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• 在现代有机合成化学中, 向1, 3-二羰基化合物的α-位中引入卤原子取代基是一个重要的研究课题.这是由于在有机合成及活性药物分子合成中, α-卤代的1, 3-二羰基化合物是一类重要的多官能团合成砌块^{[1, 2]}.在此背景之下, 多种卤化试剂或卤化方法被相继开发, 以此实现1, 3-二羰基化合物α-位的卤化.常用来实现该卤代反应的卤化试剂有N-溴代丁二酰亚胺(NBS)^[3]等.然而绝大多数此类卤化反应需要强酸、强碱, 亦或强氧化剂等添加剂的参与.有些卤化反应时间长, 操作繁琐.因此开发操作简便、卤化高效的方法仍然很有必要.另一方面, 作为1, 3-二羰基化合物的等效物, α-氰基酮类化合物在有机合成化学中起着至关重要的作用^[4~6], 但其卤化反应却报道较少^{[7, 8]}.因此, 开发适宜的条件来实现α-氰基酮化合物的卤化仍具有一定的现实意义.

  在众多已知的氯化试剂中, 三氯异氰尿酸(TCCA)作为一个固体氯源及氧化剂, 以其廉价、安全、高效, 氯化反应操作简便, 氧化性能强, 环境友好等特点, 已受到广大化学工作者的关注, 并被应用于诸多反应^[9] (Scheme 1).例如, 在氧化反应方面, 2001年时TCCA就被用来简便高效地氧化醇成醛^[10].它也可作为自由基引发剂实现其他的官能团转化^[11~13]. 另一方面作为一个高效的氯化试剂, TCCA可以与胺或酰胺形成氯化胺或氯化酰胺^[13~15].它也可以实现其它化合物中杂原子^[16]或碳原子的氯化^{[17, 18]}. TCCA既能实现不饱和碳原子的氯化^[17], 也能实现饱和碳原子氯化^[18].由此可见TCCA可以作为一个理想的氧化剂, 同时也是优异的氯源, 因而它也被用于实现1, 3-二羰基化合物的α-氯代反应^[19].基于TCCA上述的反应优点及我们对卤代反应的研究^[20], 在此我们报道利用TCCA作为廉价、高效、安全的固体氯源, 实现α-氰基酮及1, 3-二羰基类化合物α-位氯化的反应研究.

  图式 1

  

  图式 1.  TCCA参与下的氯化反应

  Scheme 1.  TCCA-mediated chlorinations

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  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件优化

  基于对氯化反应的研究^[20], 我们首先选用苯甲酰丁腈(α-乙基-α-氰基苯乙酮) (1a)作为模板底物, 利用TCCA (2)作为氯源, 对该反应的溶剂、物料比、温度等反应条件进行了优化(表 1).首先选用乙腈作为溶剂, 在20 ℃条件下, 尝试1a (1.0 equiv.)与2 (0.34 equiv., 等效氯含量为1.0 equiv.)反应.经过14 h反应后, 以92%的分离收率得到了氯化产物(表 1, Entry 1).尽管该反应收率理想, 但是反应时间仍然过长.为了进一步提高反应的效率, 对溶剂进行了筛选(表 1, Entries 2~4).通过筛查发现, 在四氢呋喃(THF)中, 反应效率得到了较大提高(表 1, Entry 3), 然而反应收率却有所下降.甲醇或二氯甲烷作为溶剂时, 反应效率不但没有提高, 反而致使收率下降(表 1, Entries 2和4).随后, 我们仍然选用乙腈作为溶剂, 对反应中氯化试剂TCCA (2)的物料比以及反应温度同时进行筛查(表 1, Entries 5~8).通过实验发现, 改变TCCA用量后, 反应速度得到了极大的提高, 但是对产率影响微小(表 1, Entries 5和6).然而令我们高兴的是, 当仍使用0.34 equiv.的TCCA, 只是提高反应温度至30 ℃时, 反应在3 h内就能完成, 并且收率可达到93%(表 1, Entry 7).进一步提高反应温度后, 该反应的效率和产率都没有明显改观(表 1, Entry 8).为了防止后期底物扩展时, 发生底物的过度氯化及氧化, 因此, 该氯化过程使用0.34 equiv.的TCCA作为氯源.

