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• 传统的两亲化合物是通过共价键作用将亲水端与疏水端连接起来的一类分子^[1~3].由于两亲化合物可以在水中自组装形成各种形貌不同的纳米结构, 例如胶束、纳米管、纳米棒、纳米片以及囊泡等, 因此, 其在纳米器件、药物/基因转运、模板合成以及细胞成像等领域均表现出潜在的应用价值^[4~8].超分子两亲化合物(简称“超两亲分子”)是通过非共价键作用将疏水部分与亲水部分结合起来形成的两亲性分子.与传统的两亲化合物相比, 超分子两亲化合物具有许多优势.首先, 非共价键作用提供了一种简单、便捷的方法来构筑超分子结构, 从而简化了在化合物制备过程中复杂的合成以及繁琐的纯化过程, 因此采用超分子策略不仅降低了合成过程的成本且不会造成环境污染^[9].此外, 非共价键作用动态、可逆的特性赋予了超分子结构良好的刺激响应性能, 当受到外部环境刺激时, 超分子化合物可以重新组装其结构或形态以形成更加稳定的结构^{[10, 11]}.张希、刘育以及黄飞鹤等^[12~16]在超两亲分子的组装及应用方面均开展了一系列深入系统的研究工作.

  各种不同的非共价键作用都可以作为构筑超两亲分子的驱动力, 例如氢键、主-客体作用、π-π作用、静电作用以及电子转移作用等.其中, 通过引入超分子大环主体(例如冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲以及柱芳烃)来构筑基于主-客体作用的超两亲分子具有独特的优点.一般而言, 通过分子识别形成的主-客体体系是由受体分子(主体)和配体分子(客体)通过非共价键作用形成的.大环主体分子通常具有亲水/疏水的空腔结构, 用来将客体分子嵌入其中, 而有机化合物、阴/阳离子、纳米粒子以及生物大分子均可以作为客体分子与主体发生主-客体作用^[17~31], 从而为超两亲分子的结构多样性奠定了基础.

  在过去的一个世纪, 数以万计的抗癌药物被相继研发出来, 但是由于药物转运技术的匮乏, 有效的癌症治疗平台的建立仍然面临着巨大挑战.例如, 脂溶性药物在水中的溶解度非常低, 因此严重限制了其在生物环境中的利用率, 而且非靶向药物体系的副作用会对正常组织造成严重的损伤和毒副作用, 此外, 癌细胞的细胞膜也会自动抑制抗癌药物进入癌细胞中.综上所述, 发展功能化的药物转运体系对于增强抗癌药物的溶解性, 提高药物转运至癌细胞的靶向性以及使抗癌药物有效地进入癌细胞内部均具有非常重要的意义.超分子化学的概念和设计原理可以很好地应用于发展功能化的药物转运体系以初步解决抗癌药物转运体系所面临的上述问题.本文主要根据超分子大环主体的结构特征, 将基于其构筑的超分子药物转运体系分为四大类进行简要概述, 综述了近年来超两亲分子在构筑智能药物转运体系中的应用, 在此基础上分析了现阶段超分子纳米药物转运体系的优缺点, 并指出其未来发展可能面临的机遇与挑战.

  1.   基于环糊精的超两亲分子在构筑智能药物转运体系中的应用

  1.1   环糊精的结构特点

  自1891年Viliers^[32]首次报道环糊精的结构以来, 环糊精已经逐渐发展成为超分子化学中最重要的大环化合物之一, 并且被广泛应用于分析化学、酶技术、催化反应、药剂学等领域.环糊精(cyclodextrins, 简称CD)是由环糊精糖基转移酶作用于淀粉或直链糊精, 由若干D-吡喃葡萄糖单元环状排列而成的一系列低聚糖的总称.常见的环糊精有α-环糊精、β-环糊精以及γ-环糊精3种, 分别由6个、7个或8个葡萄糖单元以1, 4糖苷键结合成环, 环糊精分子呈外部亲水、内部疏水的锥筒状空腔结构, 如图 1所示.正是这种特殊的结构特征, 使得环糊精能够通过主-客体作用包结不同的客体形成结构多样的主客体包结物.

  图 1

  

  图 1.  环糊精的化学结构及示意图

  Figure 1.  Chemical structures and schematic representations of cyclodextrin (CD)

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  环糊精具有良好的水溶性以及生物相容性, 并且对人体和生物体没有任何毒副作用, 已被许多国家食品和医药法规批准应用^[33].因此, 环糊精在生物医药领域已得到广泛应用.早期的研究只是停留在对天然环糊精或简单的环糊精衍生物的直接利用.例如, 将脂溶性药物与环糊精通过主-客体作用形成超分子包结物, 能够显著增加药物的水溶性及生物利用度, 这也是环糊精在药物转运方面的直接应用^[34].此后, 为了拓宽环糊精的应用, 通过对环糊精进行化学修饰得到了一系列含氮阳离子环糊精、羧基阴离子环糊精、磺酸环糊精等衍生物, 将此类环糊精衍生物应用于药物转运的报道也与日俱增.由于β-环糊精的合成最为简便且产率最高, 所以其应用最为广泛, 下文中将着重介绍基于β-环糊精的超两亲分子在药物转运体系中的应用.

