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• α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元广泛存在于具有生物活性的分子和天然产物中(图 1, A~D)^[1].这类化合物通常具有抗癌^[2]、抗菌^[3]、抗炎^[4]、抗病毒^[5]、抗疟疾^[6]等生物活性, 是潜在的候选药物.事实上, 天然产物Arglabin(图 1, A)已被成功用于乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌等疾病的治疗^[7]. α-亚甲基-γ-丁内酯在医药上又可用作各种抑制剂, 如细胞类固醇抑制剂、DNA聚合酶抑制剂和细胞凋亡诱导物等^[8].此外, α-亚甲基-γ-丁内酯也是有机合成中非常重要的合成砌块.

  图 1

  

  图 1.  具有α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元的生物活性分子

  Figure 1.  Bioactive molecules with an α-methylene-γ-butyro- lactone moiety

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  目前, α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物的合成方法主要有有机金属试剂参与的Dreiding-Schmidt反应^[9]、γ-丁内酯的亚烷基化^[10]、各种不饱和羰基化合物的内酯化^[11]、α-亚甲基-γ-丁内酯与烯烃的交叉复分解^[12]和烯炔的分子内复分解反应^[13]、C—H键插入/烯烃化法^[14]、过渡金属催化下的偶联环化反应^{[9, 15]}、Baeyer-Villiger反应^[16]以及自由基环化法^[17]等.在众多的合成α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物的方法中, 烯丙基有机金属试剂与醛酮的加成/环化反应是最直接和最简单的一种方法.许多金属(如锌^{[9, 18]}、锡^{[9, 19]}、铟^{[9, 20]}和硼^{[2b, 9c, 21]}等)形成的烯丙基试剂, 已得到广泛应用.由于α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物结构的多样性、优异的生物活性和潜在的药物应用价值, 探索这类化合物的高效合成方法依然是化学工作者们当前追求的目标^[22].

  作为靛红的一种重要衍生物, 螺环氧化吲哚γ-丁内酯也是常见的存在于天然产物、药物和具有生物活性的分子中的一种重要骨架(图 1, E, F)^{[20c, 23]}.这类化合物可以通过靛红与烯醛的环化反应^{[23c, 24]}, 3-羟基靛红的Michael/环化反应^[25]、3-羟基靛红酯的分子内酯化^{[19, 20a, 26]}以及3-吲哚丙酸的氧化环化^[27]等方法获得.但是上述方法中, 很多都需要提前制备靛红的各种衍生物.因此, 探索更为简便、直接和实用的合成方法非常有必要, 特别是对那些具有环外双键的螺环氧化吲哚γ-丁内酯类化合物^{[18a, 19, 20a, 20c, 26a, 28]}.在本小组持续探索锡粉促进下的各种有机反应中^[29], 特别是在锡粉促进下“一锅法”合成α-亚甲基-γ-丁内酰胺^[30]的工作基础上, 我们发现通过靛红、溴甲基丙烯酸酯和锡粉的“一锅法”反应, 可以得到具有螺环氧化吲哚结构单元的γ-丁内酯衍生物.因此, 本文主要报道靛红、溴甲基丙烯酸酯和锡粉的“一锅法”反应, 提供一种更为直接的合成螺环氧化吲哚γ-丁内酯衍生物的方法, 进一步扩大锡粉促进的反应在有机合成中的应用.