  表 1

  

  表 1  氯化反应条件优化^{a, b}

  Table 1.  Optimization of α-chlorination of 1a with TCCA

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  Entry	Molar ratio of 1a/2	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yield/%
  1	1.0/0.34	CH3CN	20	15	92
  2	1.0/0.34	CH3OH	20	＞24	54
  3	1.0/0.34	THF	20	8	88
  4	1.0/0.34	CH2Cl2	20	14	83
  5	1.0/0.68	CH3CN	20	9	88
  6	1.0/1.0	CH3CN	20	2	91
  7	1.0/0.34	CH3CN	30	3	93
  8	1.0/0.34	CH3CN	40	3	91
  a All reactions were carried out by using 0.30 mmol of 1a, 2 mL of solvent; b Isolated yield.

  至此, 确定了该氯化反应的最佳条件为:苯甲酰丁腈(1a) 1.0 equiv., TCCA (2) 0.34 equiv., 溶剂为乙腈, 反应温度为30 ℃.

  1.2   反应底物拓展

  在上述最佳反应条件下, 我们对反应的底物进行了拓展研究, 实验结果见表 2.首先对α-氰基苯乙酮苯环上的取代基及其取代位置进行了考察.实验结果显示, 虽然苯环上不同位置、不同取代基取代的底物在该氯化反应条件下都能以中等到优秀的产率得到氯化产物(表 2, 45%~93%), 但是产物产率受到底物影响较为严重.例如, 当苯环上引入甲基取代基时, 邻位与间位甲基取代的底物1b和1c均能以较高产率实现氯化(表 2, 3b和3c).而对位甲基取代的底物只能以53%的收率转化为氯化产物(表 2, 3d).为了提高产率, 我们也曾尝试改变反应时间、改变TCCA的用量等, 但是都不能提高该产物的产率.该结果与苯环对位甲氧基取代的底物1e的氯化结果相似.它也只能以64%的产率制备得到相应的氯化产物(表 2, 3e).当底物苯环上有氯取代时, 对氯取代的底物1h在优化的氯化条件下能够以93%的产率分离得到相应的氯化物(表 2, 3h), 而间氯取代和邻氯取代的氰基酮底物的氯化产率分别为71%和34%(表 2, 3g和3f).意外的是对氟取代的底物1i在此氯化条件下反应时, 原料会有大量剩余, 而氯化产率也只有45%(表 2, 3i).随后对其它α-氰基芳基乙酮类化合物的氯化进行了拓展.实验结果显示无论是萘环取代还是噻吩环或呋喃环取代的底物(1j、1k和1l), 都能以很好的收率得到相应的氯化结果(表 2, 3j、3k和3l).

  表 2

  

  表 2  氰基酮类化合物氯代反应底物拓展^{a, b}

  Table 2.  Scope of cyano ketone compounds for chlorinated substrate

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  a All reactions were carried out by using 0.30 mmol of 1, 0.34 equiv. TCCA 2, 2 mL of CH3CN as solvent; b Isolated yield.

  继而, 我们又对α-氰基苯乙酮α-位不同取代基对氯化反应的影响进行了研究, 结果见表 3.研究结果表明, 当在α-氰基苯乙酮α-位上引入甲基、烯丙基或者苄基时(表 3, 1m~1o), 这些化合物与1a氯化结果相当.在该氯化条件下它们都能以较高产率得到相应的氯化物(表 3, 3m~3o, 产率85%~92%).尤其值得一提的是, 底物1o中的烯丙基在该氯化反应中并未受到影响.而α-氰基α-苯基苯乙酮(1p)只得到无法分离确定的混合物.我们又尝试了在该条件下其它α-氰基酮或者酯的氯化(表 3, 1q~1r). 2-氰基-1-环己基-1-丁酮(1q)通过氯化反应可以50%的收率得到相应的氯化产物3q.对于羰基α-位只有氰基取代的底物我们也做了初步的探索.最为简单的氰基乙酸乙酯在最优的氯化条件下, 尽管能生成氯化产物, 但也会伴随形成二氯化产物, 同时有大量的原料未反应.这一结果说明比酮羰基亲电性能差的酯羰基在该氯化过程中形成烯醇更为困难, 不利于该氯化反应的进行.于是将TCCA的用量提高到了1.0 equiv., 经过24 h的反应后, 得到了可分离的少量单取代产物3r (6%)及绝大多数二氯产物3r' (62%).

