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新型含取代四氮唑环结构的吡唑肟类化合物的合成与生物活性研究

戴红 ,  姚炜 ,  杜显超 ,  王祥龙 ,  吴锦明 ,  陈庆文 ,  李春建 ,  石健 ,  张海军

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引用本文: 戴红, 姚炜, 杜显超, 王祥龙, 吴锦明, 陈庆文, 李春建, 石健, 张海军. 新型含取代四氮唑环结构的吡唑肟类化合物的合成与生物活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(12): 3267-3273. doi: 10.6023/cjoc201708026 shu
Citation:  Dai Hong, Yao Wei, Du Xianchao, Wang Xianglong, Wu Jinming, Chen Qingwen, Li Chunjian, Shi Jian, Zhang Haijun. Synthesis and Biological Activities of Novel Pyrazole Oxime Derivatives Containing Substituted Tetrazolyl Group[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(12): 3267-3273. doi: 10.6023/cjoc201708026 shu

新型含取代四氮唑环结构的吡唑肟类化合物的合成与生物活性研究

  • a.

    南通大学化学化工学院 南通 226019

  • b.

    南通大学分析测试中心 南通 226019

    • 通讯作者: 吴锦明, ntgao2016@163.com; 张海军, hjzh1893@163.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（No.21372135）、江苏省“六大人才高峰”（No.2013-SWYY-013）和江苏省研究生实践创新计划（No.SJCX17_0640）资助项目

摘要: 为了从吡唑肟类化合物中寻找新的活性物质，采用活性基团拼接原理，设计制备了一系列未见文献报道的新型含取代四唑环结构的吡唑肟类衍生物.借助于1H NMR、13C NMR和元素分析等手段对所合成化合物的结构进行了确证.对目标化合物进行了初步的生物活性测定，结果显示部分化合物具有较好的杀虫活性.在测试浓度为500 μg/mL时，10个化合物对粘虫的杀死率可达90%~100%，9个化合物对蚜虫的杀死率可达80%~100%，10个化合物对褐飞虱的杀死率可达80%~100%，1个化合物对朱砂叶螨的杀死率为80%.当测试浓度降至100 μg/mL时，1个化合物对蚜虫的杀死率为85%.此外，某些化合物还呈现出一定的杀菌活性.在测试浓度为200 μg/mL时，2个化合物对黄瓜霜霉病菌的抑制率可达60%~80%.

English

  • 杂环化合物是当前新药创制研究的热点领域之一, 而在杂环化合物中则以含氮杂环为主.吡唑肟类化合物作为含氮杂环中的重要一员, 由于其优异的杀虫[1~4]、杀菌[5, 6]、抗癌[7]及抗病毒[8]等活性而引起药物化学家广泛的研究兴趣.目前, 已商品化的代表性化合物有日本Nihon Nohyaku公司研制开发的杀螨剂唑螨酯(Fenpyroximate), 该化合物具有击倒快、持效期长等特点, 可用于防治多种螨虫[9, 10].此后许多农药科学家纷纷以唑螨酯为农药先导化合物, 通过对其结构进行改造与修饰, 得到许多具有优良生物活性的吡唑肟类衍生物, 如Fu等[11]合成的含取代吡啶环的吡唑肟化合物A表现出优异的杀螨活性, 其在测试浓度为10 μg/mL时对螨虫的杀死率为95%; Wang等[12]合成的含取代噁唑环结构的吡唑肟化合物B具有良好的杀虫与杀螨活性, 在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物B对蚜虫、螨虫和褐飞虱杀死率均为100%, Shi等[13]报道的含取代噁二唑杂环结构的吡唑肟化合物C也显示出较好的杀虫与杀螨作用, 在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物C对蚜虫、螨虫和褐飞虱的杀死率分别为100%, 90%和100%, Dai等[14]合成的含取代吡唑骨架结构的吡唑肟化合物D也显示出较好的杀虫效果, 在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物D对粘虫、蚜虫和褐飞虱的杀死率均达100%.另外, 四氮唑亦为一类重要的含氮杂环, 四氮唑类化合物在农药与医药领域发挥着重要作用, 四氮唑类衍生物以其良好的杀虫、杀菌、除草及抗肿瘤等活性而倍受科技界关注[15~18].有关四氮唑类化合物的分子设计、合成与生物活性研究已成为药物化学研究的热点课题之一[19~21].生物电子等排原理是发现药物先导的一种重要方法与途径, 其在新药合成研究中发挥着举足轻重的作用[22~25].吡唑、四氮唑均是含氮五元杂环, 两者在电子分布等参数上存在相似性.近年来, 四氮唑杂环单元作为吡唑生物电子等排体, 在药物化学领域已证明了其应用价值.这一生物电子等排替换被成功运用于考布他汀A-4衍生物的合成方面, 例如Wang等[26]报道的化合物E对人结肠癌细胞(HCT-15)表现出良好的抗肿瘤活性, 其IC50值为28 nmol/L, 后来Romagnoli等[27]选择四氮唑取代化合物E结构中的吡唑环, 设计合成得到的化合物F对人结肠癌细胞(HT-29)也显示出优异的抗肿瘤效果, 其IC50值为4.6 nmol/L.鉴于此, 为了进一步从吡唑肟衍生物中发现具有较高活性的先导化合物, 本研究利用生物电子等排方法, 用四氮唑环替代化合物D分子结构中的吡唑环, 设计合成了一系列新型含取代四氮唑环结构的吡唑肟衍生物.采用1H NMR, 13C NMR和元素分析对目标化合物的结构进行了表征, 同时对其生物活性进行了初步探究.结果表明部分化合物具有较好的杀虫活性, 某些化合物还表现出一定的杀菌活性.目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.