  1.2   环糊精在药物转运体系中的应用

  刺激响应型超分子纳米粒子可以作为理想的药物载体, 这是因为它能够针对细胞内部的微环境的不同(如pH、氧化还原剂、酶、温度等)做出灵敏的响应, 实现将药物在特定位点的释放, 从而增加了药物利用率并降低药物对正常细胞的毒副作用.

  由于癌细胞与正常细胞外周环境的pH值有所差别(正常细胞pH＝7.4, 癌细胞pH＜6.8), 因此可以通过pH值的不同实现对纳米药物载体的可控释放.苯并咪唑的质子化和去质子化作用可以通过改变溶液的pH值实现.在弱酸性环境下, 苯环上的N原子是质子化的, 使得它不能进入β-环糊精的空腔; 而当处于生理条件下时(pH＝7.4), 苯并咪唑部分则可以通过主-客体作用嵌入到β-环糊精的空腔中.因此, 基于苯并咪唑与β-环糊精的超分子包结物具有对pH敏感的特性, 陈莉课题组^[35]设计了基于苯并咪唑-聚己内酯/葡聚糖修饰的β-环糊精的超两亲分子Dex-β-CD/BM-PCL, 葡聚糖修饰的β-环糊精部分作为亲水端, 苯并咪唑-聚己内酯作为疏水端.其在中性条件下(pH＝7.4), 可以自组装形成平均粒径为90 nm的胶束, 并且形成的胶束能够稳定存在于生理环境(pH＝7.4)和组织环境(pH＝6.8)中.而当处于pH＜6.0的弱酸性环境时, 由于苯并咪唑的质子化作用, 使得超分子包结物解组装, 粒子半径迅速增加到(259±90) nm.作者认为这是由于在酸性条件下解组装的苯并咪唑-聚己内酯链发生聚合所致.此外, 形成的胶束可以作为纳米载体包封疏水性抗癌药物阿霉素(DOX), 体外释放实验表明, 在pH 5.5~7.4的条件下, 该胶束能够实现对DOX的可控释放.在pH＝5.5的环境下, 24 h之内DOX的释放率为95%, 而当在pH＝7.4时, DOX的释放几乎被完全抑制.噻唑蓝(MTT)实验表明, 包封了DOX的Dex-β-CD/BM-PCL胶束对肝癌细胞具有显著增强的增殖抑制率, 证明该超分子胶束在抗癌药物转运体中具有潜在的应用价值.

  张先正课题组^[36]巧妙设计合成了具有靶向特性的超分子两亲化合物(图 2).首先, 将α-环糊精与β-环糊精通过共价键相连, 然后合成了两种客体分子, 即亲水性的苯基修饰的含聚乙二醇侧链的异丙基丙烯酰胺和疏水性的金刚烷修饰的聚己内酯.由于β-CD与金刚烷具有很强的主-客体作用, 因此, 金刚烷部分会与β-环糊精络合, 而苯基部分则与α-环糊精结合, 进而形成超分子两亲性聚合物.并且将具有靶向作用的RGD肽(由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成的三肽)利用pH敏感的亚胺键与聚乙二醇相连, 增强了药物靶向性, 降低了对正常细胞的毒副作用.该超分子两亲性聚合物能够在水中自组装形成胶束, 并可成功包载DOX.当胶束进入癌细胞内, 由于C＝N在弱酸性条件下的水解作用, 使得胶束破裂, DOX得以释放, 实现抗癌药物靶向转运的目的.

  图 2

  

  图 2.  肿瘤靶向性胶束的形成与刺激响应示意图

  Figure 2.  Formation of shell-core micelles with switchable tumor cell triggered targeting ability

  Reprinted with permission from Ref. [36]. Copyright 2010 American Chemical Society

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  郝爱友等^[37]设计合成了以二胺修饰的β-CD与呋氟尿嘧啶组装形成超分子两亲物, 其中β-CD部分作为亲水端, 呋氟尿嘧啶不仅可以作为疏水端而且它本身就是抗癌药物, 从而避免了药物的包载过程, 提高了药物利用率.该超两亲分子在水中可自组装形成粒径在200 nm左右的囊泡.研究发现, 当加入Cu²⁺后, 由于Cu²⁺与环糊精的二胺部分能够发生很强的配位作用, 导致囊泡破裂, 药物得以有效释放.体外细胞实验表明, β-CD与呋氟尿嘧啶形成的囊泡对正常细胞的毒副作用非常小, 加入Cu²⁺后, 将抗癌药物从囊泡中释放, 对结肠癌细胞起到非常好的抑制作用.