  表 3

  

  表 3  氰基酮类化合物氯代反应底物拓展^{a, b}

  Table 3.  Scope of chlorination of various of cyano ketone compounds

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  a All reactions were carried out by using 0.30 mmol of 1, 0.34 equiv. of TCCA 2, 2 mL of solvent; b Isolated yield; c TCCA 2 was used in 1.0 equiv.

  基于前期实现的1, 3-二羰基化合物的氯化反应研究^[20], 我们也对不同的1, 3-二羰基类化合物的氯化情况进行了考察(表 4).通过实验结果可知, 对于β-酮酸酯, 无论其α-位是无取代的活性亚甲基亦或是单取代的活性次甲基, 在优化氯化条件下它们都能高效、快速地得到相应的氯化产物(表 4, 5a~5f).例如, 活性亚甲基无取代的β-酮酸酯4a与4b在优化的氯化条件下能够分别以92%与87%的分离收率得到相应的氯代产物(表 4, 5a和5b).而且, 将TCCA用量提高至0.68 equiv.时, 通过TLC监测, 只观察到了单氯取代的产物5a或5b的生成, 而未观察到多氯取代的产物.单取代的β-酮酸酯4c~4f也能以理想的产率得到相应的氯化产物(表 4, 5c~5f).值得一提的是, 亚甲基苄基取代的乙酰乙酸乙酯化合物4f, 在此氯化条件下不仅高效地得到了氯化结果(表 4, 5f), 而且未发现苯环氯化或苄基氯化的情况.同时, 我们也对亚甲基单取代的1, 3-二羰基酮类化合物进行了氯化研究(表 4, 5g~5j).底物4g~4i都以很好的产率转化得到了相应的氯化产物(表 4, 5g~5i).尤其是1, 3-环己二酮衍生的两个底物氯化结果更为高效(表 4, 5h和5i).当选择苯甲酰丙酮尝试氯化时, 用薄层色谱(TLC)监测时发现该底物能够很好地实现单氯化.然而该氯化产物也不稳定, 无法分离得到.这一结果与我们以前研究结果相同.当这种1, 3-二羰基酮有位阻较小的甲基取代基时, 底物的单氯化能够实现, 但是单氯化产物很不稳定, 无法分离得到.于是我们也将TCCA的用量提高到了1.0 equiv., 在此条件下以92%的产率高效地得到了二氯取代的产物5j.

  表 4

  

  表 4  TCCA参与下1, 3-二羰基化合物氯代反应^{a, b}

  Table 4.  Chlorination of 1, 3-dicarbonyl compounds with TCCA

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  a All reactions were carried out by using 0.30 mmolof 1, 0.34 equiv. of TCCA 2, 2 mL of CH3CN; b Isolated yield; c TCCA 2 was used in 1.0 equiv.