    图1 唑螨酯、化合物A~F的化学结构式 Figure1. Chemical structures of Fenpyroximate and compounds A~F
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    图式 1 目标化合物7的合成路线 Scheme1. Synthetic route of the target compounds 7
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    1   结果与讨论

    1.1   化合物的合成

    在目标化合物的合成中, 以目标化合物7a为研究对象, 尝试了不同的反应条件对其收率的影响.由表 1可以看出, 采用碳酸钾作缚酸剂, 乙腈作溶剂, 加热回流反应15 h, 是制备目标化合物的较佳方法, 化合物7a的收率为55%.研究发现采用该方法反应条件温和, 而且后续处理比较简便.因此, 通过该方法顺利地合成了其它的目标化合物, 并利用1H NMR, 13C NMR和元素分析等手段对其结构进行了表征.

    表 1  不同反应条件对目标化合物7a合成收率的影响 Table 1.  Effects of reaction conditions on the synthesis of the title compound 7a
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    Entry Base Solvent Reaction condition Yield/%
    1 NaHCO3 CH3CN Reflux for 15 h 0
    2 Na2CO3 CH3CN Reflux for 15 h 25
    3 Na2CO3 DMF 80 ℃ for 15 h 0
    4 K2CO3 CH3CN Reflux for 15 h 55
    5 K2CO3 DMF 80 ℃ for 15 h 32

    1.2   化合物的图谱分析

    我们以目标物7d的核磁氢谱与碳谱数据为例进行解析. δ 8.66处的单峰为四唑环上一个氢的吸收峰; δ 8.08处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 7.85处的单峰对应于CH＝N氢的吸收峰; δ 7.45处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 7.15处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 6.88处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 5.03处的单峰对应于与苯环相连的CH2上两个氢的吸收峰; δ 3.62处的单峰为吡唑环N-甲基上三个氢的吸收峰; δ 2.35处的单峰为吡唑环3-位甲基上三个氢的吸收峰; δ在75.0处的峰对应于与苯环相连的CH2碳原子的信号峰; δ 34.3处的峰对应于吡唑环N-甲基碳原子的信号峰; δ 14.4处的峰对应于吡唑环3-位甲基碳原子的信号峰.

    1.3   化合物的生物活性

    目标化合物7a~7o对粘虫(Oriental armyworm)、蚜虫(Aphis medicaginis)和褐飞虱(Nilaparvata lugens)的杀虫活性测试结果见表 2.部分目标化合物呈现较好的杀虫与杀螨活性.在测试浓度为500 μg/mL时, 10个化合物对粘虫的杀死率可达90%~100%, 9个化合物对蚜虫的杀死率可达80%~100%, 10个化合物对褐飞虱的杀死率可达80%~100%, 当测试浓度降至100 μg/mL时, 化合物7l对粘虫的杀死率为60%, 化合物7e对蚜虫的杀死率为85%.此外, 化合物7e在测试浓度为500 μg/mL时对朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)具有较好的杀螨作用, 其杀死率达80%.