  1.   结果与讨论

  1.1   锡粉促进下靛红和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的“一锅法”反应

  首先, 我们尝试了锡粉促进下, 靛红和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的“一锅法”反应.结果发现, 在四氢呋喃溶剂中回流反应18 h后, 以37%的产率得到了目标产物5a, 同时还有33%的烯丙基化产物4(表 1, Entry 1).为了进一步提高5a的产率, 催化量的路易斯酸(如BF₃· Et₂O, CeCl₃·7H₂O)和质子酸TfOH被用于该反应中(表 1, Entries 2~5).研究表明, TfOH是较好的催化剂, 可使5a的产率提高到62%, 但是仍然有10%的烯丙基化产物4生成(表 1, Entry 5).当向反应体系中加入4 Å分子筛后, 烯丙基化产物4能够完全环化, 得到65%的单一产物5a(表 1, Entry 6).在此条件下, 考察了甲苯、1, 4-二氧六环等溶剂对该反应的影响(表 1, Entries 7, 8).结果发现, 在1, 4-二氧六环溶剂中, 5a的产率虽然没有大幅提高, 但反应时间由18 h变为5 h, 大大缩短.最后, 对该反应的物料比进行了考察(表 1, Enties 8~11).研究表明, 靛红(1a)、2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2)和锡粉的物质的量的比为1:3:3.5时, 5a的产率可达到83%(表 1, Entry 10).因此, 得到生成化合物5a的最佳反应条件为:靛红(1a)、2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2)和锡粉物质的量比为1:3:3.5, TfOH作为催化剂, 活化的4 Å分子筛(500 g/mol), 溶剂为1, 4-二氧六环, 反应温度为回流.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	n(1a):n(2):n(3)	Solvent	Cat. (20 mol%)	Time/h	Isolated yield /%
  					4	5a
  1	1:2:2.5	THF	—	18	33	37
  2	1:2:2.5	THF	BF3·Et2O	18	0	45
  3	1:2:2.5	THF	CeCl3·7H2O	18	9	15
  4	1:2:2.5	THF	TfOH	18	37	30
  5	1:2:2.5	THF	TfOH	18	10	62
  6b	1:2:2.5	THF	TfOH	18	0	65
  7b	1:2:2.5	Toluene	TfOH	18	0	42
  8b	1:2:2.5	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	67
  9b	1:2:3.5	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	69
  10b	1:3:3.5	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	83
  11b	1:3:4.0	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	84
  a All reactions were carried out by using 0.50 mmol of 1a, 4 mL of solvent. b 250 mg of 4 Å molecular sieves were added.

  在上述最优的反应条件下, 用其它的靛红衍生物对该反应的适用范围进行了探索, 结果见表 2.由表 2可知, 靛红苯环上的取代基的电子性质对反应影响不大, 不管取代基是吸电子的还是供电子的, 所得产物的产率都在74%以上(5b~5i).但是对5-硝基靛红来说, 反应却没有发生, 只回收到原料.研究还发现, 取代基在靛红苯环上的位置对该反应也没有较大影响.例如4-氯靛红作为反应底物时, 所得产物5d的产率为84%, 而5-氯靛红和6-氯靛红作为反应底物时, 所得产物5e和5f的产率分别为86%和82%.然后, 又探索了靛红分子中氮原子上的不同保护基R²对反应的影响.无论保护基R²是苯基还是脂肪族烷基(如甲基、异丙基和正丁基), 反应都能顺利进行(5j~5m).当R²是活性基团(如苄基、烯丙基和炔丙基)时, 反应产率提高(5n~5p).然而, 当R²是苯甲酰基、特戊酰基时对反应不利, 5q和5r的产率分别下降为68%和45%.可喜的是, 通过该反应, 能够以94%的产率得到具有潜在抗癌活性的化合物5s^[18a].

  表 2

  

  表 2  靛红的适用范围^a

  Table 2.  Substrate scope of isatins

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  a A mixture of 1 (0.5 mmol), 2 (1.5 mmol), tin powder (1.75 mmol) and 250 mg of 4 Å molecular sieves were refluxed in 1, 4-dioxane (4 mL). Isolated yields.

  1.2   锡粉促进下, α-羰基酯和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的“一锅法”反应

  在上述研究基础上, 我们用α-羰基酯代替靛红, 尝试了锡粉促进下, α-羰基酯6与2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的“一锅法”反应, 得到了一系列γ, γ-二取代的α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物.从表 3可知, 不管α-羰基酯的苯环上连有吸电子基还是供电子基, 反应都能顺利进行并且以较好产率得到了目标化合物7.但是苯环上连有吸电子基的α-羰基酯比连有供电子基的反应产率高.例如苯环上连有溴原子的α-羰基酯作为底物时, 所得产物7e的产率可达80%.

  表 3

  

  表 3  α-羰基酯的适用范围^a

  Table 3.  Substrate scope of α-keto esters

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  aA mixture of 6 (0.5 mmol), 2 (1.5 mmol), tin powder (1.75 mmol) and 250 mg of 4 Å molecular sieves was refluxed in 1, 4-dioxane (4 mL). Isolated yields.

  1.3   反应机理探讨

  在文献[31]报道和实验结果基础上, 我们认为锡粉促进下, “一锅法”合成α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物的反应机理可能如下(Sheme 1, 以靛红1a和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯2的反应为例说明):首先, 靛红在催化剂TfOH作用下, 产生中间体8; 然后, 8与金属锡和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯2形成的有机烯丙基锡试剂9发生亲核加成反应得到中间体11; 最后11发生环化和水解反应生成5a.