  计剑课题组^[38]报道了由β-CD-DOX作为主体, 聚乙二醇修饰的二茂铁(PEG-Fc)作为客体, 经主-客体络合形成的超两亲分子在水中自组装成具有氧化还原特性和pH响应特性的超分子胶束.作者利用pH敏感的腙键将抗癌药DOX修饰到β-CD上作为疏水部分, 同时将具有氧化还原特性地二茂铁(Fc)与PEG偶联作为亲水性客体, 利用β-CD与二茂铁的主客体络合形成超分子两亲体并在水中进一步组装形成胶束.体外实验表明, 该胶束能够迅速的进入癌细胞内部, 并且在pH＝5.0以及H₂O₂存在下, 胶束破裂将DOX释放, 实现抗癌药物的转运.

  刘育等^[39]于2013年报道了基于酶响应的超分子两亲体在药物转运中的应用.作者巧妙地将β-CD与透明质酸通过共价键结合, 作为亲水的主体部分(HACD); 再加入疏水的金刚烷顺铂客体, 二者在水中可自组装形成超分子纳米粒子(HAP).由于透明质酸的靶向性使得该纳米粒子能够相对专一地进入癌细胞内部.进入癌细胞后在透明质酸酶的作用下, 纳米粒子解组装, 将抗癌药物释放, 起到对药物的靶向转运和定点释放作用(如图 3所示).体外和体内实验均表明, 该纳米粒子对正常细胞的毒副作用非常低, 对乳腺癌细胞、卵巢癌细胞均具有非常好的抑制作用, 并且抑制率显著高于传统抗癌药物顺铂.

  图 3

  

  图 3.  透明质酸修饰的β-环糊精与金刚烷顺铂自组装形成靶向纳米粒子的示意图

  Figure 3.  Chemical structures and synthetic routes for HACD and HAP

  Reprinted with permission from Ref. [39]. Copyright 2013 American Chemical Society

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  除了上述提到的这些刺激响应型药物转运体系, 还有温度响应^[40]、电压响应^[41]、客体竞争响应(即通过竞争客体的加入促使纳米粒子破裂从而将抗癌药物释放)^[42]、光响应^[43]以及机械响应^[44]等类型, 这些纳米药物载体都表现出了非常好的药物转运能力, 并且通过引入生物相容性较好的分子, 大大降低其毒副作用, 提高了抗癌活性和生物安全性.

  2.   基于杯芳烃的超两亲分子在构筑智能药物转运体系中的应用

  2.1   杯芳烃的结构特点

  杯芳烃是继冠醚和环糊精之后的第三代超分子主体化合物, 它是由对位取代的苯酚(如对叔丁基苯酚)和甲醛缩合而成.由于杯芳烃的碗状结构与被称作“calix crater”的希腊圣杯类似, 因此, 美国华盛顿大学的Gutsche将其命名为“calixarene”(杯芳烃).在其结构中, 上缘是由苯环的对位取代基构成, 下缘则由酚羟基构成, 中间的苯环构成一个富电子的疏水空腔(图 4).苯酚单元数由方括号[n]内的数字表示, 最常见的对叔丁基取代的环状四聚物被称作对叔丁基杯[4]芳烃^[45].除了常见的杯[4]芳烃和杯[5]芳烃之外, 通过控制反应条件还可以合成得到其它含有不同苯环单元数(6~20)的杯芳烃^[46].

  图 4

  

  图 4.  杯芳烃的化学结构及示意图

  Figure 4.  Chemical structures and schematic representations of calixarene (CA)

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  2.2   杯芳烃在药物转运体系中的应用

  由于杯芳烃本身的疏水性, 使其不能直接应用于药物转运体系的构筑; 因此, 设计合成水溶性或两亲性的杯芳烃衍生物就成为必然.刘育课题组^[47]在水溶性和两亲性杯芳烃的合成及应用研究中做出了卓越的贡献.下面着重介绍刘育教授课题组近期的代表性研究成果.

  2011年刘育教授课题组^[48]报道了利用水溶性的磺化杯[4]芳烃进行药物转运的研究工作.水溶性的磺化杯[4]芳烃与不对称的紫罗碱衍生物通过主-客体作用组装形成囊泡结构, 并将抗癌药物DOX包封于其中, 当升高温度时, 囊泡破裂, 将DOX释放, 达到药物转运的目的.由于主-客体的自组装过程是焓驱动的, 因此该囊泡具有温度响应特性, 升高温度会使组装体破裂.同时, 该组装体对氧化还原刺激也具有非常敏感的响应能力.此外, 当向组装体中加入过量的环糊精时, 由于客体分子末端的烷基链与环糊精有很强的主-客体作用, 改变了整个组装体的亲/疏水比例, 导致囊泡破裂.体外细胞实验表明, 包封有DOX的囊泡对正常细胞具有非常低的细胞毒性, 但对癌细胞表现出较强的抑制作用(图 5).

