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• Barbier-Grignard型反应是形成C—C键的重要方法之一^[1~5].目前使用活泼的烯丙基、苄基或炔丙基卤化物在不同金属和催化剂存在下与醛和酮的反应, 已经得到了广泛的研究^[6~9].最近, 我们小组用不活泼的溴代烃和镁在催化剂作用下, 与醛^[10]、酮^[5]、酯^[11]以及羧酸衍生物^[12]反应, 制备出不同的的醇类产物.在进一步研究含氰基化合物与不活泼溴代烃的Barbier-Grignard型反应中, 通过使3, 6-二羟基邻苯二甲腈与溴苯和Mg在PPh₃催化下反应48 h得到产率为51%的1, 3-二苯基- 2H-异吲哚-4, 7-二酮^[13].据我们所知, 这种腈类的Barbier-Grignard型反应尚未见其它报道.

  已经发现许多含有苯并[f]异吲哚骨架的天然产物具有明显的药理学性质, 一个很重要的例子是从蓝色海绵Reniera sp中分离出来的Reniera indole 5 (图 1), 研究发现其具有良好的抗菌活性^[14~16].另外, Bhimamycins C和D(图 1)是从陆地链霉菌中分离得到的两种相关的含萘醌环吡咯结构的化合物, 它们是HIV-1整合酶的抑制剂, 并表现出抗人卵巢癌的生物活性, 作为EP4受体兴奋剂在治疗疼痛中起作用^[17~19].此外, 苯并[f]异吲哚骨架经常出现在许多抗癌化合物中^[18].例如1, 2, 3-三芳基取代的苯并[f]异吲哚-4, 9-二酮之所以引起了人们的研究兴趣, 是因为其可以作为肽基-脯氨酰顺反异构酶的Pin 1种类而用于治疗癌症^[20].

  图 1

  

  图 1.  天然产物中的典型例子

  Figure 1.  Representative examples of natural products.

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  目前已经报道的合成1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的方法主要有以下几种(Scheme 1): (a) Gilgen等^[21]利用2, 3-二苯基-2H-环乙亚胺在波长为290~350 nm的光照条件下, 以苯为溶剂反应生成中间体苯亚甲基-苯甲腈, 再通过与苯醌或萘醌发生加成反应从而得到对应的2H-异吲哚-4, 7-二酮产物.但该方法获得的收率较低(33%~43%), 并且步骤繁琐, 并没有被广泛使用. (b) Li等^[22]用碘引发醌和N-取代氨基酯为原料, 经1, 3-偶极环加成合成1, 3-二甲酸酯苯并[f]异吲哚-4, 9-二酮, 该反应由醌与氨基酯和二氮杂二环(DBU)在二甲苯中反应生成1, 3-二甲酸酯苯并[f]异吲哚, 并且取得不错的收率.但是该方法只适用于合成取代甲酸酯类化合物, 对于1, 3-二芳基或烷基取代苯并[f]异吲哚并不适用.本工作, 我们报道了一种操作简单、可行性好、收率高的方法, 即从3, 6-二羟基邻苯二腈(1a)、溴苯(2a)和Mg在Ta₂O₅催化下, 在四氢呋喃(THF)溶剂中65 ℃一锅反应制备出1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3a).

  图式 1

  

  图式 1.  2H-异吲哚-4, 7-二酮的合成

  Scheme 1.  Synthesis of 2H-isoindole-4, 7-dione

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  1.   结果与讨论

  为了优化反应条件, 我们进行了一系列反应条件探讨的实验, 包括催化剂、反应时间、温度和配体, 结果如表 1所示.在没有催化剂时, 最初尝试通过1 mmol 3, 6-二羟基邻苯二腈(1a), 6 mmol溴苯(2a), 6 mmol Mg, 少量I₂(约0.01g)作为引发剂在5 mL THF中65 ℃反应24 h得到收率为70%的1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3a)(表 1, Entry 1).实验发现金属催化剂CuO和纳米CuO能促进反应, 生成3a的收率分别为84%和82%(表 1, Entries 2, 3), 但其他铜催化剂如CuBr₂, Cu₂O和CuI对该反应效果起到了负作用(表 1, Entries 4, 5, 6), 使得反应收率降低到10%~33%. BiCl₃对反应机会没有催化效果(表 1, Entry 7), 而MnO₂则提高3a的收率到了79% (表 1, Entry 8).反应有可能需要高价金属氧化物进行催化, 事实上当使用Ta₂O₅作为催化剂, 反应获得94%的高收率(表 1, Entry 9).我们试图缩短反应时间.尽管在反应15 h后仍可保持91%反应收率(表 1, Entry 9), 但是当反应时间降低到12 h后, 收率显著降低至72% (表 1, Entry 9).我们尝试减少溴苯和镁的用量, 当溴苯(2a)和Mg的用量减少到5 mmol时, 在反应15 h时获得65%(表 1, Entry 10)的反应收率, 远低于溴苯(2a)和Mg的用量为6 mmol时的收率, 这表明过量的2a和Mg对反应很重要.我们尝试改变其他条件来提高5 mmol溴苯和镁反应的收率.如使用甲苯和THF的混合溶剂升高温度至80 ℃和降低温度至50 ℃, 所得反应收率都不到50%(表 1, Entry 10).此外使用配体如PPh₃, TEM- DA, Bpy和DPPE等也不能提高溴苯和镁时的反应收率(表 1, Entries 11~14).因此, 我们最终得出较优反应条件:催化剂Ta₂O₅ (15 mol%), 1a (1 mmol)与2a (6 mmol)和Mg (6 mmol)在5 mL THF中于65 ℃反应15 h.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions^a

