酸反应具有时间短, 条件温和等特点, MesB(OH)2与PhSCl反应收率为60% (Eq. 124).

    		 (124)

    2.7   C—Se键偶联

    2015年Mohan等[208, 209]采用铜NPs/AC作为非均相催化剂, 对二苯二硒化物进行了交叉偶联.研究发现在DMSO, 100 ℃的条件下, 2, 4, 6-三甲基苯硼酸偶联的产率高达97% (Eq. 125).

    		 (125)

    Ranu等[210]发展了Cu(II)/Ag(I)催化苯基硒氰酸酯与端炔烃、芳基硼酸的偶联反应.铜盐与端炔或有机硼酸的转金属化, 接着与苯基硒氰酸酯配位, 并在银盐的作用下促进氰基的解离, 最后炔基或芳基的亲核性迁移, 从而实现Se—C键的形成(Eq. 126).

    		 (126)

    2.8   氧化Heck偶联反应

    2003年Larhed等[211]报道了醋酸钯为催化剂, 醋酸铜为催化剂的氧化Heck偶联, 在微波辅助下实现各种取代的芳基硼酸与不饱和酯、酮、苯乙烯类底物的反应.其中2, 4, 6-三甲苯硼酸参与的反应以51%的收率得到Heck产物.随后在2004年[212]又报道了2, 9-二甲基-1, 10-二氮杂菲作为配体, 利用醋酸钯及氧气实现硼酸对α, β-不饱和烯烃的氧化型Heck反应.其中MesB(OH)2参与的反应以43%的收率得到Heck产物(Scheme 30). 2014年Vellakkaran等[213]利用2, 9-二甲基-1, 10-二氮杂菲作为配体, 也发展了类似的方法.

    图式 30

    图式 30.  烯丙酯的氧化Heck偶联
    Scheme 30.  Oxidative Heck coupling of allyl ester
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    2014年Vellakkaran等[214]还发展了烯丙醇类化合物在钯催化下, 利用2, 9-二甲基-1, 10-二氮杂菲作为配体实现β-芳基酮或醛的合成.该方法的优点是避免使用计量的银盐氧化剂, 而是利用催化量的氯化亚铜及空气来代替.其中以79%的收率得到两个β-Mes取代的产物(Eq. 127).该反应的可能机理是:钯首先氧化醇为酮, 然后芳基硼酸与钯形成的复合物对烯烃双键加成, 接着形成的钯中间体区域选择性地发生β-消除, 而是消除形成烯醇, 最后异构化得到β-芳基的产物.该反应一步实现了烯烃的芳基化/醇的氧化, 称为接力的氧化Heck反应.

    		 (127)

    2015年陈珊珊等[215]也报道了以1, 10-二氮杂菲为配体的烯基吡啶的氧化Heck反应.该反应能实现2-乙烯基吡啶与各种取代苯硼酸的偶联, 但催化剂及配体的用量均达到10 mol% (Eq. 128).

    		 (128)

    2015年刘建等[216]发展了芳基硼酸与2, 3, 3, 3-四氟丙-1-烯的氧化Heck偶联反应.通过筛选, 发现Pd(Ph- CN)2Cl2与PCy3组合的催化剂最为有效, 过氧化苯甲酰作为氧化剂, 将零价钯氧化为二价钯, 从而实现钯催化的Heck偶联, 反应的收率高, Z/E选择性好.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸的反应产率中等, 为64%, Z/E为97:3 (Eq. 129).

    		 (129)

    2.9   光氧化还原偶联反应

    2016年Lee等[217]利用金催化剂实现了芳基重氮盐与芳基硼酸的光氧化还原偶联, 该反应不需要碱的参与, 但水的加入可以提高反应的收率及选择性(Eq. 130).作者对机理也进行了初步探索, 研究表明, Au(I)首先与芳基硼酸转金属化, 接着芳基重氮盐在金属钌(II)及可见光下分解成芳基自由基.该自由基与Au(I)复合物形成二芳基Au(II)中间体, 接着在钌(III)的作用发生电子转移(SET)形成二芳基Au(III), 最后还原消除得到偶联产物及Au(I).

    		 (130)

    1990年Pinhey等[5]利用四醋酸铅与芳基硼酸反应转金属化形成芳基三醋酸铅, 亲电性中间体再在催化剂Hg(OAc)2作用下与环状β-羰基酯反应, 实现羰基α位的芳基化.其中2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的反应收率较低, 仅为26% (Eq. 131).

    		 (131)

    2017年, Crudden等[218]开发出了以3, 5-二(三氟甲基)苯甲砜为偶联的亲电体, 与各种芳基硼酸在Pd(OA)2/XPhos催化下实现了α-芳基化反应.获得的二芳基砜继续与芳基硼酸进行Suzuki偶联反应, 3, 5-二(三氟甲基)苯基作为离去基团.该反应中3, 5-二(三氟甲基)苯基砜可以实现多次的Suzuki偶联反应(Scheme 31).