  图 5

  

  图 5.  多重刺激响应的二元超分子囊泡的化学结构及组装过程示意图

  Figure 5.  Chemical structures and preparation of the multistimuli-responsiveness of supramolecular binary vesicles

  Reproducted with permission from Ref. [48]. Copyright 2011 American Chemical Society

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  2012年, 该课题组^[49]构筑了具有乙酰胆碱酯酶响应特性的超分子囊泡体系.众所周知, 酶在许多生物化学过程中均有非常重要的作用, 并且酶表达水平的差异常常与某些疾病相关.基于此, 作者设计合成了具有乙酰胆碱酯酶响应特性的客体分子, 通过主-客体作用与磺化杯[4]芳烃形成双组分囊泡.在乙酰胆碱酯酶作用下, 客体分子发生分解, 导致主-客体复合物解组装, 囊泡破裂.由于乙酰胆碱酯酶在老年痴呆症患者体内是过度表达的, 因此可将治疗老年痴呆症的药物包封于该超分子囊泡内部, 达到对老年痴呆症的特异性治疗.细胞实验证明, 该超分子囊泡对正常细胞的损伤非常低, 因此具有潜在的应用前景(图 6).

  图 6

  

  图 6.  双亲性氯化肉豆蔻酰胆碱分别在磺化杯芳烃存在与否两种不同情况下的组装与解组装过程示意图

  Figure 6.  Schematic illustration of amphiphilic assemblies of myristoylcholine in the absence and presence of SC4A

  Reprinted with permission from Ref. [49]. Copyright 2012 American Chemical Society

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  基于以上工作, 刘育课题组^[50]随后又发展了对胰蛋白酶具有刺激响应性的超分子两亲体.作者利用天然的鱼精蛋白作为客体分子, 其与磺化杯[4]芳烃进行主-客体络合后可进一步组装形成双组分囊泡.体外细胞实验表明, 该囊泡对胰蛋白酶具有非常灵敏的响应能力, 并且包封抗癌药物DOX之后, 其对胰腺癌细胞的抑制能力优于肝癌细胞.通过小鼠成像实验发现, 该超分子囊泡能较为集中地分布在胰蛋白酶含量较高的病灶部位, 也就是具有特定的靶向性, 因此该体系在构筑靶向纳米药物载体的研究中具有潜在的应用.

  虽然上述通过自组装形成的纳米结构能够将抗癌药物成功包封于内部, 但是, 基于上述被动包载过程的药物包封率与载药量非常有限, 这大大限制了此类纳米药物载体的广泛应用.刘育课题组^[51]成功将具有抗癌活性的药物氯丙嗪(CPZ)通过共价键修饰到客体分子上, 使其再与磺化杯[4]芳烃(SC4A)或者四庚基醚修饰的磺酸盐杯[4]芳烃(SC4AH)通过主-客体作用进行组装, 形成超分子纳米胶束, 其载药量可分别达到61%和46%.研究发现, SC4A与CPZ通过主-客体作用形成双层的球状胶束结构; 而SC4AH与CPZ组装形成多层的球状胶束结构.由于组装后SCA4H的空腔没有利用, 因此作者又加入了具有靶向作用的壳聚糖分子衍生物, 使其成功嵌入到SCA4H的空腔中, 大大增强了纳米粒子的靶向性.因此, 这一不仅具有高载药量而且具有肿瘤靶向作用的纳米载体具有重要的潜在应用.

  3.   基于葫芦脲的超两亲分子在构筑智能药物转运体系中的应用

  3.1   葫芦脲的结构特点

  葫芦脲最早是Behrend等^[52]于1905年发现的, 但由于实验条件限制当时未能确定其结构, 直到20世纪80年代, Freeman等^[53]才确定了它的结构.葫芦脲的形状类似于中国传统的打击乐器“鼓”, 具有两端开口的空腔, 且两端口尺寸相同, 空腔直径大于端口直径(图 7).

  图 7

  

  图 7.  葫芦脲的化学结构及示意图

  Figure 7.  Chemical structures and schematic representations of cucurbituril (CB)

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  3.2   葫芦脲在药物转运体系中的应用

  葫芦脲(CB)在生物体系中具有非常好的稳定性和较低的毒性, 但由于葫芦脲的化学修饰非常困难, 因此葫芦脲在药物转运体系的构筑中通常都是通过主-客体作用实现的.