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  Entry	Catalyst	Ligand	Amount/equiv.	Yield/% of 3a (4a)
  1	None	None	6	70(25)
  2	CuO	None	6	84
  3	CuO(nano)	None	6	82
  4	CuBr2	None	6	33
  5	Cu2O	None	6	33
  6	CuI	None	6	10
  7	BiCl3	None	6	65
  8	MnO2	None	6	79
  9	Ta2O5	None	6	94/92b/91c/72d
  10	Ta2O5	None	5	65c/45e/30f
  11	Ta2O5	PPh3	5	70c
  12	Ta2O5	TEMDA	5	30c
  13	Ta2O5	2, 2'-Dipyridyl	5	54c
  14	Ta2O5	DPPE	5	58c
  a Reaction conditions: 1a (1 mmol), 2a (x mmol), Mg (x mmol), I2 (0.01 g), THF (5 mL). Isolated yield based on 1a. b Reacting for 18 h. c Reacting for 15 h. d Reactng for 12 h. e Reacting at 50 ℃ for 15 h. f Reacting in THF (2 mL) and toluene (3 mL) at 80 ℃ for 15 h.

  在较优反应条件下, 我们用不同结构的溴代芳烃和烷烃与2, 3-二氰基对苯二酚进行了反应, 具体结果如表 2所示.共合成15个化合物, 除化合物3a外, 其他均为新化合物.在与2, 3-二氰基对苯二酚的反应中, 对位具有供电子基团如甲基、甲氧基的溴苯都能获得95%及96%的相应异吲哚产物3b, 3c(表 2).在邻位具有供电子基如甲基、甲氧基的溴苯, 可能是由于位阻效应的影响, 收率虽有所下降, 但仍可以获得71%~81%的相应异吲哚产物3d~3f(表 2).此外, 间甲氧基溴苯和间氟溴苯与2, 3-二氰基对苯二酚反应, 以较好的78%和77%收率得到了相应的异吲哚产物3g, 3h(表 2).值得一提的是, 对氯溴苯与2, 3-二氰基对苯二酚反应, 也以较高的93%收率得到了相应的异吲哚产物3i(表 2).

  表 2

  

  表 2  1, 3-二芳基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的合成^a

  Table 2.  Synthesis of 1, 3-diaryl-2H-isoindole-4, 7-dione

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  a Reaction conditions: 1a (1 mmol), 2 (6 mmol), Mg (6 mmol), I2 (0.01 g), Ta2O5 (0.15 mmol). Isolated yields based on 1a. b Reaction conditions: 1a (1 mmol), bromobenzene (3 mmol), 1-bromo-4-methoxybenzene (3 mmol), Mg (6 mmol), I2 (0.01 g), Ta2O5 (0.15 mmol) in THF (5 mL) at 65 ℃ for 15 h. Isolated yields based on 1a.

  和我们报道的其他Barbier-Grignard型反应一样^{[5, 11]}, 1-溴代萘和2-溴噻吩比溴苯的反应活性低, 其与2, 3-二氰基对苯二酚反应只能获得收率为50%和45%的相应异吲哚产物3j, 3k(表 2).一些脂肪族溴代物, 如溴代环己烷、正溴丁烷、2-溴丙烷只能获得收率为28%~49%的相应异吲哚产物3l, 3m, 3n(表 2).

  在之后的试验中, 我们尝试用3 mmol溴苯、3 mmol对溴苯甲醚、6 mmol镁与1 mmol 2, 3-二氰基对苯二酚, 以Ta₂O₅作催化剂在5 mL四氢呋喃中65 ℃条件下反应15 h, 不仅可以得到收率分别为19%、27%的对称异吲哚产物3a、3c, 还可以得到不对称异吲哚结构的产物3o (表 2), 其收率为42%.因为相对于原料1a, 生成不对称产物3o所需溴苯和对甲氧基溴苯的总量为6 mmol, 而生成对称产物3a、3c所需溴苯和对甲氧基溴苯的用量为3 mmol, 因此不对称产物的收率明显高于对称产物的收率.