  在进行底物扩展的过程中, 我们发现以下底物在TCCA参与下无法顺利实现氯化反应(Scheme 2).如Scheme 2所示, 我们曾尝试α-氰基苯乙酮1s的氯化反应.通过实验研究发现, 在优化的氯化反应条件下, 能够通过TLC监测观察到单氯产物的生成.然而, 正如我们预期的那样, 该单氯产物不稳定, 无法分离得到.于是将TCCA用量也提高至1.0 equiv., 期望能实现该底物的双氯化, 从而得到稳定的产物.但是, 在该过程中并未得到双氯产物, 而是以98%的产率得到苯甲酸6 (Scheme 2).其次, 我们也制备了α-硝基苯乙酮化合物7, 以考察氯化反应.通过实验发现该化合物在0.34 equiv.或1.0 equiv. TCCA存在下都无法发生预期的氯化反应, 只回收得到原料(Scheme 2).对于此结果, 我们认为可能是由于硝基极强的拉电子诱导效应使得化合物7形成的烯醇中间体电子云密度过低, 亲核能力太弱, 故而未发生期望的氯化反应.在对1, 3-二羰基类化合物进行氯化研究的过程中, 我们也选取了三氟乙酰乙酸乙酯(4k)及三氟乙酰丙酮(4l)作为底物, 尝试对它们进行氯化(Scheme 2, 4k和4l).然而, 在1.0 equiv. TCCA的存在下, 4k反应成为无法分离的复杂混合物, 而4l却并未发生反应.我们认为该结果可能是由于三氟甲基取代基特殊的诱导效应所致.

  图式 2

  

  图式 2.  TCCA参与下未实现的氯化反应

  Scheme 2.  Unsuccessful chlorination with TCCA

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  1.3   反应机理探讨

  基于文献报道^[18~20]及实验结果, 我们认为TCCA参与下α-氰基酮和1, 3-二羰基类化合物的氯化反应可能经历了一个自由基对烯醇类化合物的加成过程(Scheme 3, 以苯甲酰丁腈为例说明).首先, TCCA (2)裂解产生氯自由基9及自由基中间体10.与此同时, 苯甲酰丁腈1a形成烯醇互变异构体11.随后, 烯醇中间体11与氯自由基9加成得到自由基中间体12.该自由基中间体接着与另一自由基中间体10作用, 失去羟基上的氢后形成目标氯化产物3a, 同时中间体10转化为二氯异氰脲酸13.生成的二氯异氰脲酸13可以在随后的反应中继续参与类似过程, 而最终释放出全部的氯原子后生成以沉淀形式析出的三聚氰酸14.

  图式 3

  

  图式 3.  可能的反应机理

  Scheme 3.  Proposed mechanism

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  2.   结论

  综上所述, 本文以廉价、安全、高效的TCCA作为固体氯源, 实现了α-氰基酮和1, 3-二羰基化合物的氯化反应.利用该方法, 我们能够高效、便捷、温和地向α-氰基酮和1, 3-二羰基化合物中引入氯取代基.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  核磁共振谱用Varian Mercury 400 plus或Agilent DD₂ 600型核磁共振仪测定, 以氘代氯仿作为溶剂, TMS为内标; 高分辨质谱用Thermo LTQ-Orbitrap Elite-ETD或Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL测定, ESI源; 质谱用Thermo Trace-DSQ气相色谱质谱联用仪测定, EI源; 熔点测定用显微熔点测定仪测定, 温度未校正.

  实验中所用起始原料除4j, 4k, 4l是商业获得外, 其余原料是根据文献自制^{[21, 22]}.所用试剂均为国产分析纯级试剂.

  3.2   实验方法

  在10 mL圆底烧瓶中, 加入α-氰基酮1a (0.29 mmol, 50 mg, 1.0 equiv.).将其溶于2 mL乙腈后, 整个反应体系加热至30 ℃.然后在搅拌条件下, 将TCCA (0.098 mmol, 23 mg, 0.34 equiv.)加入至反应体系中, 并在该温度下继续搅拌反应. TLC监测反应完全后, 向体系中加入水淬灭反应.随后, 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3).合并有机相后, 用饱和氯化钠洗涤.最后, 该有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、减压除去溶剂.残留物进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1]分离得产物3a.化合物3b~3q制备方法同3a.制备3r, 3r', 5j, 6时TCCA 2的用量为1.0 equiv., 其余操作与制备3a方法相同.制备化合物5a~5j是在室温下进行, 其余操作与制备3a方法相同.