    表 2  目标化合物7a~7o的杀虫活性(死亡率/%)a Table 2.  Insecticidal activities (mortality/%) of target compounds 7a~7o
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    Compd. Oriental armyworm Aphis medicaginis Nilaparvata lugens
    500 μg/mL 100 μg/mL 500 μg/mL 100 μg/mL 500 μg/mL 100 μg/mL
    7a 0 — 0 — 0 —
    7b 100 0 100 0 100 0
    7c 100 0 90 0 100 0
    7d 100 0 100 0 100 0
    7e 100 0 100 85 100 0
    7f 100 0 0 — 80 0
    7g 40 — 50 — 30 —
    7h 100 0 95 0 100 0
    7i 50 — 50 — 40 —
    7j 100 0 80 0 100 0
    7k 0 — 80 0 100 0
    7l 100 60 90 0 100 0
    7m 100 0 100 0 100 0
    7n 90 0 0 — 0 —
    7o 0 — 0 — 0 —
    Pyridalyl 100 100 — — — —
    Imidacloprid — — 100 100 100 100
    a— refers to “not tested”.

    初步的杀菌活性测试结果显示, 某些化合物表现出一定的杀菌活性.在测试浓度为200 μg/mL时, 目标化合物7g和7i对黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)的防效分别为80%和60%, 对黄瓜白粉病菌(Erysiphaceae)的防效分别为20%和40%.

    从以上试验数据可看出, 将取代四氮唑结构单元引入到吡唑肟分子中, 得到的某些目标化合物对粘虫、蚜虫、褐飞虱和朱砂叶螨具有较好的杀虫与杀螨作用, 某些目标物还表现出一定的杀菌活性.这为今后继续从事吡唑肟类化合物的结构优化与生物活性研究提供了重要的实验数据.

    2   结论

    本文采用活性亚结构拼接方法, 顺利地制备出15个新型含取代四氮唑环结构的吡唑肟类衍生物.初步的生物活性测试结果表明, 在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7h, 7j, 7l, 7m和7n对粘虫的杀死率可达90%~100%, 化合物7b, 7c, 7d, 7e, 7h, 7j, 7k, 7l和7m对蚜虫的杀死率可达80%~100%, 化合物7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7h, 7j, 7k, 7l和7m对褐飞虱的杀死率可达80%~100%, 化合物7e对朱砂叶螨具有80%的杀螨效果.当测试浓度降为100 μg/mL时, 化合物7e对蚜虫仍表现出85%的杀虫效果.此外, 化合物7g和7i在测试浓度为200 μg/mL时对黄瓜霜霉病菌还显示出较好的杀菌作用, 其防效分别为80%和60%.目前进一步的结构优化与生物活性研究正在进行中.

    3   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    X-4型数字显示熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司), 温度计未经校正; Yanaco-CHN CORDER MT-3自动元素分析仪; Waters SQD-2型质谱仪; Bruker AM-400型核磁共振仪, 以CDCl3为溶剂, TMS为内标; 柱层析硅胶为H型(青岛海洋化工厂, 200~300目).所用试剂均为分析纯.中间体4-(1H-四唑-1-基)苯甲醛(1)按照文献[28]方法制备, 1-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-甲醛(4)按照文献[29]方法制备, 1-甲基-3-甲基-5-芳氧基吡唑-4-甲醛(5)和1-甲基-3-甲基-5-芳氧基吡唑-4-甲醛肟(6)按照文献[30]方法制备.

    3.2   4-(1H-四唑-1-基)苯甲醇(2)的合成

    在一100 mL反应瓶中, 加入10 mmol中间体4-(1H-四唑-1-基)苯甲醛(1)及30 mL无水四氢呋喃, 冰浴条件下, 向其中分批加入30 mmol硼氢化钠, 加毕, 继续冰浴搅拌2 h, 停止反应.向其反应液中加入适量水, 用稀盐酸调节pH值＝7, 用乙酸乙酯萃取数次, 合并有机相, 再用饱和食盐水洗涤数次, 无水硫酸钠干燥, 抽滤, 减压蒸除溶剂, 得到相应的中间体2, 产品不经纯化可直接用于后面的反应.

    3.3   4-(1H-四唑-1-基)苯甲基氯(3)的合成

    在一100 mL反应瓶中, 加入8 mmol中间体2及40 mL二氯甲烷, 冰浴搅拌下, 向其中滴加16 mmol氯化亚砜, 滴毕, 向其中滴加2滴N, N-二甲基甲酰胺(DMF), 继续室温搅拌3 h, 向其反应液中加入适量水, 向反应液中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生, 分层, 有机相依次用饱和NaCl溶液洗涤数次、无水硫酸钠干燥, 抽滤、减压蒸除溶剂, 得到相应的中间体3, 产品未经纯化直接用于下一步反应.