  化合物3b, 3h和3i的结构可以通过X射线单晶衍射仪(XRD)分析证实(图 2).值得注意的是, 在化合物3h单晶结构中, 由于其中一个连接苯环的σ键旋转, 造成F原子排列出现无序情况(图 2, 3h).

  图 2

  

  图 2.  化合物3b, 3h和3i的单晶X射线结构

  Figure 2.  Single-crystal X-ray structures of compounds 3b, 3h and 3i

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  考虑到2, 3-二氰基对苯二酚与二氯二氰基苯醌都是含有两个相邻的氰基化合物, 接下来尝试用二氯二氰基苯醌代替2, 3-二氰基对苯二酚与溴代物和镁屑反应, 也可以获得相应的异吲哚化合物, 与之前反应不同的是, 这个过程不需要碘作为引发剂, 可能是由于二氯二氰基苯醌中不含酚羟基, 更有利于格氏试剂的形成的缘故.但是尽管能够生成相应的异吲哚产物(表 3), 但是只能获得39%~57%的中等收率, 一部分原因可能是因为格氏试剂可以与二氯二氰基苯醌中羰基发生加成反应而产生其他副产物.当用邻甲基溴苯、邻甲氧基溴苯与二氯二氰基苯醌反应时, 虽通过气质联用检测到了相应的异吲哚产物, 但是由于收率低于20%且副产物较多, 不方便分离, 因此没有报道结果.

  表 3

  

  表 3  5, 6-二氯-1, 3-二芳基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的合成^a

  Table 3.  Synthesis of 5, 6-dichloro-1, 3-diaryl-2H-isoindole-4, 7-dione

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  a Reaction conditions: 1b (1 mmol), 2 (6 mmol), Ta2O5 (0.15 mmol), THF (5 mL). Isolated yields based on 1b.

  在考察合成1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮化合物的反应机理时, 为了解1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮中羰基的形成是来自于空气中的氧氧化还是最终通过电子的转移形成, 我们在氮气的保护下, 在较优条件下以88%的收率得到了1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3a) (Scheme 2, a).与空气条件的91%收率相差不大(表 1, Entry 9), 这说明不是空气中的氧气将酚羟基氧化为酮.此外, 当我们用二氯二氰基苯醌代替2, 3-二氰基对苯二酚参加反应时, 可以通过气质联用检测到产物中含有格氏试剂与二氯二氰基苯醌的羰基加成生成叔醇产物, 而2, 3-二氰基对苯二酚作为反应物时, 通过气质联用则没有检测到格氏试剂与酮羰基加成产物, 所以认为酮羰基的形成是在反应的后期由于电子转移而形成.在实验过程中, 分离出另一种副产物1-亚氨基-3-苯基- 1H-异吲哚-4, 7-二酚(4a), 这也是一个未见文献报道的新化合物, 4a应该是由一分子溴苯与2, 3-二氰基对苯二酚(1a)的一个氰基加成而生成(Scheme 3).在无催化剂的条件下, 我们可以获得收率分别为70%和25%的产物3a和4a (Scheme 2, b), 此时原料2, 3-二氰基对苯二酚的转化率高达95%左右.当我们用分离提纯后的4a (1 mmol), 溴苯(3 mmol), 镁(3 mmol), Ta₂O₅ (0.15 mmol), THF 5 mL, 碘0.01 g在65 ℃条件下反应, 并不能得到异吲哚产物3a (Scheme 2, c).这一结果表明3a可能是从2分子的溴苯与1a的两个氰基加成得到的中间体D (Scheme 3)形成, 催化剂Ta₂O₅则有可能有利于形成该中间体, 而不是有利于从该中间体形成产物3a, 因为在没有催化剂和有催化剂Ta₂O₅的反应产物中, 都没有检测到对应于中间体D的产物.

  图式 2

  

  图式 2.  控制实验

  Scheme 2.  Controlled experiments

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  图式 3

  

  图式 3.  合成1, 3-二芳基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的可能机理

  Scheme 3.  Proposed mechanism of 1, 3-diaryl-2H-isoindole-4, 7-dione

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  基于以上的实验结果, 我们提出了一种可能的反应机理(Scheme 3).首先, 2, 3-二氰基对苯二酚(1a)酚羟基上的活泼质子被溴苯和镁现场生成的Grignard试剂A除去, 生成中间体B.随后, Ta₂O₅作为催化剂与中间体B中的杂原子N和O相互作用生成中间C.我们认为钽原子中的空电子轨道很好地接受N上的负电荷, 促进PhMgBr的对氰基的加成, 从而提高产物3a的收率.中间体C与Grignard试剂A发生加成反应生成中间体D, 接着由于倾向于形成稳定的芳香结构, 其中一个亚胺上的N原子进攻另一个亚胺上的C原子, 然后通过电子转移, 酸化后脱去一个氮原子形成最终产物3a.副产物4a则是由于中间体B只与一分子的Grignard试剂A加成后形成的亚胺中的N原子进攻同一分子中另一氰基上的C原子酸化后而形成.