  图式 1

  

  图式 1.  可能的反应机理

  Scheme 1.  Proposed mechanism

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  2.   结论

  报道了锡粉促进下, 以三氟甲磺酸作为催化剂, 1, 4-二氧六环为溶剂, 在回流条件下由靛红或α-羰基酯和2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的“一锅法”反应, 合成了含有螺环氧化吲哚结构单元的和γ, γ-二取代的α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物.该方法通过锡粉与2-(溴甲基)丙烯酸乙酯原位生成有机锡试剂后直接参与反应, 从而避免了使用有毒的有机锡试剂, 具有反应条件温和、产率高、操作简单等优点, 提供了一种合成α-亚甲基-γ-丁内酯衍生物的新方法.特别是, 通过该反应产生的3-氧杂螺环-2氧化吲哚化合物具有一个氧杂的季碳中心, 为进一步不对称合成该类具有重要药理应用前景的化合物打下了良好基础.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  核磁共振谱用BRUKER PT jxf790425AM 400 MHz或Agilent DD2 600 MHz型核磁共振仪测定, 以氘代氯仿或氘代丙酮作为溶剂, TMS为内标; 高分辨质谱用Bruker APEX II傅里叶变换离子回旋共振质谱仪测定, ESI源; 熔点测定用显微熔点测定仪测定, 温度未校正.化合物1c~1d, 1f~1i按照文献[32]方法自制, 1j~1s, 按照文献[33]方法自制, 6a~6e按照文献[34]方法自制.石油醚和乙酸乙酯重蒸后使用, 四氢呋喃(THF)、1, 4-二氧六环、甲苯按标准程序处理, 蒸馏备用, 其它试剂均为国产分析纯级.

  3.2   实验方法

  依次加入靛红(1a) (0.074 g, 0.50 mmol)、TfOH (0.015 g, 0.010 mmol)、锡粉(3, 0.297 g, 1.75 mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2, 0.279 g, 1.50 mmol)和活化的4 Å分子筛(0.250 g, 0.69 mmol), 再加入4 mL 1, 4-二氧六环.将此混合液在回流条件下搅拌反应.薄层色谱(TLC)检测反应, 5 h后反应完全.然后, 向反应混合物中加入4 mL饱和氯化铵溶液, 搅拌5 min, 用乙酸乙酯(8 mL×3)萃取, 分出有机相, 用无水硫酸镁干燥, 蒸去溶剂后, 进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1], 分离得产物5a (89.2 mg).化合物5b~5s, 7a~7e制备方法同5a.

  α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5a):白色固体, 89.2 mg, 产率83%. m.p. 137~138 ℃(文献值^[19b]: 132~133 ℃); ¹H NMR (400 MHz, C₃D₆O) δ: 9.64 (br, 1H), 7.54 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J＝2.8 Hz, 1H), 5.84 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.35 (dt, J＝17.6, 2.4 Hz, 1H), 3.28 (dt, J＝17.2, 2.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.6, 169.5, 143.1, 134.9, 131.8, 127.8, 125.5, 123.5, 121.8, 111.2, 80.3, 36.5.

  α-亚甲基-γ, γ-(5-甲基-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5b):白色固体, 88.1 mg, 产率77%. m.p. 197~198 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.22 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 5.83 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.32 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J＝18.0, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.6, 169.6, 140.5, 134.8, 133.1, 131.9, 127.7, 126.0, 122.0, 110.9, 80.5, 36.5, 20.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁NO₃Na [M+Na]⁺ 252.0631, found 252.0637.

  α-亚甲基-γ, γ-(7-甲基-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5c).白色固体, 94.8 mg, 产率83%. m.p. 204~205 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.62 (s, 1H), 7.34 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.83 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 3.32 (dt, J＝18.0, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J＝17.4, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.9, 169.5, 141.6, 135.0, 133.0, 127.5, 123.5, 122.7, 121.7, 120.8, 80.5, 36.7, 16.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁- NO₃Na [M+Na]⁺ 252.0631, found 252.0640.

  α-亚甲基-γ, γ-(4-氯-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5d):白色固体, 104.8 mg, 产率84%. m.p. 166~167 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.86 (s, 1H), 7.40 (t, J＝8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.29 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.91 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.50 (dt, J＝18.0, 3.0 Hz, 1H), 3.35 (dt, J＝18.0, 2.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.5, 169.3, 144.6, 136.8, 134.6, 127.0, 126.5, 123.4, 122.1, 111.6, 79.7, 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₈ClNO₃Na [M+Na]⁺ 272.0085, found 272.0095.