  2010年, Kim课题组^[54]报道了将六甘醇修饰的CB[6]用于药物转运方面的工作.作者将具有氧化还原响应特性的二硫键(S—S)修饰于CB[6]上, 得到两亲性的CB[6]衍生物, 它可以组装形成纳米粒子并实现对DOX的包封.由于在形成纳米粒子的过程中CB[6]的空腔并未参与, 因此作者又设计合成了具有肿瘤细胞靶向性的烷基二胺修饰的叶酸分子以及荧光素.基于CB[6]空腔对烷基链的主-客体作用, 当将这两种分子加入到包载DOX的纳米粒子溶液中, 通过二者的主-客体作用可成功构筑不仅具有靶向性且同时含有显色功能的包封抗癌药物的纳米粒子.体外细胞实验表明, 该纳米粒子对HeLa细胞具有很好的抑制作用(图 8).

  图 8

  

  图 8.  基于CB[6]的氧化还原响应性纳米粒子的构筑及其对抗癌药物的靶向转运过程示意图

  Figure 8.  Schematic illustration of reduction-sensitive CB[6]-based vesicle with non-covalently modifiable surface and its application as a multifunctional platform for targeted drug delivery

  Reprinted with permission from Ref. [54]. Copyright 2010 Wiley-VCH

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  Scherman课题组^[55]利用CB[8]构筑了一种具有pH、温度以及竞争客体多重响应性的胶束体系, 该体系能够实现对抗癌药物DOX的转运和控制释放.作者选择了具有pH响应性的聚二甲基胺乙基丙烯酸甲酯(PDMAE- ME)和具有温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm, LCST＝35 ℃)作为构建基元, 并在其上分别修饰能够与CB[8]进行主客体作用的紫精或萘.常温下, 这两种客体与CB[8]不发生组装, 也没有纳米聚集体的生成; 但当温度超过LCST时, PNIPAAm由原本的亲水状态变为疏水状态, 进而与CB[8]组装成超分子两亲体, 进而在水中形成表面粗糙的胶束结构.将DOX包封于胶束中, 通过刺激响应性实验发现, 可以通过温度、pH以及加入金刚烷类竞争性客体使胶束结构破裂, 将DOX释放.此外, 计剑课题组^[56]则利用CB[8]构筑了对癌细胞弱酸性环境具有刺激响应特性的超分子前药胶束, 该胶束对肝癌细胞表现出很好的抑制效果.

  Konu和Tuncel课题组^[57]报道了CB[7]的药物转运研究. CB[7]在整个体系中并没有直接参与纳米粒子的形成和药物包封过程, 而是起到了降低细胞毒性的作用.作者通过Heck偶联反应将二乙烯基芴与二溴苯并噻二唑进行偶联得到了两亲性低聚物, 该低聚物的疏水部分是二乙烯基芴和苯并噻二唑, 亲水部分为侧链的氨基, 因此它可以自组装形成纳米粒子, 并且可以实现抗癌药喜树碱(CPT)的包载.细胞实验表明, 该低聚物形成的纳米粒子对正常细胞的毒性较高, 这是由于亲水性的氨基所致.因此, 作者将CB[7]加入到体系中, 利用CB[7]空腔与氨基的主-客体作用, 避免了氨基直接暴露在外所造成的细胞毒性.随后的细胞实验也证实, 加入CB[7]后形成的纳米体系不仅对癌细胞具有很好的抑制效果, 而且其对正常细胞的毒副作用大大降低(图 9).

  图 9

  

  图 9.  CB[7]参与的载药纳米粒子的构筑及其在pH刺激响应下的药物释放过程示意图

  Figure 9.  Schematic illustration of the preparation of CB-capped drug-loaded nanoparticles and pH-triggered drug release mechanism of the nanoparticles

  Reproduced with permission from Ref. [57]. Copyright 2014 American Chemical Society

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  由于CB[8]的空腔相对较大, 使其能够同时与两个客体分子进行主-客体络合; 鉴于芘具有优良的荧光特性, 在聚集状态下, 由于π-π作用会使其荧光淬灭, 而在解离状态时, 荧光又可以恢复.基于此, Scherman课题组^[58]利用芘修饰的多肽和长烷基链修饰的紫精同时与CB[8]进行主-客体组装, 形成三元的超分子络合物(图 10).该络合物在水中可组装成囊泡结构.组装前, 由于芘的存在, 多肽分子具有很强的荧光, 自组装发生后, 芘被包结在CB[8]的空腔内, 荧光猝灭, 因此可以通过荧光的变化来跟踪组装与解组装过程的进行.由于紫精分子对正常细胞和癌细胞都具有很强的毒性, 因此可以通过控制自组装过程的解离来实现对紫精分子的定点释放, 从而降低对正常细胞的损伤, 增强其对癌细胞的抑制作用.由于多肽的引入使得该囊泡结构具有很好的肿瘤靶向性, 当向体系中加入竞争客体2, 6-二羟基萘时, 体系的组装过程发生改变, 竞争客体将芘从CB[8]的空腔中挤出来, 萘与紫精以及CB[8]进行重新组装, 虽然组装过程发生了改变, 但紫精仍被包结在CB[8]的空腔中, 因此整个体系的细胞毒性仍然较低.然而, 当向体系中加入金刚烷胺后, 金刚烷的尺寸较大, 能同时将多肽、紫精挤出CB[8]的空腔, 由于紫精分子暴露, 因此整个体系表现出很强的细胞毒性, 能够显著抑制HeLa细胞的增殖(图 10).