  3.3   化合物的光谱数据

  2-苯甲酰基-2-氯代丁腈(3a):淡黄色油状液体, 58 mg, 产率93%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.23 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 2.53~2.47 (m, 1H), 2.42~2.36 (m, 1H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.7, 134.5, 131.8, 130.2, 128.7, 116.7, 60.1, 32.7, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₀ClNONa [M+Na]⁺ 230.0343, found 230.0358.

  2-氯-2-(2-甲苯)丁腈(3b):淡黄色油状液体, 62 mg, 产率93%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.94 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.46~7.44 (m, 1H), 7.32~7.30 (m, 2H), 2.53~2.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38~2.31 (m, 1H), 1.26 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 190.0, 138.6, 133.7, 132.3, 131.9, 128.0, 125.4, 116.5, 61.9, 32.9, 20.7, 9.43; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₂ClNONa [M+Na]⁺ 244.0500, found 244.0508.

  2-氯-2-(3-甲苯)丁腈(3c):淡黄色油状液体, 58 mg, 产率88%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.05 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 2.52~2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41~2.35 (m, 1H), 1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.9, 138.7, 135.3, 131.9, 130.6, 128.5, 127.3, 116.7, 60.1, 32.8, 21.4, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₃ClNO [M+H]⁺ 222.0680, found 222.0675.

  2-氯-2-(4-甲苯)丁腈(3d):淡黄色油状液体, 35 mg, 产率53%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.13 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 2.51~2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40~2.34 (m, 1H), 1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.1, 145.8, 130.3, 129.4, 129.1, 116.8, 60.0, 32.7, 21.8, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₂ClNONa [M+Na]⁺ 244.0500, found 244.0510.

  2-氯-2-(4-甲氧基苯)丁腈(3e):无色油状液体, 46 mg, 产率64%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.24 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J＝9.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.50~2.45 (m, 1H), 2.38~2.34 (m, 1H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 183.9, 164.6, 132.8, 124.3, 117.0, 114.0, 60.0, 55.6, 32.8, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₂ClNO₂Na [M+Na]⁺ 260.0449, found 260.0453.

  2-氯-2-(2-氯苯)丁腈(3f):无色油状液体, 25 mg, 产率34%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.67~7.66 (m, 1H), 7.51~7.47 (m, 2H), 7.41~7.38 (m, 1H), 2.54~2.48 (m, 1H), 2.37~2.30 (m, 1H), 1.30 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³CNMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 189.6, 135.0, 132.5, 131.4, 130.5, 128.3, 126.6, 115.7, 62.8, 32.5, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₉Cl₂NONa [M+Na]⁺ 263.9953, found 263.9953.

  2-氯-2-(3-氯苯)丁腈(3g):淡黄色油状液体, 52 mg, 产率71%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.16~8.14 (m, 2H), 7.63 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J＝8.4 Hz, 1H), 2.51~2.45 (m, 1H), 2.41~2.35 (m, 1H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 184.6, 135.2, 134.5, 133.3, 130.1, 130.0, 128.1, 116.3, 59.9, 32.6, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₉Cl₂NONa [M+Na]⁺263.9953, found 263.9953.

  2-氯-2-(4-氯苯)丁腈(3h):淡黄色油状液体, 68 mg, 产率93%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.18 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 2.51~2.45 (m, 1H), 2.40~2.34 (m, 1H), 1.28 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 183.5, 140.3, 130.6, 129.0, 128.1, 115.4, 58.8, 31.6, 8.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₉Cl₂- NONa [M+Na]⁺ 263.9953, found 263.9947.

  2-氯-2-(4-氟苯)丁腈(3i):无色油状液体, 30 mg, 产率45%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.30~8.29 (m, 2H), 7.22~7.18 (m, 2H), 2.51~2.44 (m, 1H), 2.40~2.34 (m, 1H), 1.28 (t, J＝7.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 184.0, 166.3 (d, J＝257.3 Hz), 133.1 (d, J＝9.75 Hz), 128.0 (d, J＝3.0 Hz), 59.8, 32.6, 9.24; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₉ClFNONa [M+Na]⁺ 248.0249, found 248.0258.