  由于合成的产物1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3a)是一种含有吡咯环和醌的多官能团有机化合物, 可以利用醌羰基及碳碳双键、吡咯环上的氮原子、甚至3-取代的芳基通过C—H键活化偶联反应形成其他复杂的和官能化的衍生物.在这里我们研究了亲核性较强的部分胺类与3a的反应.当正丁胺与3a反应时, 在乙醇中于78 ℃反应5 h可得到收率为85%的产物6a.在相似的条件下, 在乙醇中于78 ℃加热10 h后获得了中等收率为56%产物6b.尽管苯胺与3a在乙醇中反应得到很少量产物6c, 但通过在110 ℃的乙酸中反应10 h并使用Cu(OAc)₂·H₂O作为催化剂^[23], 可以获得51%的中等收率的产物6c(表 4).

  表 4

  

  表 4  1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮与胺的氧化偶联^a

  Table 4.  Oxidative coupling of 1, 3-diphenyl-2H-isoindole-4, 7- dione with amines

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  a Reaction conditions: 3a (0.1 mmol), 5 (0.1 mmol), ethanol (0.5 mL) or acetic acid (0.5 mL). Isolated yields based on 3a. b Reacting in ethanol at 78 ℃ for 5 h. c Reacting in ethanol at 78 ℃ for 10 h. d Reacting in acetic acid and catalyzed by Cu(OAc)2·H2O (10 mol% 3a) at 110 ℃ for 10 h.

  2.   结论

  综上所述, 本文通过Barbier-Grignard型反应“一锅法”法利用2, 3-二氰基对苯二酚与溴苯和Mg在Ta₂O₅作为催化剂, THF作为溶剂, 成功构建1, 3-二取代-2H-异吲哚-4, 7-二酮的化合物的新方法.由于其反应条件温和, 方便和高效, 优于以前报道的方法.并且对该反应提出了亲核加成和电子转移的合理机理.此外产物3a与胺反应, 在醌位上生成了更复杂的取代氨基化合物.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  核磁共振用Bruker 300核磁共振仪测定, 质谱用Finnigan Trace GC/MS仪测定, 高分辨质谱由Agilent 6210 LC/MSD TOF mass spectrometer (Agilent Technolo-gies, CA, USA)测定, 熔点用SGW-X4显微熔点仪测定.实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯试剂, 用前无需进行处理.

  3.2   化合物3的合成

  往50 mL的螺口试管中依次加入经砂子抛光处理好的镁屑(6 mmol, 0.14 g)、2, 3-二氰基对苯二酚(1 mmol, 0.16 g)或二氯二氰基苯醌(1 mmol, 0.23 g)、15 mol%催化剂Ta₂O₅, 然后加入溶剂THF (5 mL)和溴代烃(6 mmol), 以及聚四氟乙烯磁性转子, 在不断搅拌的条件下加入约0.01 g碘颗粒.控制温度在65 ℃下搅拌反应15 h, 然后冷却至室温, 加入10 mL饱和氯化铵水溶液和10 mL乙酸乙酯充分搅拌约5 min, 抽滤, 用少量乙酸乙酯洗涤滤渣, 将滤液用乙酸乙酯萃取(10 mL×3).将有机相合并, 用无水硫酸镁干燥, 过滤, 滤液旋转蒸发得到粗产物, 称量.取约0.1 g粗产物用TLC进行分离提纯[展开剂: V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1: 3]并计算得到分离收率, 重复该步骤取两次以分离收率的平均值作为最终分离收率.

  1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3a):黄色固体, 产率91%. m.p. 282~285 ℃ (lit.^[21] 223~224 ℃); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.07 (s, 1H), 7.94~7.77 (m, 4H), 7.47 (dd, J=5.1, 2.0 Hz, 6H), 6.72 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.2, 140.4, 137.1, 129.9, 129.4, 128.6, 128.3, 117.2; GC-MS m/z: 299.

  1, 3-二(对甲基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3b):黄色晶体, 产率95%. m.p. 251~253 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.89 (s, 1H), 7.86~7.63 (m, 4H), 7.31 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 2.43 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.3, 140.4, 140.2, 137.5, 129.2, 128.2, 126.5, 116.8, 21.5 ppm. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈NO₂ [M+H]⁺328.1332; found 328.1335.