  α-亚甲基-γ, γ-(5-氯-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5e):白色固体, 107.0 mg, 产率86%. m.p. 189~190 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 5.85 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 3.36~3.35 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.4, 169.2, 142.0, 134.5, 131.6, 129.6, 128.2, 126.0, 122.1, 112.6, 80.0, 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₈ClNO₃Na [M+Na]⁺272.0085, found 272.0077.

  α-亚甲基-γ, γ-(6-氯-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5f):白色固体, 102.4 mg, 产率82%. m.p. 166~167 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.77 (s, 1H), 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.85 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.31 (dt, J＝17.4, 3.0, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 174.9, 169.2, 145.0, 134.3, 133.4, 132.0, 124.5, 124.0, 122.7, 110.2, 80.1, 33.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₈ClNO₃Na [M+Na]⁺ 272.0085, found 272.0091.

  α-亚甲基-γ, γ-(5-氟-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5g):白色固体, 101.2 mg, 产率87%. m.p. 165~166 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.62 (s, 1H), 7.46~7.44 (m, 1H), 7.17~7.14 (m, 1H), 7.03~7.01 (m, 1H), 6.23~6.22 (m, 1H), 5.85~5.84 (m, 1H), 3.38~3.30 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.7, 169.3, 159.8 (d, J＝238.5 Hz), 139.3 (d, J＝3.0 Hz), 134.6, 129.4 (d, J＝9.0 Hz), 122.0, 118.1 (d, J＝22.5 Hz), 113.4 (d, J＝25.5 Hz), 112.2 (d, J＝7.5 Hz), 80.3, 36.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₈FNO₃Na [M+Na]⁺ 256.0380, found 256.0386.

  α-亚甲基-γ, γ-(5-溴-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5h):白色固体, 125.1 mg, 产率85%. m.p. 192~193 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.85 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.37~3.36 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.2, 169.2, 142.5, 134.5, 130.0, 128.8, 122.1, 115.3, 113.1, 80.0, 36.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₈BrNO₃Na [M+Na]⁺ 315.9580, found 315.9571.

  α-亚甲基-γ, γ-(5-甲氧基-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5i):白色固体, 90.1 mg, 产率74%. m.p. 161~162 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 9.44 (s, 1H), 7.24 (s Hz, 1H), 6.95~6.91 (m, 2H), 6.21 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.82 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32~3.30 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 175.7, 169.5, 157.0, 136.1, 135.0, 128.8, 121.7, 116.9, 111.9, 111.8, 80.7, 55.9, 36.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₁NO₄Na [M+Na]⁺268.0580, found 268.0586.

  N-苯基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5j):白色固体, 122.2 mg, 产率84%. m.p. 138~139 ℃(文献值^[19b]: 133~134 ℃); ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 7.67 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.60~7.58 (m, 2H), 7.52~7.47 (m, 3H), 7.41 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J＝7.8, 1H), 6.25 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 5.86 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.50 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.40 (dt, J＝18.0, 3.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 173.7, 169.4, 145.0, 134.8, 134.6, 131.8, 130.3, 129.0, 127.2, 127.2, 125.6, 124.5, 122.1, 110.5, 80.2, 36.9.

  N-甲基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5k):白色固体, 92.7 mg, 产率81%. m.p. 131~132 ℃(文献值^[19a]: 118~119 ℃); ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 7.56 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.84 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.30~3.29 (m, 2H), 3.20 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 174.1, 169.4, 145.1, 134.9, 131.9, 127.3, 125.0, 123.9, 121.9, 109.8, 80.0, 36.5, 26.3.

  N-异丙基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5l):白色固体, 102.8 mg, 产率80%. m.p. 127~128 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 7.56 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.82 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.54~4.47 (m, 1H), 3.30 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dt, J＝17.4, 3.0 Hz, 1H); 1.48 (d, J＝5.4 Hz, 3H), 1.47 (d, J＝5.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 174.0, 169.5, 143.8, 135.0, 131.7, 127.7, 125.4, 123.5, 121.7, 111.0, 79.9, 45.0, 36.7, 19.1, 19.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₅NO₃Na [M+Na]⁺ 280.0944, found 280.0951.

