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• 硫醚及其衍生物广泛存在于自然界, 此类化合物除了具有良好的生物和药物活性外, 还是优良的合成原料, 其来源广泛, 廉价易得.例如, 硫醚在过渡金属催化体系中能够通过C—S键的断裂来构筑新的C—C键等化学键^[1], 因而被看作是金属催化C—C偶联反应中卤代烃的有效替代物之一. 2000年, Liebeskind和Srogl^[2]首次报道了钯和羧酸亚铜盐共同促进的硫代羧酸酯与苯基硼酸的脱硫碳碳偶联反应.反应中代表性的羧酸亚铜盐是噻吩-2-甲酸亚铜盐(CuTC).该反应的特点是钯催化剂和CuTC缺一不可, 且使用过量(2~2.5倍)的羧酸亚铜盐, 产物为酮类化合物.如今, 类似的脱硫偶联反应被称为Liebeskind-Srogl反应.自从报道后该反应受到了人们的广泛关注, 得到了快速发展, 常用的含硫化合物有硫代羧酸酯、硫醚和杂环硫代酰胺等, 常见的碳亲核试剂如格氏试剂、炔烃、有机锌试剂、有机镁试剂及有机锡试剂等也都适用于此反应^[3].

  然而, 该反应仍存在值得改进之处, 例如CuTC的用量大, 其制备过程复杂, 空气中不稳定、易氧化, 含硫底物结构多样化较困难等.针对上述问题, 人们进行了大量探索研究, 取得了一定的进展.例如2007年, Liebeskind课题组^[4]报道了催化量Cu(I)存在下硫酯与硼酸的脱硫偶联反应, 然而该方法的不足之处是需要在底物中提前引入酰胺活化基团^[5]. 2013年, 施章杰和Willis两个课题组^[6]分别同时报道了铑催化下邻位羰基诱导的芳基甲硫醚与有机硼试剂的脱硫C—C偶联反应, 虽然没有使用羧酸亚铜类促进剂, 但二者都使用化学计量的Ag试剂来促进反应.直到近几年, Osuka等^[7]先后报道了Pd-NHC催化未活化芳基甲硫醚与有机锌试剂、炔基镁试剂等的脱硫偶联反应, 避免了铜盐的使用.

  近几年, 我们先后发展了钯催化、CuTC促进的二嘧啶基二硫醚与炔、硼酸或格式试剂的选择性C—C偶联反应, 以及钯催化硫醚与炔烃的C—C偶联反应, 合成了一系列2-炔基/芳基取代的嘧啶衍生物^[8](Scheme 1).在较早的工作中, 我们还通过钯/镍催化对甲苯磺酸嘧啶酯/磷酸嘧啶酯与有机硼酸或炔烃的偶联反应合成了嘧啶衍生物^[9]. 2-炔基/芳基取代的嘧啶衍生物具有广谱生物活性和药理活性, 例如具有抗真菌和抗菌等活性^[10].此类物质也可以通过钯催化2-卤代嘧啶与炔或硼酸的碳碳偶联反应^[11]或其他脱硫偶联反应^[12]来制备(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  2-炔基/芳基取代的嘧啶衍生物的合成

  Scheme 1.  Synthesis of 2-alkyl/aryl pyrimidine derivaitves

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  总体而言, Liebeskind-Srogl脱硫偶联反应仍然是实现含硫类化合物脱硫偶联的最有效方法之一.因此, 最近我们尝试了2-乙硫基嘧啶与端炔/芳基硼酸的Liebeskind-Srogl反应, 为2-炔基/芳基嘧啶衍生物的合成提供可选择的有效途径.本文报道其中的一种方法: Pd催化、醋酸亚铜盐促进的2-乙硫基嘧啶与端炔/芳基硼酸的脱硫C—C偶联反应(Scheme 1).合成了一系列2-炔基/芳基取代的嘧啶衍生物, 所用醋酸亚铜盐廉价易得, 也较CuTC稳定, 为此类化合物的合成提供一种可借鉴的新方法.