  1, 3-二(对甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3c):红棕色固体, 产率96%. m.p. 277~279 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.07 (s, 1H), 7.91~7.76 (m, 4H), 7.02~6.88 (m, 4H), 6.70 (s, 2H), 3.85 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.1, 160.8, 140.5, 137.3, 129.8, 121.8, 116.5, 113.9, 55.4. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈NO₄ [M+H]⁺ 360.1230; found 360.1228.

  1, 3-二(邻甲基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3d):黄色固体, 产率76%. m.p. 146~147 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.07 (s, 1H), 7.91~7.76 (m, 4H), 7.02~6.88 (m, 4H), 6.70 (s, 2H), 3.85 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.2, 140.1, 137.9, 135.4, 130.6, 129.9, 129.7, 129.6, 125.7, 117.9, 19.9. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈NO₂ [M+H]⁺ 328.1332; found 328.1316.

  1, 3-二(邻甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3e):红棕色固体, 产率81%. m.p. 148~150 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 10.74 (s, 1H), 8.28 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J=8.3, 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.14 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.96 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.1, 156.5, 140.1, 133.5, 132.2, 131.1, 121.0, 117.9, 117.6, 111.3, 56.0. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈NO₂ [M+H]⁺ 360.1230; found 360.1221.

  1, 3-二(2, 4-二甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3f):红棕色固体, 产率71%. m.p. 245~246 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 10.72 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.70~6.64 (m, 2H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.90 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 181.9, 162.0, 157.9, 140.2, 134.1, 133.3, 116.7, 110.8, 104.8, 99.0, 56.0, 55.6 ppm. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₂NO₆ [M+H]⁺ 420.1442; found 420.1415.

  1, 3-二(3-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3g):黄色固体, 产率78%. m.p. 77~79 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.25 (s, 1H), 7.56~7.47 (m, 2H), 7.42~7.31 (m, 4H), 7.01~6.93 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 3.86 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.3, 159.5, 140.3, 136.9, 130.5, 129.6, 120.3, 117.3, 115.8, 114.0, 55.4. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈NO₄ [M+H]⁺ 360.1230; found 360.1227.

  1, 3-二(3-氟苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3h):黄色晶体, 产率77%. m.p. 110 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.20 (s, 1H), 7.70~7.55 (m, 4H), 7.46 (td, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.23~7.12 (m, 2H), 6.76 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.10, 140.32, 130.37, 130.26, 123.89, 117.75, 117.15, 116.87, 115.74, 115.43. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₂F₂NO₂ [M+H]⁺ 336.0831; found 336.0833.

  1, 3-二(4-氯苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3i):黄色晶体, 产率93%. m.p. 153~154 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.18 (s, 1H), 7.84~7.73 (m, 4H), 7.48~7.37 (m, 4H), 6.73 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.1, 140.4, 136.0, 135.9, 129.7, 128.9, 127.6, 117.5. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₂Cl₂NO₂ [M+H]⁺ 368.0240; found 368.0248.

  1, 3-二(1-萘基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3j):黄色固体, 产率50%. m.p. 201~203 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.21 (s, 1H), 8.00~7.83 (m, 6H), 7.69 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.58~7.49 (m, 6H), 6.65 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.0, 140.2, 134.6, 133.6, 131.2, 130.4, 128.8, 128.5, 127.4, 127.0, 126.4, 125.2, 125.1, 118.6. HRMS (ESI) calcd for C₂₈H₁₈NO₂ [M+H]⁺ 400.1332; found 400.1335.

  1, 3-二(2-噻吩基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3k):红棕色固体, 产率45%. m.p. 293~295 ℃; ¹H NMR (300 MHz, C₂D₆SO) δ: 12.48 (s, 1H), 8.16 (dd, J=3.8, 1.2 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=5.1, 3.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, C₂D₆SO) δ: 181.2, 140.3, 132.3, 130.9, 130.5, 129.7, 127.6, 116.0. HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₀NO₂S₂ [M+H]⁺312.0147; found 312.0157.

  1, 3-二(环己基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3l):黄色液体, 产率28%. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.21 (s, 1H), 8.00~7.83 (m, 6H), 7.69 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.58~7.49 (m, 6H), 6.65 (s, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 183.0, 144.0, 140.2, 115.3, 35.9, 31.4, 26.2, 25.8. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₆NO₂ [M+H]⁺ 312.1958; found 312.1939.

  1, 3-二(正丁基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3m):红棕色液体, 产率30%. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.63 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.05~2.92 (m, 4H), 1.71~1.62 (m, 4H), 1.46~1.35 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 183.0, 140.3, 139.2, 116.4, 30.7, 26.4, 22.4, 13.8. HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₂NO₂ [M+H]⁺ 260.1645; found 260.1663.