  N-正丁基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5m)^[19b]:白色固体, 111.9 mg, 产率83%. m.p. 134~135 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.40 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.73~3.65 (m, 2H), 3.29 (dt, J＝16.8, 2.4 Hz, 1H), 3.11 (dt, J＝17.4, 3.0 Hz, 1H); 1.72~1.62 (m, 2H), 1.43~1.34 (m, 2H), 0.95 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 173.3, 169.0, 143.3, 132.8, 131.1, 126.7, 124.2, 123.3, 122.9, 109.2, 79.3, 40.0, 36.3, 29.2, 20.0, 13.6.

  N-苄基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5n):白色固体, 137.0 mg, 产率90%. m.p. 143~144 ℃(文献值^[19b]: 138~139 ℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.34~7.26 (m, 7H), 7.09 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.43 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.82 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 3.37 (dt, J＝17.4, 3.0 Hz, 1H), 3.16 (dt, J＝16.8, 3.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 173.7, 168.9, 143.0, 134.8, 132.7, 131.2, 129.0, 127.9, 127.3, 126.7, 124.2, 123.7, 123.2, 110.0, 79.3, 44.0, 36.4.

  N-烯丙基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5o):白色固体, 111.6 mg, 产率88%. m.p. 113~114 ℃; ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 7.57~7.55 (m, 1H), 7.43~7.40 (m, 1H), 7.17~7.14 (m, 1H), 7.04~7.02 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.91~5.87 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.26~5.20 (m, 2H), 4.35~4.34 (m, 2H), 3.35~3.28 (m, 2H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 174.0, 169.5, 144.1, 134.7, 132.0, 131.8, 127.2, 125.2, 124.0, 122.2, 117.5, 110.5, 80.0, 42.5, 36.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₃NO₃- Na [M+Na]⁺ 256.0968, found 256.0960.

  N-炔丙基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5p):白色固体, 117.8 mg, 产率93%. m.p. 171~172 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.56 (d, J＝18.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J＝18.0 Hz, 1H), 3.32 (dt, J＝17.4, 1.8 Hz, 1H); 3.13 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 172.5, 168.8, 141.9, 132.5, 131.2, 126.4, 124.2, 124.0, 123.3, 110.0, 79.2, 76.0, 73.1, 36.2, 29.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁NO₃Na [M+ Na]⁺ 276.0631, found 276.0640.

  N-苯甲酰基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5q):白色固体, 108.2 mg, 产率68%. m.p. 179~180 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.51~7.44 (m, 4H), 7.32 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.36 (d, J＝17.4 Hz, 1H), 3.19 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 173.1, 168.6, 168.3, 140.6, 133.4, 133.2, 132.1, 131.7, 129.4, 128.4, 126.0, 126.0, 124.3, 123.7, 115.7, 79.4, 36.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₃NO₄Na [M+Na]⁺ 342.0737, found 342.0749.

  N-特戊酰基-α-亚甲基-γ, γ-(3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5r):白色固体, 67.4 mg, 产率45%. m.p. 136~137 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.36 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.26~7.21 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.35~3.31 (m, 1H), 3.16~3.12 (m, 1H), 1.56~1.55 (m, 1H), 1.41 (d, J＝9.0 Hz, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 181.2, 173.0, 168.5, 141.3, 132.3, 131.5, 126.3, 125.5, 124.2, 123.6, 115.4, 79.5, 43.4, 37.0, 26.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₇NO₄Na [M+Na]⁺ 322.1050, found 322.1042.

  N-甲基-α-亚甲基-γ, γ-(5-碘-3-螺环-2-氧化吲哚基)-γ-丁内酯(5s):白色固体, 166.9 mg, 产率94%. m.p. 206~207 ℃(文献值^[19a]: 195~196 ℃); ¹H NMR (600 MHz, C₃D₆O) δ: 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.85 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 3.36 (dt, J＝17.4, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (dt, J＝18.0, 2.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, C₃D₆O) δ: 172.9, 168.5, 144.4, 139.9, 133.9, 133.3, 129.1, 121.4, 111.4, 84.7, 78.9, 35.7, 25.7.

  α-亚甲基-γ-苯基-γ-乙氧羰基-γ-丁内酯(7a):白色固体, 99.6 mg, 产率81%. m.p. 66~67 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.52~7.50 (m, 2H), 7.41~7.39 (m, 2H), 7.37~7.34 (m, 1H), 6.29 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.71 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.83 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J＝16.8, 3.0 Hz, 1H), 1.22 (t, J＝7.2, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 170.2, 168.3, 138.4, 132.7, 128.7, 128.6, 125.0, 123.3, 83.9, 62.6, 39.4, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₄O₄Na [M+Na]⁺ 269.0784, found 269.0794.