  1.   结果与讨论

  以乙基嘧啶基硫醚(1a)和苯乙炔(2a)的偶联反应为模板, 对反应条件进行了初步筛选(表 1).首先, 测试了醋酸钯催化剂、铜盐助催化剂对反应的影响(Entries 1~6).结果发现在一价无机铜盐CuI, CuBr, CuCl, Cu₂O和二价铜盐Cu(OAc)₂的体系中都没有检测到产物3a的生成, 大量原料被检测到(Entries 1~5);然而, 在乙酸亚铜盐存在下, 我们以72%的分离产率得到了脱硫偶联产物3a (Entry 6).其他羧酸亚铜盐也显示了较高的催化活性, 如CuTC (Entry 7)和苯甲酸亚铜(Entry 8)也能以较好的产率得到3a(分别是75%和62%).虽然, CuTC的产率略优于乙酸亚铜的, 但考虑到乙酸廉价无毒的优点, 本实验决定采用乙酸亚铜盐作为促进剂.随后, 优化了反应溶剂和金属催化剂.发现所选溶剂中, 二氧六环效果最佳(Entries 9, 10);对不同钯催化剂的选择实验表明, 醋酸钯的效果最好(Entries 12~14).最后, 实验表明延长反应时间或缩短反应时间都不能提高反应产率(Entries 15, 16).正如预期一样, 在没有金属催化剂或铜盐参与时, 反应效果很差, 几乎检测不到或只以低产率得到3a (Entries 17, 18).

  表 1

  

  表 1  嘧啶硫醚与炔烃的脱硫偶联反应的条件优化^a

  Table 1.  Screening of reaction conditions for the desulfurative coupling of pyrimidine thioether with alkyne

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  Entry	[Pd]	Ligand	[Cu]	Solvent	Time/h	Yieldb/% of 3a
  1	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuI	Dioxane	48	Trace
  2	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuBr	Dioxane	48	n.d.
  3	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuCl	Dioxane	48	n.d.
  4	Pd(OAc)2	DPE-Phos	Cu2O	Dioxane	48	n.d.
  5	Pd(OAc)2	DPE-Phos	Cu(OAc)2	Dioxane	48	n.d.c
  6	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	48	72
  7	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuTC	Dioxane	48	75
  8	Pd(OAc)2	DPE-Phos	PhCOOCu	Dioxane	48	62
  9	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Toluene	48	63
  10	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Xylene	48	64
  11	Pd(OAc)2	PPh3	CuOAc	Dioxane	48	52
  12	Pd(acac)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	48	36
  13	Pd2(dba)3	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	48	39
  14	PdCl2(PPh3)2	PPh3	CuOAc	Dioxane	48	44
  15	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	12	37
  16	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	24	58
  17	—	—	CuOAc	Dioxane	48	24
  18	Pd(OAc)2	—	—	Dioxane	48	n.d.
  a Conditions: n(1a):n(2a):n[Cu(I)]＝1:1.5:2. 0.10 mmol of 1a was used in 1 mL of solvent. b Isolated yield by column chromatography. cn.d.＝No reaction was detected by TLC and 1H NMR.

  基于优化后的反应条件, 我们对反应底物进行了拓展(Scheme 2).无论芳香族末端炔烃(对应产物3a、3b)或是脂肪族末端炔烃(对应产物3c、3d)都适用于此脱硫偶联反应, 都能以较高产率得到2-炔基嘧啶衍生物.嘧啶苯环上的取代基效应并不显著, 例如苯环上含有吸电子的F、Cl取代基(3e, 3f)和给电子的Me、MeO基(3g, 3h)时, 均以较高产率得到了对应目标产物.

  图式 2

  

  图式 2.  嘧啶硫醚与炔的脱硫偶联反应的适用范围

  Scheme 2.  Scope of the desulfurative coupling of pyrimidine thioether with alkyne

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  随后, 我们进一步拓展了嘧啶硫醚1和芳基硼酸4的脱硫偶联Suzuki反应(Eq. 1).对于取代的2-乙基嘧啶基硫醚衍生物和芳基硼酸, 取代基的电子效应的影响较微弱, 吸电子和推电子取代的底物都能很好地转化为相应的碳碳偶联产物——2-芳基嘧啶类化合物5, 但芳基硼酸苯环上取代基的空间位阻对产物产率有较大的影响, 例如邻位取代苯硼酸的反应活性明显低于无取代苯硼酸, 其产物收率较低(5d, 60%).此外, 2-噻吩基硼酸的活性也较低, 目标分子5l的产率为66%.