  1, 3-二(异丙基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3n):黄色固体, 产率49%. m.p. 85~87 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.51 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.76 (m, J=7.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 12H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.9, 144.0, 140.2, 115.4, 26.2, 21.0. HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₈NO₂ [M+H]⁺ 312.0147; found 312.0157.

  1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3o):红棕色固体, 产率42%. m.p. 79~80 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.00 (s, 1H), 7.92~7.78 (m, 4H), 7.56~7.41 (m, 3H), 7.04~6.93 (m, 2H), 6.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.2, 182.1, 160.9, 140.5, 140.3, 137.5, 136.9, 129.9, 129.5, 128.6, 128.3, 121.7, 117.1, 116.6, 114.0, 55.4. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₆NO₃ [M+H]⁺ 330.1125; found 330.1127.

  5, 6-二氯-1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3p):红棕色固体, 产率50%. m.p. 295~297 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.16 (s, 1H), 7.86 (dd, J=6.8, 2.8 Hz, 4H), 7.51 (m, J=2.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 172.4, 144.7, 139.3, 130.6, 128.8, 128.5, 128.4, 115.7. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₂Cl₂NO₂ [M+H]⁺ 368.0240; found 368.0243.

  5, 6-二氯-1, 3-二(对甲基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3q):红棕色固体, 产率56%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.12 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 2.42 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 172.3, 144.6, 141.0, 139.6, 129.4, 128.3, 125.9, 115.4, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆Cl₂NO₂ [M+H]⁺ 396.0553; found 396.0567.

  5, 6-二氯-1, 3-二(4-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3r):红棕色固体, 产率54%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.81 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 4H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 4H), 3.90 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 172.2, 161.4, 144.7, 139.5, 130.0, 121.1, 115.0, 114.1, 55.5. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆Cl₂NO₄ [M+H]⁺ 428.0451; found 428.0448.

  5, 6-二氯-1, 3-二(4-氯苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3s):红棕色固体, 产率57%. m.p. 117~119 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.28 (s, 1H), 7.87~7.69 (m, 4H), 7.52~7.39 (m, 4H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 172.3, 144.7, 138.2, 136.7, 129.8, 129.0, 127.0, 115.9. HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₀Cl₄NO₂ [M+H]⁺ 435.9460; found 435.9472.

  5, 6-二氯-1, 3-二(3-甲氧基苯基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(3t):红棕色固体, 产率39%. m.p. 185~186 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.22 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.01 (dt, J=5.4, 2.3 Hz, 4H), 3.88 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 172.3, 159.6, 144.6, 139.0, 129.9, 129.7, 120.5, 116.3, 115.7, 114.1, 55.6. HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₆Cl₂NO₄ [M+H]⁺ 428.0451; found 428.0458.

  1-亚氨基-3-苯基-1H-异吲哚-4, 7-二酚(4a):展开剂: V(乙酸乙酯): V(石油醚)=4: 1, 红色固体, 产率25%. m.p. 275 ℃; ¹H NMR (300 MHz, C₂D₆SO) δ: 11.64 (s, 1H), 8.15~8.02 (m, 2H), 7.54~7.37 (m, 3H), 6.82 (s, 2H), 6.71~6.52 (m, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, C₂D₆SO) δ: 180.8, 178.3, 147.8, 140.9, 140.5, 133.2, 130.0, 129.7, 128.7, 128.0, 101.9. HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₁N₂O₂ [M+H]⁺ 239.0815; found 239.0820.

  3.3   化合物6的合成

  往5 mL的螺口试管中依次加入1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(0.1 mmol, 0.03 g)、乙醇或乙酸(0.5 mL)、催化剂, 然后加入胺(0.1 mmol), 以及聚四氟乙烯磁性转子.控制温度在65 ℃下搅拌反应一定时间, 然后冷却至室温、将粗产物用TLC进行分离提纯[展开剂: V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1: 3], 可得到偶联产物, 计算得到分离收率.特别的, 对于化合物6b, 直接将出产物通过抽滤分离出固体滤渣6b, 用乙醇清洗滤渣(5 mL×3), 将滤渣干燥即可达到纯净的6b.计算得到分离收率.

  5-(正丁基氨基)-1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(6a):黄色固体, 产率85%. m.p. 125 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.69 (s, 1H), 7.80 (ddd, J=16.7, 7.5, 3.7 Hz, 4H), 7.48~7.37 (m, 3H), 7.33~7.26 (m, 3H), 5.83 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.04 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.70~1.54 (m, 2H), 1.42 (h, J=7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.1, 177.3, 150.1, 138.6, 135.7, 130.0, 129.8, 129.7, 129.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 118.0, 115.9, 101.5, 42.3, 30.3, 20.2, 13.8. HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₃N₂O₂ [M+H]⁺371.1754; found 371.1729.