  α-亚甲基-γ-(4-甲基苯基)-γ-乙氧羰基-γ-丁内酯(7b):白色固体, 96.2 mg, 产率74%. m.p. 64~65 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 6.28 (t, J＝2.4, 1H), 5.70 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.79 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 3.24 (dt, J＝16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.22 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 170.3, 168.4, 138.7, 135.5, 132.9, 129.3, 124.9, 123.2, 84.0, 62.6, 39.3, 21.1, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₆O₄Na [M+Na]⁺ 283.0941, found 283.0938.

  α-亚甲基-γ-(4-乙基苯基)-γ-乙氧羰基-γ-丁内酯(7c):白色固体, 96.1 mg, 产率70%. m.p. 63~64 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.29 (t, J＝2.8 Hz, 1H), 5.70 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.80 (dt, J＝16.8, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dt, J＝16.8, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (q, J＝7.6 Hz, 2H), 1.25~1.21 (m, 6H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 168.4, 145.0, 135.7, 132.9, 128.1, 125.0, 123.2, 84.0, 62.6, 39.4, 28.5, 15.3, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₈O₄Na [M+Na]⁺ 297.1097, found 297.1090.

  α-亚甲基-γ-(4-异丙基苯基)-γ-乙氧羰基-γ-丁内酯(7d):白色固体, 92.2 mg, 产率64%. m.p. 61~62 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.28 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.70 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.80 (dt, J＝16.8, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J＝17.4, 2.4 Hz, 1H), 2.95~2.88 (m, 1H), 1.25~1.22 (m, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 170.4, 168.4, 149.5, 135.8, 132.9, 126.7, 125.0, 123.2, 84.0, 62.6, 39.4, 33.8, 23.8, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₂₀O₄Na [M+Na]⁺ 311.1254, found 311.1257.

  α-亚甲基-γ-(4-溴苯基)-γ-乙氧羰基-γ-丁内酯(7e):白色固体, 130.0 mg, 产率80%. m.p. 74~75 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.53 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.31 (t, J＝3.0 Hz, 1H), 5.73 (t, J＝2.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.81 (dt, J＝16.8, 2.4 Hz, 1H), 3.20 (dt, J＝16.8, 3.0 Hz, 1H), 1.23 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 169.8, 168.0, 137.5, 132.4, 131.8, 126.8, 123.7, 123.1, 83.4, 62.9, 39.4, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₃BrO₄Na [M+Na]⁺ 346.9889, found 346.9886.

  辅助材料(Supporting Information)  所合成产物4, 5a~5s和7a~7e的核磁共振氢谱、碳谱以及新化合物的高分辨质谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  具有α-亚甲基-γ-丁内酯结构单元的生物活性分子

  Figure 1  Bioactive molecules with an α-methylene-γ-butyro- lactone moiety

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  图式 1  可能的反应机理

  Scheme 1  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	n(1a):n(2):n(3)	Solvent	Cat. (20 mol%)	Time/h	Isolated yield /%
  					4	5a
  1	1:2:2.5	THF	—	18	33	37
  2	1:2:2.5	THF	BF3·Et2O	18	0	45
  3	1:2:2.5	THF	CeCl3·7H2O	18	9	15
  4	1:2:2.5	THF	TfOH	18	37	30
  5	1:2:2.5	THF	TfOH	18	10	62
  6b	1:2:2.5	THF	TfOH	18	0	65
  7b	1:2:2.5	Toluene	TfOH	18	0	42
  8b	1:2:2.5	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	67
  9b	1:2:3.5	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	69
  10b	1:3:3.5	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	83
  11b	1:3:4.0	1, 4-Dioxane	TfOH	5	0	84
  a All reactions were carried out by using 0.50 mmol of 1a, 4 mL of solvent. b 250 mg of 4 Å molecular sieves were added.

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  表 2  靛红的适用范围^a

  Table 2.  Substrate scope of isatins

  a A mixture of 1 (0.5 mmol), 2 (1.5 mmol), tin powder (1.75 mmol) and 250 mg of 4 Å molecular sieves were refluxed in 1, 4-dioxane (4 mL). Isolated yields.

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  表 3  α-羰基酯的适用范围^a

  Table 3.  Substrate scope of α-keto esters

  aA mixture of 6 (0.5 mmol), 2 (1.5 mmol), tin powder (1.75 mmol) and 250 mg of 4 Å molecular sieves was refluxed in 1, 4-dioxane (4 mL). Isolated yields.

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