  图 10

  

  图 10.  多肽超分子囊泡的构筑及在外界刺激响应下的释放过程示意图

  Figure 10.  Schematic illustration of the formation of supramolecular peptide amphiphile vesicles and peptide release though with external trigger

  Reproduced with permission from Ref. [58]. Copyright 2012 Wiley-VCH

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  4.   基于柱芳烃的超两亲分子在构筑智能药物转运体系中的应用

  4.1   柱芳烃的结构特点

  柱芳烃作为新一代主体大环化合物, 2008年由Ogoshi课题组^[59]首次报道.柱芳烃是由亚甲基(CH₂)在2, 5-二烷氧基苯的对位进行桥联形成的具有刚性柱状结构的大环化合物.从柱^[5]芳烃的晶体结构来看(图 11), 柱芳烃是规整的等边柱状结构, 构象稳定, 对称性高, 上下沿的羟基都可以进行修饰.与冠醚、环糊精、杯芳烃和葫芦脲等大环化合物一样, 柱芳烃也有能形成主客体复合物的空腔.但是, 柱芳烃同时集结构高度对称、两侧空腔大小相同、上下沿均可修饰等优点于一身, 这是其它大环化合物无法比拟的.因此, 柱芳烃在超分子化学的发展中具有重要的作用.

  图 11

  

  图 11.  甲氧基柱[5]芳烃的晶体结构

  Figure 11.  X-ray crystal structures of DM-pillar[5]arene

  Reprinted with permission from Ref. [59]. Copyright 2008 American Chemical Society

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  4.2   柱芳烃在药物转运体系中的应用

  将柱芳烃应用于药物转运体系的研究最初是由王乐勇课题组^[60]于2013年报道的.我们利用水溶性柱[6]芳烃(WP6)和二茂铁客体的主客体络合作用构筑了超分子囊泡结构, 并且将抗癌药物米托蒽醌成功包载于囊泡的亲水空腔中, 通过调节pH值, 实现了对囊泡的解离与形成的调控, 从而达到药物可控释放的效果(图 12).

  图 12

  

  图 12.  水溶性柱[6]芳烃与二茂铁客体分子组装形成超分子囊泡及其药物可控释放示意图

  Figure 12.  Schematic illustration of the formation of supramolecular vesicles and their pH-responsive drug release

  Reprinted with permission from Ref. [60]. Copyright 2013 American Chemical Society

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  随后王乐勇课题组^[61]继续深入研究了基于水溶性柱[6]芳烃的超分子囊泡在多重刺激响应及药物转运方面的性质.当溶液的pH值由中性变为弱酸性时, WP6上的羧酸钠被质子化转变成羧酸的形式, 其在水溶液中的溶解性显著降低, 导致主-客体作用被破坏, 超分子囊泡解组装, 进而释放出其中包载的抗癌药物DOX.另一方面, 当向溶液中加入Ca²⁺之后, Ca²⁺会诱导超分子囊泡之间发生融合, 并且当囊泡之间的融合达到一定程度时就会导致超分子囊泡的破裂以及药物的释放.与此同时, 由于客体分子具有一定的温敏性, 因此该囊泡对温度也具有响应性, 当温度升高时, 囊泡之间会进一步融合变成巨型囊泡.因此, 基于以上的这些特性, 该超分子囊泡可以通过多种刺激响应来实现对DOX的可控释放(图 13).

  图 13

  

  图 13.  基于水溶性柱[6]芳烃的多重刺激响应性超分子囊泡的构筑及其药物可控释放示意图

  Figure 13.  Schematic illustration of the formation of multistimuli-responsive supramolecular vesicles

  Reprinted with permission from Ref. [61]. Copyright 2014 American Chemical Society

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  随后, 该课题组^[62]又以水溶性柱[6]芳烃(WP6)为主体分子, 以另外两种在结构上只有一个苯基差异的两亲性偶氮苯化合物作为客体分子(G1和G2), 分别构筑了两种不同的两亲性主客体络合体系, 这两种不同的主客体络合物会分别自组装形成具有不同形貌的超分子纳米体系. WP6⊃G1形成的超分子两亲体可以自组装形成胶束并进一步形成具有液晶性质的层状结构; 而WP6⊃G2形成的超分子两亲体则自组装形成囊泡结构, 并且同时具有光响应性与pH响应性.更为重要的是WP6⊃G2自组装形成的囊泡能够包载亲水性抗癌药物米托蒽醌(MTZ), 并且在模拟的正常的生理环境中呈现出极好的稳定性.而当处于类似肿瘤组织的酸性微环境或者额外的紫外光照射时, 能够释放出包载的药物.细胞毒性实验表明, 该囊泡有很好的生物相容性, 并且包载米托蒽醌(MTZ)的载药囊泡呈现出较好的抗癌活性.因此这种具有光和pH响应的双响应性超分子囊泡在药物的控制释放与转运方面具有非常好的应用前景.