  5-(1H-咪唑-1-基)-1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮(6b):红色固体, 产率56%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR (300 MHz, C₂D₆SO) δ: 12.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (ddd, J=10.0, 6.7, 2.8 Hz, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (pd, J=4.1, 1.6 Hz, 6H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, C₂D₆SO) δ: 181.1, 176.0, 146.0, 142.2, 139.6, 137.7, 130.1, 130.0, 130.0, 129.8, 129.7, 129.7, 128.5, 128.4, 128.2, 120.3, 116.8, 116.7. HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₁₆N₃O₂ [M+H]⁺ 366.1237; found 366.1218.

  1, 3-二苯基-5-(苯基氨基)-2H-异吲哚-4, 7-二酮(6c):黄色固体, 产率51%. m.p. 170~172 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9.65 (s, 1H), 7.93~7.83 (m, 2H), 7.82~7.75 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (p, J=3.9, 3.4 Hz, 3H), 7.39 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=5.2, 1.9 Hz, 3H), 7.23 – 7.11 (m, 3H), 6.16 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 182.7, 177.3, 146.3, 139.0, 138.3, 136.1, 129.9, 129.8, 129.6, 129.6, 129.3, 128.6, 128.6, 128.4, 128.2, 124.8, 122.0, 117.7, 115.7, 104.5. HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₁₉N₂O₂ [M+H]⁺ 391.1441; found 391.1422.

  辅助材料(Supporting Information)  产物的核磁共振氢谱和碳谱, ，化合物3b、3h、3i的晶体数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

• 1. [1]

     Gilman, H. Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, Constable and Company, Ltd., London, 1954, p. 392.

  2. [2]

     Stowell, J. C. Carbanions in Organic Synthesis, Wiley Inter-science, New York, 1979.

  3. [3]

     Negishi, E. Organometallics in Organic Synthesis. Chemistry International——Newsmagazine for IUPAC 2006, 28, 27.

  4. [4]

     Wakefield, B. J. Organomagnesium Methods in Organic Chemistry, Academic Press, New York, 1995.

  5. [5]

     Wen, Y.; Chen, G.; Huang, S.; Tang, Y.; Yang, J.; Zhang, Y. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 947. doi: 10.1002/adsc.v358.6

  6. [6]

     Li, C. J.; Meng, Y. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9538. doi: 10.1021/ja001699b

  7. [7]

     Shen, Z. L.; Yeo, Y. L.; Loh, T. P. J. Org. Chem. 2008, 73, 3922. doi: 10.1021/jo8000589

  8. [8]

     Sormunen, G. J.; Lewis, D. E. Synth. Commun. 2004, 34, 3473. doi: 10.1081/SCC-200030967

  9. [9]

     Pace, V.; Holzer, W.; Olofsson, B. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 3697. doi: 10.1002/adsc.v356.18

  10. [10]

      温运明, 陈桂芳, 唐渝, 陈静, 杨骏, 张渊明, 有机化学, 2015, 35, 2545. http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345199.shtmlWen, Y.; Chen, G.; Tang, Y.; Chen, J.; Yang, J.; Zhang, Y. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 2545(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract345199.shtml

  11. [11]

      Gao, F.; Deng, X.-J.; Tang, Y.; Tang, J.-P.; Yang, J.; Zhang, Y.-M. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 880. doi: 10.1016/j.tetlet.2013.12.042

  12. [12]

      Zhang, J.; Li, L. J.; Tang, Y.; Yang, J.; Xu, K. T.; Zhang, Y. M. ChemistrySelect 2017, 2, 5877. doi: 10.1002/slct.201701342

  13. [13]

      Chen, G.; Liu, H.; Li, S.; Tang, Y.; Lu, P.; Xu, K.; Zhang, Y. Org. Lett. 2017, 19, 1792. doi: 10.1021/acs.orglett.7b00563

  14. [14]

      Frincke, J. M.; Faulkner, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 265. doi: 10.1021/ja00365a048

  15. [15]

      Parker, K. A.; Cohen, I. D.; Padwa, A.; Dent, W. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4917. doi: 10.1016/S0040-4039(01)91258-4

  16. [16]

      Deblander, J.; Van Aeken, S.; Jacobs, J.; De Kimpe, N. Eur. J. Org. Chem. 2009, 4882. doi: 10.1002/ejoc.200900562

  17. [17]

      Claessens, S.; Jacobs, J.; Aeken, S. V.; Tehrani, K. A.; Kimpe, N. D. J. Org. Chem. 2008, 73, 7555. doi: 10.1021/jo801056e

  18. [18]

      Pongprom, N.; Bachitsch, H.; Bauchinger, A.; Ettefagh, H.; Haider, T.; Hofer, M.; Knafl, H.; Slanz, R.; Waismeyer, M.; Wieser, F. Monatsh. Chem. 2010, 141, 53. doi: 10.1007/s00706-009-0219-2

  19. [19]

      Huang, H.-M.; Gao, J.-R.; Ye, Q.; Yu, W.-B.; Sheng, W.-J.; Li, Y.-J. RSC Adv. 2014, 4, 15526. doi: 10.1039/C4RA01593B

  20. [20]

      Mckee, T. D. ; Suto, R. K. WO 2003073999, 2003.