  (1)

  最后, 多取代喹啉类化合物具有广谱的药物活性, 是良好的功能材料^[13].我们测试了上述脱硫偶联反应在多取代喹啉衍生物中的合成应用.结果表明所测试的两种代表性4-苯基喹啉甲硫醚(6a, 6b)与苯硼酸能够发生预期的脱硫偶联反应, 以良好产率得到了目标产物7a和7b (Eq. 2)^[14].

  (2)

  2.   结论

  发展了一种钯催化、乙酸亚铜盐促进下, 通过2-乙基嘧啶基硫醚与炔烃或芳基硼酸的脱硫交叉碳碳偶联反应合成2-炔基或2-芳基功能化嘧啶的方法.该方法所用乙酸亚铜盐与CuTC相比, 具有廉价、稳定、易操作等优点, 所用钯催化剂的量只有2 mol%, 低于之前文献报道的用量^{[8, 11]}, 同时使用硫醚类底物用于碳碳键的构建, 有效避免了制备卤代烃时POCl₃的使用和卤代废物的产生, 为此类化合物的合成提供了一条有效的合成途径.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  所使用的溶剂均做无水处理.其他试剂未做进一步纯化或处理.柱层析使用200~300目硅胶.薄层色谱(TLC)使用GF254硅胶铺板. ¹H NMR以及¹³C NMR实验使用Varian Mercury plus-400核磁共振谱仪, 并以CDCl₃为溶剂, 以四甲基硅烷(TMS)为内标.熔点测定使用北京泰克公司的XT-4型显微熔点测定仪. 2-乙基嘧啶基硫醚(1)^[8b]和喹啉硫醚(6)^[15]分别参考我们之前的方法制备.

  3.2   钯和亚铜盐促进的硫醚(1)与末端炔烃的脱硫偶联反应的典型实验

  向经过氩气置换的10 mL Schlenk反应管中加入1a (0.10 mmol, 30 mg), Pd(OAc)₂ (0.002 mmol, 0.3 mg), CuOAc (0.20 mmol, 25 mg)和DPE-Phos (0.003 mmol, 1.8 mg)的混合物, 再次通入氩气置换空气, 而后使用注射器将2a (0.15 mmol, 15 mg)和二氧六环(1 mL)注入Schlenk管.升温至110 ℃, 搅拌反应48 h, 反应结束后, 反应混合物冷却至室温, 加入5 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应, 最后加入1 mL氢氧化钠(5%)溶液中和反应体系中产生的乙酸.乙酸乙酯萃取(20 mL×3), 合并有机相, 减压蒸馏除去溶剂, 柱色谱分离产物[洗脱剂: V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝30:1], 得到白色晶体3a (24 mg, 72%).

  6-甲基-4-苯基-2-(苯基乙炔基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3a):白色固体. m.p. 161~163 ℃ (lit.^[8a] 161~162 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70~7.66 (m, 4H), 7.48~7.39 (m, 3H), 7.38~7.27 (m, 3H), 4.22~4.17 (q, J＝8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.06 (t, J＝8.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.53, 165.59, 164.08, 152.38, 137.19, 132.85, 132.54, 130.40, 130.01, 129.91, 129.52, 128.75, 126.53, 128.38, 128.17, 124.19, 121.25, 88.53, 88.09, 61.98, 22.47, 13.48.

  6-甲基-4-苯基-2-(对甲苯基乙炔基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3b):黄色油状物^[8a]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.65~7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.45~7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 4.12 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.99 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.57, 165.54, 164.05, 152.47, 140.17, 137.20, 132.65, 130.16, 129.13, 128.54, 128.29, 124.00, 118.09, 89.07, 87.66, 61.96, 22.61, 21.63, 13.58.

  6-甲基-4-苯基-2-(1-辛炔基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3c):黄色油状物^[8a]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.63~7.49 (m, 2H), 7.47~7.28 (m, 3H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 1.65~1.53 (m, 2H), 1.43~1.33 (m, 2H), 1.28~1.19 (m, 4H), 0.97 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J＝6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.58, 165.39, 163.91, 152.27, 137.18, 130.06, 128.44, 128.25, 123.95, 91.65, 79.93, 61.87, 31.25, 28.70, 27.89, 22.52, 22.43, 19.41, 13.99, 13.53.