  多药耐药性是影响药物分子发挥抗肿瘤活性的重要因素.研究表明, siRNA能够有效抑制多药耐药性, 当其与药物分子共同作用于肿瘤细胞时, 能够大大提高药物分子的活性; 且由于siRNA本身的负电性, 使得它可以通过静电作用与带正电的物质进行结合.基于上述背景, 西北农林科技大学裴志超课题组利用柱[5]芳烃作为骨架, 合成了一种含有二茂铁阳离子的两亲性柱[5]芳烃(FCAP)^[63].该两亲性柱[5]芳烃可以在水中自组装形成带正电的囊泡.由于该囊泡的正电性, 因此可以利用静电作用将带负电的siRNA包封在囊泡内部, 同时再将抗癌药DOX也包封其中, 实现了对抗癌药物和的共转运.由于二茂铁正离子具有氧化性, 因此加入具有还原性的GSH后, 可以将二茂铁正离子还原为二茂铁, 达到对GSH的刺激响应性.体外细胞实验表明, 该囊泡具有非常低的细胞毒性和很好的抗癌活性, 并且能够有效的抑制肿瘤细胞的多药耐药性(图 14).

  图 14

  

  图 14.  二茂铁阳离子修饰的柱[5]芳烃的合成及其进一步组装形成具有氧化还原响应的阳离子囊泡和对DOX/siRNA的共转运示意图

  Figure 14.  Illustration of the synthesis of FCAP, formation of cationic vesicles, and their redox-responsive drug/siRNA release

  Reprinted with permission from Ref. [63]. Copyright 2014 Wiley-VCH

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  基于上述工作, 裴志超课题组^[64]利用色氨酸修饰的柱[5]芳烃与含有半乳糖单元的客体分子, 通过主-客体作用构筑了具有主动靶向功能的药物转运体系.主体分子中的色氨酸单元能够与DNA结合, 并与抗癌药物DOX产生协同治疗的作用, 增强了对癌细胞的抑制能力.客体分子的半乳糖单元则能够特异性识别癌细胞表面的脱唾液酸蛋白受体(ASGP-R), 不仅显著提高了体系的靶向性与抗癌效率, 同时也降低了其对正常细胞的毒副作用^[65].

  杜学忠和黄飞鹤课题组^{[66, 67]}分别将柱芳烃与介孔硅相结合发展了一系列基于柱芳烃的超分子纳米阀门, 并将其成功应用于药物转运的研究, 取得了非常好的效果.近期, 黄飞鹤课题组^[68]首次将基于柱芳烃的药物转运体系应用于体内抗癌活性的研究, 采用荷瘤鼠模型系统评价其抗癌效果, 这为柱芳烃进一步的潜在应用提供了可能.

  最近, 王乐勇课题组^[69]设计合成了β-D半乳糖修饰的柱[5]芳烃(GalP5)和含有二硫键的喜树碱前药分子, 通过两者之间的主-客体相互作用, 成功组装得到了具有谷胱甘肽(GSH)响应性的肿瘤靶向性超分子前药纳米粒子.该前药纳米粒子能够在生理环境下稳定存在数周, 而在GSH刺激下能够有效地将抗癌药物喜树碱释放.细胞实验表明, 由于半乳糖单元的靶向作用, 使得这种超分子前药纳米粒子能够优先进入脱唾液酸糖蛋白受体过度表达的肝癌细胞, 并大量富集.更为重要的是, 该超分子前药纳米粒子不仅能够有效抑制癌细胞的增殖, 而且能够显著降低其对正常细胞的毒性.该研究工作为构筑具有刺激响应性的靶向超分子前药纳米粒子提供了新的策略, 并且在肿瘤治疗中具有较好的应用前景.

  5.   总结与展望

  从超分子化学的概念提出至今, 超分子化学已被广泛应用于众多的研究领域.在过去的20多年里, 大量基于非共价键作用(包括氢键、π-π作用、静电作用、亲/疏水作用、主客体作用等)的超分子体系被应用于生物医药领域的研究工作中^{[70, 71]}.其中, 将超分子化学应用于发展功能化的药物转运体系中, 可以初步解决抗癌药物转运体系所面临的亟待解决的问题.超分子药物转运体系的构筑对于增强抗癌药物的溶解性、提高药物转运至癌细胞的靶向性以及降低化疗药物的毒副作用提高其抗癌效果均具有非常重要的意义.