  21. [21]

      Gilgen, P.; Jackson, B.; Hansen, H. J.; Heimgartner, H.; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2634. doi: 10.1002/hlca.19740570842

  22. [22]

      Li, Y. J.; Huang, H. M.; Dong, H. Q.; Jia, J. H.; Han, L.; Ye, Q.; Gao, J. R. J. Org. Chem. 2013, 78, 9424. doi: 10.1021/jo401652k

  23. [23]

      Lisboa, C. d. S.; Santos, V. G.; Vaz, B. G.; de Lucas, N. C.; Eberlin, M. N.; Garden, S. J. J. Org. Chem. 2011, 76, 5264. doi: 10.1021/jo200354u

• 

  图 1  天然产物中的典型例子

  Figure 1  Representative examples of natural products.

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  图式 1  2H-异吲哚-4, 7-二酮的合成

  Scheme 1  Synthesis of 2H-isoindole-4, 7-dione

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  图 2  化合物3b, 3h和3i的单晶X射线结构

  Figure 2  Single-crystal X-ray structures of compounds 3b, 3h and 3i

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  图式 2  控制实验

  Scheme 2  Controlled experiments

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  图式 3  合成1, 3-二芳基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的可能机理

  Scheme 3  Proposed mechanism of 1, 3-diaryl-2H-isoindole-4, 7-dione

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  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions^a

  Entry	Catalyst	Ligand	Amount/equiv.	Yield/% of 3a (4a)
  1	None	None	6	70(25)
  2	CuO	None	6	84
  3	CuO(nano)	None	6	82
  4	CuBr2	None	6	33
  5	Cu2O	None	6	33
  6	CuI	None	6	10
  7	BiCl3	None	6	65
  8	MnO2	None	6	79
  9	Ta2O5	None	6	94/92b/91c/72d
  10	Ta2O5	None	5	65c/45e/30f
  11	Ta2O5	PPh3	5	70c
  12	Ta2O5	TEMDA	5	30c
  13	Ta2O5	2, 2'-Dipyridyl	5	54c
  14	Ta2O5	DPPE	5	58c
  a Reaction conditions: 1a (1 mmol), 2a (x mmol), Mg (x mmol), I2 (0.01 g), THF (5 mL). Isolated yield based on 1a. b Reacting for 18 h. c Reacting for 15 h. d Reactng for 12 h. e Reacting at 50 ℃ for 15 h. f Reacting in THF (2 mL) and toluene (3 mL) at 80 ℃ for 15 h.

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  表 2  1, 3-二芳基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的合成^a

  Table 2.  Synthesis of 1, 3-diaryl-2H-isoindole-4, 7-dione

  a Reaction conditions: 1a (1 mmol), 2 (6 mmol), Mg (6 mmol), I2 (0.01 g), Ta2O5 (0.15 mmol). Isolated yields based on 1a. b Reaction conditions: 1a (1 mmol), bromobenzene (3 mmol), 1-bromo-4-methoxybenzene (3 mmol), Mg (6 mmol), I2 (0.01 g), Ta2O5 (0.15 mmol) in THF (5 mL) at 65 ℃ for 15 h. Isolated yields based on 1a.

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  表 3  5, 6-二氯-1, 3-二芳基-2H-异吲哚-4, 7-二酮的合成^a

  Table 3.  Synthesis of 5, 6-dichloro-1, 3-diaryl-2H-isoindole-4, 7-dione

  a Reaction conditions: 1b (1 mmol), 2 (6 mmol), Ta2O5 (0.15 mmol), THF (5 mL). Isolated yields based on 1b.

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  表 4  1, 3-二苯基-2H-异吲哚-4, 7-二酮与胺的氧化偶联^a

  Table 4.  Oxidative coupling of 1, 3-diphenyl-2H-isoindole-4, 7- dione with amines

  a Reaction conditions: 3a (0.1 mmol), 5 (0.1 mmol), ethanol (0.5 mL) or acetic acid (0.5 mL). Isolated yields based on 3a. b Reacting in ethanol at 78 ℃ for 5 h. c Reacting in ethanol at 78 ℃ for 10 h. d Reacting in acetic acid and catalyzed by Cu(OAc)2·H2O (10 mol% 3a) at 110 ℃ for 10 h.

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