  6-甲基-4-苯基-2-(3, 3-二甲基-1-丁炔基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3d):白色固体; m.p. 98~99 ℃ (lit.^[8a] 99~101 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.57~7.36 (m, 2H), 7.46~7.25 (m, 3H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.97 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.61, 165.29, 163.90, 152.51, 137.33, 129.99, 128.43, 128.29, 123.94, 98.45, 78.87, 61.82, 30.38, 27.90, 22.52, 13.54.

  6-甲基-6-(对氟苯基)-2-(1-辛炔基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3e):黄色油状物^[8a]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64~7.51 (m, 2H), 7.04 (dd, J＝11.9, 5.3 Hz, 2H), 3.71~3.55 (m, 3H), 2.39 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 1.67~1.50 (m, 2H), 1.41~1.32 (m, 2H), 1.23 (t, J＝6.9 Hz, 9H), 0.80 (d, J＝1.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 173.16, 168.23, 165.03, 162.54, 162.20, 152.74, 133.33, 130.29, 130.21, 122.79, 115.67, 115.66, 115.44, 90.99, 80.23, 52.56, 33.35, 31.14, 28.60, 27.83, 22.33, 21.45, 19.37, 13.86.

  6-甲基-4-(对氯苯基)-2-(1-辛炔基)嘧啶甲酸乙酯(3f):黄色油状物^[8a]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58~7.45 (m, 2H), 7.42~7.31 (m, 2H), 4.11~4.17 (m, 2H), 2.54 (d, J＝1.2 Hz, 3H), 2.40 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 1.65~1.54 (m, 2H), 1.43~1.34 (m, 2H), 1.28~1.19 (m, 4H), 1.07~1.03 (m, 3H), 0.85~0.76 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.43, 165.64, 162.59, 152.33, 136.52, 135.59, 129.73, 128.75, 123.84, 92.04, 79.86, 62.07, 31.27, 29.65, 28.72, 27.90, 22.56, 22.45, 19.44, 14.01, 13.67.

  6-甲基-4-(对甲苯基)-2-(1-辛炔基)嘧啶甲酸乙酯(3g):黄色油状物^[8a]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48 (dd, J＝8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.18~7.14 (m, 2H), 4.13 (dd, J＝7.2, 2.9 Hz, 2H), 2.52 (d, J＝2.5 Hz, 3H), 2.42~2.37 (m, 2H), 2.31 (d, J＝2.6 Hz, 3H), 1.64~1.54 (m, 2H), 1.38 (dd, J＝13.1, 6.4 Hz, 2H), 1.28~1.16 (m, 4H), 1.05~1.01 (m, 3H), 0.82~0.79 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.83, 165.15, 163.72, 152.25, 140.42, 134.27, 129.17, 128.28, 123.80, 91.41, 80.03, 61.86, 31.27, 28.71, 27.92, 22.50, 22.45, 21.35, 19.43, 14.00, 13.64.

  6-甲基-4-(对甲氧苯基)-2-(1-辛炔基)嘧啶甲酸乙酯(3h):无色油状物^[8a]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 1.65~1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.28~1.16 (m, 4H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 0.80 (t, J＝6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.90, 164.95, 162.91, 161.24, 152.07, 129.92, 129.32, 123.32, 113.79, 91.09, 79.95, 61.75, 55.18, 31.15, 28.59, 27.81, 22.33, 19.29, 13.88, 13.62.

  3.3   化合物5的合成

  化合物5的合成方法与化合物3类似, 柱层析所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(V:V＝90:1).

  6-甲基-2, 4-二苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5a):白色固体. m.p. 65~66 ℃ (lit.^[8a] 66~67 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.62~8.59 (dd, J＝2.8 Hz, 6.4 Hz, 2H), 7.81~7.79 (m, 2H), 7.54~7.52 (m, 6H), 4.28~4.22 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.14~1.10 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.5, 165.4, 163.7, 163.7, 138.2, 137.1, 131.1, 130.0, 128.7, 128.6, 128.5, 128.5, 123.4, 61.8, 22.9, 13.7.

  6-甲基-4-苯基-2-对甲苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5b):白色固体. m.p. 61~62 ℃ (lit.^[8a] 61~63 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.49~8.47 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.79~7.77 (m, 2H), 7.54~7.46 (m, 3H), 7.33~7.31 (d, J＝8.1 Hz, 3H), 4.26~4.21 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.12~1.10 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.5, 165.3, 163.7, 163.6, 141.5, 138.3, 134.4, 130.0, 129.3, 128.7, 128.5, 128.5, 123.1, 61.8, 22.7, 21.6, 13.7.