    图式 31

    图式 31.  氟化砜的偶联反应
    Scheme 31.  Coupling reaction of fluorinated sulfones
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    3.   总结

    总结了2, 4, 6-三甲基苯硼酸及其酯参与的偶联反应, 其中包括应用最广泛的Suzuki偶联, 以及氧化Heck偶联、C—H偶联、C—N偶联和C—S偶联等.这些偶联反应发展的主要趋势是:设计并合成各种膦、氮、及氮磷配体, 用配体来加速2, 4, 6-三甲基苯硼酸参与的偶联反应.近年来, 伴随着“经济化学、绿色化学”的提出.研究者正试图通过减少催化剂及配体用量或无金属催化剂等条件得到更加优异转化数及产率.此外, 通过C—H的活化偶联更符合原子经济性, 但目前仍需要解决的问题包括实现2, 4, 6-三甲基苯硼酸的不对称合成、找到普适性更好的手性配体等.相信随着时间的推移, 研究的深入, 这些难题将逐一被解决, 为这类化合物的合成提供更加有效的选择.

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  • 图式 1  2, 4, 6-三甲基苯硼酸的合成

    Scheme 1  Synthesis of mesitylboronic acid

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    图式 2  氨基磺酸芳基酯邻位锂化及Suzuki偶联

    Scheme 2  Ortho-metalation and Suzuki coupling of aryl O-sulfamate

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    图式 3  8-芳基-2-萘满酮的合成

    Scheme 3  Synthesis of 8-aryl-2-tetralone

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    图式 4  苄基氯代物的Suzuki偶联

    Scheme 4  Suzuki coupling of benzyl chlorides

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    图式 5  喹啉N-氧化物的氯化及Suzuki偶联

    Scheme 5  Chlorination and Suzuki coumpling of quinoline N-oxides

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    图式 6  喹啉-N-氧化物的自身偶联及溴代

    Scheme 6  Homocoupling and bromination of quinoline-N-oxides

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    图式 7  芴酮溴代物的偶联及二聚

    Scheme 7  Coupling and dimerization of fluoroneyl bromide

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    图式 8  3-氨基-6-(2, 4, 6-三甲苯基)哒嗪的合成

    Scheme 8  Synthesis of 3-amino-6-mesitylpyridazine

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    图式 9  2-溴苯胺的Suzuki偶联及应用

    Scheme 9  Suzuki coupling and application of 2-bromoanline

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    图式 10  3-(4-苄氧基苯基)丙酸衍生物的合成

    Scheme 10  Synthesis of 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives

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    图式 11  2, 2-二(2, 4, 6-三甲苯基)-8, 8'-双-1, 10-邻二氮杂菲的合成

    Scheme 11  Synthesis of 2, 2-dimesityl-8, 8'-bis-1, 10-phenan- throline

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    图式 12  造影剂的合成

    Scheme 12  Synthesis of contrast media

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    图式 13  钯配合物的合成

    Scheme 13  Synthesis of palladium complex

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    图式 14  邻二氮杂菲衍生物的合成

    Scheme 14  Synthesis of phenanthroline derivative

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    图式 15  1, 8-二芳基联苯烯的合成

    Scheme 15  Syntheses of 1, 8-diarylbiphenylenes

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    图式 16  三取代苯异腈的合成

    Scheme 16  Synthesis of trisubstituted aryl isocyanide

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    图式 17  (2, 4, 6-三甲苯基)吡啶基氮氧化合物的合成

    Scheme 17  Synthesis of MesPyBN

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    图式 18  笼装铂配合物的合成

    Scheme 18  Synthesis of cage-shaped platium complex

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    图式 19  蓝色铱复合物的合成

    Scheme 19  Synthesis of blue-emitting iridium complex

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    图式 20  手性铱复合物的合成

    Scheme 20  Synthesis of chiral iridium complex

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    图式 21  铱复合物的合成

    Scheme 21  Synthesis of iridium complex

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    图式 22  α-芳基乙烯基膦酸酯的合成

    Scheme 22  Synthesis of α-aryl-vinylphosphonates

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    图式 23  环戊二酮衍生物的合成

    Scheme 23  Synthesis of cyclopentanedione derivatives

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    图式 24  抗菌化合物的合成

    Scheme 24  Synthesis of oxacazone

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    图式 25  新型细胞毒性化合物的合成

    Scheme 25  Synthesis of novel cytotoxic compouds

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    图式 26  手性噻唑膦配体的合成

    Scheme 26  Synthesis of chiral thiazole-phosphine ligand

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    图式 27  单齿亚磷酰胺配体的合成

    Scheme 27  Sythesis of monodentate phosphoramidite

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    图式 28  N-三氟甲磺酰基亚磷酰胺的合成

    Scheme 28  Synthesis of N-triflylphosphoramide

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    图式 29  2, 4, 6-三甲苯基茚的合成

    Scheme 29  Synthesis of mesitylindene

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    图式 30  烯丙酯的氧化Heck偶联

    Scheme 30  Oxidative Heck coupling of allyl ester

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    图式 31  氟化砜的偶联反应

    Scheme 31  Coupling reaction of fluorinated sulfones

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  • 发布日期:  2018-11-25
  • 收稿日期:  2018-04-15
  • 修回日期:  2018-06-19
  • 网络出版日期:  2018-11-05
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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