  2-(2-萘)-2-氯代丁腈(3j):淡黄色油状液体, 70 mg, 产率91%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, J＝10.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J＝6.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 2.58~2.52 (m, 1H), 2.47~2.42 (m, 1H), 1.31 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.6, 136.0, 132.6, 132.0, 130.1, 130.0, 129.6, 129.0, 128.6, 127.8, 127.2, 124.9, 116.8, 60.2, 32.9, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₃ClNO [M+H]⁺ 258.0580, found 258.0572.

  2-氯-2-(噻吩-2-羰基)丁腈(3k):黄色油状液体, 53 mg, 产率83%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.87 (d, J＝4.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.20 (q, J＝3.6 Hz, 1H), 2.14~2.06 (m, 1H), 1.18 (t, J＝7.8 Hz, 3H); ¹³CNMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 183.3, 140.9, 136.0, 133.5, 128.6, 117.1, 42.4, 24.1, 11.6; HRMS (ESI) calcd for C₉H₁₂ClN₂OS [M+NH₄]⁺ 231.03534, found 231.03568.

  2-氯-2-(呋喃-2-羰基)丁腈(3l):黄色油状液体, 49 mg, 产率82%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.74 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 6.65 (q, J＝2.4 Hz, 1H), 2.54~2.44 (m, 1H), 2.42~2.32 (m, 1H), 1.25 (t, J＝11.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 174.1, 148.4, 147.8, 122.7, 115.9, 113.0, 60.7, 32.4, 9.2; HRMS (ESI) calcd for C₉H₈ClNO₂Na [M+Na]⁺ 220.0136, found 220.0132.

  2-氯-2-甲基-3-氧代-3-苯基丙腈(3m):无色液体, 53 mg, 产率92%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.26 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.66 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J＝8.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.3, 134.7, 131.2, 130.3, 128.7, 117.7, 53.5, 27.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₈ClNONa [M+Na]⁺ 216.0187, found 216.0190.

  2-苄基-2-氯-3-氧代-3-苯基丙腈(3n):白色固体, 72 mg, 产率89%. m.p. 58~60 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.19~8.17 (m, 2H), 7.66~7.63 (m, 1H), 7.52~7.50 (m, 2H), 7.41~7.39 (m, 2H), 7.37~7.34 (m, 3H), 3.79 (d, J＝14.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J＝14.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.8, 134.6, 132.2, 132.0, 131.1, 130.2, 128.7, 128.6, 128.4, 116.5, 58.9, 44.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₃ClNO [M+H]⁺ 270.06802, found 270.06787.

  2-苯甲酰基-2-氯-4-烯腈(3o):无色液体, 56 mg, 产率85%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.23 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.66 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 5.96~5.89 (m, 1H), 5.39 (d, J＝14.4, 2H), 3.20 (dd, J＝14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J＝14.4, 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 185.2, 134.6, 131.7, 130.2, 129.0, 128.7, 122.9, 116.4, 57.8, 43.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₀ClNONa [M+Na]⁺ 242.0343, found 242.0353.

  2-氯-2-(环己基)丁腈(3q):无色液体, 32 mg, 产率50%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 3.11~3.06 (m, 1H), 2.28~2.22 (m, 1H), 2.19~2.13 (m, 1H), 1.97~1.95 (m, 1H), 1.91~1.88 (m, 1H), 1.85~1.81 (m, 2H), 1.74~1.71 (m, 1H), 1.59~1.52 (m, 1H), 1.47~1.41 (m, 1H), 1.39~1.32 (m, 2H), 1.30~1.25 (m, 1H), 1.18 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 198.8, 116.0, 62.8, 46.7, 31.6, 30.2, 29.9, 25.3, 25.2, 25.1, 9.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₆ClNONa [M+Na]⁺ 236.0813, found 236.0806.

  2-氯-2-氰基乙酸乙酯(3r):无色液体, 3 mg, 产率6%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 4.99 (d, J＝1.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 1.37 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 161.0, 112.5, 64.8, 40.8, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C₅H₁₀ClN₂O₂ [M+NH₄]⁺165.04253, found 165.04344.