  6-甲基-4-苯基-2-间甲苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5c):白色固体. m.p. 70~71 ℃ (lit.^[8a] 69~71 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.27~8.29 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.69~7.67 (dd, J＝6.5 Hz, 3.1 Hz, 2H), 7.42~7.39 (m, 3H), 7.33~7.29 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.25~7.23 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 4.16~4.11 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.02~0.99 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.4, 165.3, 163.8, 163.3, 138.2, 138.1, 137.0, 131.8, 129.9, 129.1, 128.5, 128.4, 125.8, 123.3, 61.7, 22.9, 21.5, 13.6.

  6-甲基-4-苯基-2-邻甲苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5d):白色固体. m.p. 75~76 ℃ (lit.^[8a] 77~78 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.87~7.79 (m, 1H), 7.73~7.57 (m, 2H), 7.46~7.33 (m, 3H), 7.32~7.19 (m, 3H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.03 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.36, 166.75, 165.00, 163.12, 137.93, 137.62, 137.45, 131.31, 130.55, 129.97, 129.65, 128.48, 128.39, 125.93, 122.77, 61.86, 22.78, 21.32, 13.66.

  6-甲基-4-苯基-2-对甲氧苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5e):白色固体. m.p. 58~60 ℃ (lit.^[8a] 57~59 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.49~8.39 (m, 2H), 7.72~7.60 (m, 2H), 7.46~7.32 (m, 3H), 6.95~6.85 (m, 2H), 4.11 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 0.99 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.54, 165.23, 163.53, 163.40, 162.13, 141.51, 138.41, 134.4, 130.34, 129.82, 128.39, 122.57, 113.79, 61.63, 55.33, 22.84, 13.63.

  6-甲基-4-苯基-2-对氟苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5f):白色固体. m.p. 95~97 ℃ (lit.^[8a] 94~96 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.54~8.42 (m, 2H), 7.75~7.57 (m, 2H), 7.49~7.28 (m, 3H), 7.07 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.00 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.32, 166.13, 165.42, 163.59, 162.68, 138.12, 133.32, 130.82, 130.73, 129.98, 128.45, 128.35, 123.24, 115.52, 115.31, 61.75, 22.80, 13.62.

  6-甲基-4-苯基-2-对氯苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5g):白色固体. m.p. 84~86 ℃ (lit.^[8a] 84~86 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.51~8.36 (m, 2H), 7.80~7.56 (m, 2H), 7.52~7.29 (m, 5H), 4.13 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.01 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.25, 165.48, 163.63, 162.64, 138.04, 137.29, 135.59, 130.00, 129.96, 128.70, 128.44, 128.41, 123.52, 61.80, 22.80, 13.64.

  6-甲基-2-苯基-4-对甲苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5h):白色固体. m.p. 66~67 ℃ (lit.^[8a] 66~67 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.60~8.38 (m, 2H), 7.60 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.46~7.35 (m, 3H), 7.23~7.17 (m, 2H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.63, 165.14, 163.59, 163.34, 140.23, 137.23, 135.30, 130.91, 129.17, 128.58, 128.44, 128.41, 123.14, 61.72, 22.81, 21.38, 13.73.

  6-甲基-2-苯基-4-对氟苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5i):白色固体. m.p. 85~87 ℃ (lit.^[8a] 85~86 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.46 (dd, J＝6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.77~7.62 (m, 2H), 7.48~7.33 (m, 3H), 7.11~7.06 (m, 2H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.33, 165.46, 165.20, 163.65, 162.71, 162.28, 136.97, 134.28, 131.10, 130.58, 130.50, 128.58, 128.50, 123.16, 115.66, 115.44, 61.84, 22.82, 13.74.

  6-甲基-2-苯基-4-对氯苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5j):白色固体. m.p. 82~84 ℃ (lit.^[8a] 83~84 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.52~8.41 (m, 2H), 7.69~7.59 (m, 2H), 7.47~7.34 (m, 5H), 4.16 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.07 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.15, 165.55, 163.66, 162.31, 136.81, 136.56, 136.36, 131.20, 129.85, 128.73, 128.63, 128.52, 123.19, 61.92, 22.79, 13.74.