  本综述主要简述了近几年将超分子大环应用于药物转运系统的研究工作.利用超分子大环与不同客体之间的主客体作用, 不仅能够增强药物的水溶性, 降低毒副作用, 而且还能改变药物的释放速率和生物相容性.通过共价键修饰(将亲/疏水部分修饰到大环分子上)或主-客体作用能够得到两亲的大环分子衍生物, 从而自组装形成能够用于药物转运的胶束或囊泡等纳米结构.目前基于大环分子构筑的超分子药物转运体系已经从单一响应性发展到多重响应性, 从被动靶向性发展到主动靶向性, 从低载药量发展到高载药量.尽管有大量的基于超分子体系的药物转运研究的报道, 但是能够应用于临床研究的实例仍为空白, 这主要是由于各种化学基团带来的长期毒性效应、免疫反应、生物降解性以及代谢问题都亟待解决.因此发展具有生物相容性、可降解性、低毒性的超分子药物转运体系仍然是今后研究的重点.希望本综述能够为超分子药物转运体系的发展和进一步应用提供一定的借鉴和参考, 为新型超分子纳米药物载体的构筑、应用及其未来的发展指明方向.

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  图 1  环糊精的化学结构及示意图

  Figure 1  Chemical structures and schematic representations of cyclodextrin (CD)

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  图 2  肿瘤靶向性胶束的形成与刺激响应示意图

  Figure 2  Formation of shell-core micelles with switchable tumor cell triggered targeting ability

  Reprinted with permission from Ref. [36]. Copyright 2010 American Chemical Society

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  图 3  透明质酸修饰的β-环糊精与金刚烷顺铂自组装形成靶向纳米粒子的示意图

  Figure 3  Chemical structures and synthetic routes for HACD and HAP

  Reprinted with permission from Ref. [39]. Copyright 2013 American Chemical Society

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  图 4  杯芳烃的化学结构及示意图

  Figure 4  Chemical structures and schematic representations of calixarene (CA)

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  图 5  多重刺激响应的二元超分子囊泡的化学结构及组装过程示意图

  Figure 5  Chemical structures and preparation of the multistimuli-responsiveness of supramolecular binary vesicles

  Reproducted with permission from Ref. [48]. Copyright 2011 American Chemical Society

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  图 6  双亲性氯化肉豆蔻酰胆碱分别在磺化杯芳烃存在与否两种不同情况下的组装与解组装过程示意图

  Figure 6  Schematic illustration of amphiphilic assemblies of myristoylcholine in the absence and presence of SC4A

  Reprinted with permission from Ref. [49]. Copyright 2012 American Chemical Society

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  图 7  葫芦脲的化学结构及示意图

  Figure 7  Chemical structures and schematic representations of cucurbituril (CB)

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  图 8  基于CB[6]的氧化还原响应性纳米粒子的构筑及其对抗癌药物的靶向转运过程示意图

  Figure 8  Schematic illustration of reduction-sensitive CB[6]-based vesicle with non-covalently modifiable surface and its application as a multifunctional platform for targeted drug delivery

  Reprinted with permission from Ref. [54]. Copyright 2010 Wiley-VCH

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  图 9  CB[7]参与的载药纳米粒子的构筑及其在pH刺激响应下的药物释放过程示意图

  Figure 9  Schematic illustration of the preparation of CB-capped drug-loaded nanoparticles and pH-triggered drug release mechanism of the nanoparticles

  Reproduced with permission from Ref. [57]. Copyright 2014 American Chemical Society

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  图 10  多肽超分子囊泡的构筑及在外界刺激响应下的释放过程示意图

  Figure 10  Schematic illustration of the formation of supramolecular peptide amphiphile vesicles and peptide release though with external trigger

  Reproduced with permission from Ref. [58]. Copyright 2012 Wiley-VCH

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  图 11  甲氧基柱[5]芳烃的晶体结构

  Figure 11  X-ray crystal structures of DM-pillar[5]arene

  Reprinted with permission from Ref. [59]. Copyright 2008 American Chemical Society

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  图 12  水溶性柱[6]芳烃与二茂铁客体分子组装形成超分子囊泡及其药物可控释放示意图

  Figure 12  Schematic illustration of the formation of supramolecular vesicles and their pH-responsive drug release

  Reprinted with permission from Ref. [60]. Copyright 2013 American Chemical Society

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  图 13  基于水溶性柱[6]芳烃的多重刺激响应性超分子囊泡的构筑及其药物可控释放示意图

  Figure 13  Schematic illustration of the formation of multistimuli-responsive supramolecular vesicles

  Reprinted with permission from Ref. [61]. Copyright 2014 American Chemical Society

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  图 14  二茂铁阳离子修饰的柱[5]芳烃的合成及其进一步组装形成具有氧化还原响应的阳离子囊泡和对DOX/siRNA的共转运示意图

  Figure 14  Illustration of the synthesis of FCAP, formation of cationic vesicles, and their redox-responsive drug/siRNA release

  Reprinted with permission from Ref. [63]. Copyright 2014 Wiley-VCH

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