  2, 2-二氯-2-氰基乙酸乙酯(3r'):无色液体, 34 mg, 产率62%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 4.47 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.7, 112.5, 66.3, 62.2, 13.7; HRMS (ESI) calcd for C₅H₅Cl₂NO₂Na [M+Na]⁺ 203.9590, found 203.9594.

  2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸叔丁酯(5a):白色固体, 70 mg, 产率92%. m.p. 114~116 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.05 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 1.38 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 189.6, 172.2, 133.3, 128.5, 127.8, 125.2, 57.1, 51.3, 27.4; GC-MS (EI 70 eV) m/z (%): 178 (12, [M-C₆H₅]⁺), 101 (13, [^tBuOCO]⁺), 91 (100, [Bn]⁺).

  2-氯-3-环己基-3-氧代丙酸甲酯(5b):无色液体, 57 mg, 产率87%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 3.04~2.99 (m, 1H), 1.95~1.91 (m, 2H), 1.83~1.80 (m, 2H), 1.73~1.70 (m, 2H), 1.57~1.50 (m, 2H), 1.36~1.24 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 196.9, 164.1, 81.9, 54.8, 45.6, 30.8, 25.4, 25.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₅ClNaO₃ [M+Na]⁺ 241.0602, found 241.0598.

  2-氯-1-氧代-1, 2, 3, 4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(5c):无色液体, 57 mg, 产率80%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.08 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.31~3.26 (m, 1H), 3.04~2.97 (m, 2H), 2.56~2.51 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 187.4, 167.9, 142.5, 134.4, 129.4, 128.9, 128.7, 127.2, 70.7, 53.7, 35.0, 25.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₂H₁₂ClO₃ [M+H]⁺ 239.0469, found 239.0470.

  2-氯-1-氧代-2, 3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(5d):无色液体, 65 mg, 产率97%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.86 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.49~7.46 (m, 2H), 4.11 (d, J＝17.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (d, J＝17.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 194.9, 167.6, 150.5, 136.5, 132.4, 128.6, 126.3, 125.9, 54.0, 43.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₃ClNO₃ [M+ NH₄]⁺ 242.0578, found 242.0575.

  1-氯-2-氧代环己烷羧酸甲酯(5e):无色液体, 42 mg, 产率74%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 3.85 (s, 3H), 2.90~2.86 (m, 1H), 2.81~2.77 (m, 1H), 2.46~2.41 (m, 1H), 2.19~2.15 (m, 1H), 2.01~1.94 (m, 1H), 1.92~1.88 (m, 2H), 1.79~1.74 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 199.6, 167.8, 73.3, 53.6, 39.5, 38.6, 26.6, 21.9; HRMS (ESI) calcd for C₈H₁₁ClO₃Na [M+Na]⁺ 213.0289, found 213.0285.

  2-苄基-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(5f):无色液体, 62 mg, 产率81%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.30~7.26 (m, 3H), 7.22~7.21 (m, 2H), 4.24~4.21 (m, 2H), 3.53 (d, J＝14.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J＝14.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 198.8, 167.0, 134.0, 130.6, 128.2, 127.5, 75.3, 63.0, 42.2, 26.5, 13.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₅ClO₃Na [M+Na]⁺ 277.0602, found 277.0611.

  2-苯甲酰基-2-氯-2, 3-二氢-1H-茚-1-酮(5g):无色液体, 53 mg, 产率65%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.12~8.11 (m, 2H), 7.86 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.58~7.55 (m, 1H), 7.51~7.43 (m, 4H), 4.35 (d, J＝17.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J＝17.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 196.0, 191.9, 150.3, 136.4, 133.4, 130.3, 128.6, 128.2, 126.2, 125.8, 73.6, 43.4; GC-MS (EI 70 eV) m/z (%): 193 (5, [M-C₆H₅]⁺), 91 (11, [Bn]⁺).