  6-甲基-2-苯基-4-对溴苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(5k):白色固体. m.p. 87~88 ℃ (lit.^[8a] 87~89 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.50 (m, 2H), 7.78 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.47~7.37 (m, 5H), 4.19 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.06 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.52, 165.39, 163.06, 137.14, 137.00, 131.02, 128.94, 128.87, 128.60, 128.49, 127.78, 127.18, 127.16, 123.22, 61.82, 22.88, 13.72.

  6-甲基-4-苯基-2-(噻吩-2-基)-5-甲酸乙酯(5l):白色固体. m.p. 87~89 ℃ (lit.^[8a] 89~91 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (dd, J＝3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.71~7.56 (m, 2H), 7.51~7.28 (m, 4H), 7.07 (dd, J＝4.9, 3.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 0.99 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.20, 165.54, 163.67, 160.49, 142.96, 137.88, 130.54, 130.00, 129.82, 128.42, 128.29, 128.21, 122.77, 61.71, 22.70, 13.61.

  6-甲氧基-2, 4-二苯基喹啉(7a):白色固体. m.p. 113~115 ℃^[14]; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.20~8.15 (m, 3H), 7.79 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.62~7.39 (m, 9H), 7.21 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 158.02, 154.87, 148.01, 145.15, 139.98, 138.97, 131.85, 129.60, 129.22, 129.04, 128.94, 128.59, 127.55, 126.88, 122.07, 119.90, 103.89, 55.68; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈NO [M+H]⁺ 312.1383, found 312.1385.

  6-甲基-2, 4-二苯基喹啉(7b):白色固体. m.p. 126~128 ℃^[14]; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 8.22~8.18 (m, 2H), 8.16 (d, J＝8.64 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59~7.51 (m, 8H), 7.46 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 156.00, 148.43, 147.40, 139.76, 138.65, 136.26, 131.75, 129.87, 129.55, 129.14, 128.79, 128.57, 128.28, 127.48, 125.71, 124.38, 119.40, 21.83; HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈N [M+H]⁺ 296.1434, found 296.1437.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物3和7的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

• 1. [1]

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     (e) Wang, L.; He, W.; Yu, Z. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 599.
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     (f) Maltsev, O. V.; Pöthig, A.; Hintermann, L. Org. Lett. 2014, 16, 1282.
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     (h) Prokopcová, H.; Kappe, C. O. Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 2276.
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• 

  图式 1  2-炔基/芳基取代的嘧啶衍生物的合成

  Scheme 1  Synthesis of 2-alkyl/aryl pyrimidine derivaitves

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  图式 2  嘧啶硫醚与炔的脱硫偶联反应的适用范围

  Scheme 2  Scope of the desulfurative coupling of pyrimidine thioether with alkyne

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  表 1  嘧啶硫醚与炔烃的脱硫偶联反应的条件优化^a

  Table 1.  Screening of reaction conditions for the desulfurative coupling of pyrimidine thioether with alkyne

  Entry	[Pd]	Ligand	[Cu]	Solvent	Time/h	Yieldb/% of 3a
  1	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuI	Dioxane	48	Trace
  2	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuBr	Dioxane	48	n.d.
  3	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuCl	Dioxane	48	n.d.
  4	Pd(OAc)2	DPE-Phos	Cu2O	Dioxane	48	n.d.
  5	Pd(OAc)2	DPE-Phos	Cu(OAc)2	Dioxane	48	n.d.c
  6	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	48	72
  7	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuTC	Dioxane	48	75
  8	Pd(OAc)2	DPE-Phos	PhCOOCu	Dioxane	48	62
  9	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Toluene	48	63
  10	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Xylene	48	64
  11	Pd(OAc)2	PPh3	CuOAc	Dioxane	48	52
  12	Pd(acac)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	48	36
  13	Pd2(dba)3	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	48	39
  14	PdCl2(PPh3)2	PPh3	CuOAc	Dioxane	48	44
  15	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	12	37
  16	Pd(OAc)2	DPE-Phos	CuOAc	Dioxane	24	58
  17	—	—	CuOAc	Dioxane	48	24
  18	Pd(OAc)2	—	—	Dioxane	48	n.d.
  a Conditions: n(1a):n(2a):n[Cu(I)]＝1:1.5:2. 0.10 mmol of 1a was used in 1 mL of solvent. b Isolated yield by column chromatography. cn.d.＝No reaction was detected by TLC and 1H NMR.

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