  2-苄基-2-氯环己烷-1, 3-二酮(5h):无色液体, 60 mg, 产率84%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.25~7.17 (m, 5H), 3.57 (s, 1H), 2.96~2.90 (m, 2H), 2.40~2.35 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 1H), 1.63~1.55 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 201.2, 134.1, 131.2, 128.3, 127.2, 71.1, 39.6, 37.6, 16.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₃Cl- O₂Na [M+Na]⁺ 259.0496, found 259.0505.

  2-烯丙基-2-氯环己烷-1, 3-二酮(5i):无色液体, 44 mg, 产率79%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 5.73~5.66 (m, 1H), 5.20~5.13 (m, 2H), 3.13~3.08 (m, 2H), 2.93~2.91 (m, 2H), 2.60~2.56 (m, 2H), 2.18~2.11 (m, 1H), 1.84~1.76 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 200.3, 131.2, 120.7, 37.2, 36.8, 17.3; HRMS (ESI) calcd for C₉H₁₁ClO₂Na [M+Na]⁺ 209.0340, found 209.0343.

  2, 2-二氯-1-苯基丁烷-1, 3-二酮(5j):无色液体, 64 mg, 产率92%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.07 (dd, J＝8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.65~7.62 (m, 1H), 7.51~7.48 (m, 2H), 2.47 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 192.2, 185.9, 134.4, 130.9, 130.6, 128.6, 86.5, 24.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₈Cl₂O₂Na [M+Na]⁺ 252.9794, found 252.9802.

  苯甲酸(6):白色固体, 54 mg, 产率98%. m.p. 120~121 ℃ (Lit.^[23] 122~123 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 12.12 (s, 1H), 8.14~8.12 (m, 2H), 7.63~7.60 (m, 1H), 7.49~7.46 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 172.5, 133.8, 130.2, 129.3, 128.5; GC-MS (EI 70 eV) m/z (%): 122 (100, [M]⁺), 105 (100, [M-OH]⁺), 77 (100, [M – CO₂H]⁺).

  辅助材料(Supporting Information)  所合成产物的¹H NMR, ¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  TCCA参与下的氯化反应

  Scheme 1  TCCA-mediated chlorinations

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  图式 2  TCCA参与下未实现的氯化反应

  Scheme 2  Unsuccessful chlorination with TCCA

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  图式 3  可能的反应机理

  Scheme 3  Proposed mechanism

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  表 1  氯化反应条件优化^{a, b}

  Table 1.  Optimization of α-chlorination of 1a with TCCA

  Entry	Molar ratio of 1a/2	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yield/%
  1	1.0/0.34	CH3CN	20	15	92
  2	1.0/0.34	CH3OH	20	＞24	54
  3	1.0/0.34	THF	20	8	88
  4	1.0/0.34	CH2Cl2	20	14	83
  5	1.0/0.68	CH3CN	20	9	88
  6	1.0/1.0	CH3CN	20	2	91
  7	1.0/0.34	CH3CN	30	3	93
  8	1.0/0.34	CH3CN	40	3	91
  a All reactions were carried out by using 0.30 mmol of 1a, 2 mL of solvent; b Isolated yield.

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  表 2  氰基酮类化合物氯代反应底物拓展^{a, b}

  Table 2.  Scope of cyano ketone compounds for chlorinated substrate

  a All reactions were carried out by using 0.30 mmol of 1, 0.34 equiv. TCCA 2, 2 mL of CH3CN as solvent; b Isolated yield.

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  表 3  氰基酮类化合物氯代反应底物拓展^{a, b}

  Table 3.  Scope of chlorination of various of cyano ketone compounds

  a All reactions were carried out by using 0.30 mmol of 1, 0.34 equiv. of TCCA 2, 2 mL of solvent; b Isolated yield; c TCCA 2 was used in 1.0 equiv.

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  表 4  TCCA参与下1, 3-二羰基化合物氯代反应^{a, b}

  Table 4.  Chlorination of 1, 3-dicarbonyl compounds with TCCA

  a All reactions were carried out by using 0.30 mmolof 1, 0.34 equiv. of TCCA 2, 2 mL of CH3CN; b Isolated yield; c TCCA 2 was used in 1.0 equiv.

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