    3.4   目标化合物7的合成

    在一100 mL反应瓶中, 加入4 mmol中间体6、9 mmol无水碳酸钾及40 mL乙腈, 室温下搅拌, 向其中加入4.4 mmol中间体3.加毕, 升温回流反应12~26 h.减压抽滤, 脱溶, 所得残余物以石油醚/乙酸乙酯(V：V＝15：1)为洗脱剂进行柱层析分离, 得到目标化合物7a~7o.

    1-甲基-3-甲基-5-(3-甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7a):黄色固体, 产率55%. m.p. 68~70 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.07 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.66~7.19 (m, 4H, ArH), 5.08 (s, 2H, CH2), 3.59 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 156.7, 153.0, 147.9, 146.9, 141.3, 140.4, 140.0, 136.1, 129.7, 129.5, 124.5, 119.8, 115.8, 112.2, 100.1, 74.9, 34.2, 21.4, 14.7; MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+. Anal. calcd for C21H21N7O2: C 62.52, H 5.25, N 24.30; found C 62.65, H 5.14, N 24.20.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7b):黄色固体, 产率58%. m.p. 74~76 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.07 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.09 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.77 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.07 (s, 2H, CH2), 3.59 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.7, 154.6, 153.1, 153.0, 148.1, 146.8, 141.3, 140.1, 136.1, 133.2, 130.4, 129.5, 120.1, 119.8, 115.4, 115.1, 100.0, 74.9, 34.2, 20.6, 14.7; MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+. Anal. calcd for C21H21N7O2: C 62.52, H 5.25, N 24.30; found C 62.40, H 5.37, N 24.41.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-甲氧基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7c):黄色固体, 产率56%. m.p. 65~67 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.08 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.0 Hz, 2H, ArH), 6.81 (s, 4H, ArH), 5.07 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.60 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.8, 153.0, 150.6, 148.4, 146.9, 141.3, 140.1, 136.1, 129.5, 129.2, 127.9, 120.1, 119.9, 116.3, 114.9, 114.8, 99.8, 74.9, 55.7, 34.2, 14.7; MS (ESI) m/z: 420 [M+H]+. Anal. calcd for C21H21N7O3: C 60.13, H 5.05, N 23.38; found C 60.02, H 5.18, N 23.51.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7d):黄色固体, 产率51%, m.p. 64~66 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.08 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H, CH＝N), 7.45 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.15 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d, J＝9.2 Hz, 2H, ArH), 5.03 (s, 2H, CH2), 3.62 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.9, 153.0, 147.1, 144.8, 141.5, 140.8, 139.9, 137.4, 136.2, 129.4, 129.2, 124.2, 122.8, 121.7, 119.9, 119.1, 116.3, 100.1, 75.0, 34.3, 14.4; MS (ESI) m/z: 474 [M+H]+. Anal. calcd for C21H18F3-N7O3: C 53.28, H 3.83, N 20.71; found C 53.40, H 3.91, N 20.58.

    1-甲基-3-甲基-5-苯氧基-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7e):黄色固体, 产率50%. m.p. 72~74 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.06 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.28~7.46 (m, 4H, ArH), 7.07~7.12 (m, 1H, ArH), 6.88 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 5.06 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 156.7, 153.0, 147.7, 146.9, 141.8, 141.2, 140.0, 137.7, 136.1, 130.0, 129.6, 129.2, 123.7, 119.9, 115.3, 100.1, 74.9, 34.6, 34.2, 14.7; MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+. Anal. calcd for C20H19N7O2: C 61.69, H 4.92, N 25.18; found C 61.80, H 4.85, N 25.05.

    1-甲基-3-甲基-5-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7f):白色固体, 产率53%. m.p. 93~95 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.06 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.44 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.13~7.17 (m, 1H, ArH), 6.99~7.04 (m, 2H, ArH), 6.72~6.75 (m, 1H, ArH), 5.03 (s, 2H, CH2), 3.64 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.0, 150.7, 147.0, 146.7, 144.3, 141.5, 140.8, 140.0, 137.5, 136.1, 129.5, 129.1, 124.5, 119.9, 117.1, 116.6, 99.8, 74.9, 34.2, 14.4; MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+. Anal. calcd for C20H18FN7O2: C 58.96, H 4.45, N 24.07; found C 58.83, H 4.54, N 24.18.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7g):白色固体, 产率55%. m.p. 74~76 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.08 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.82~7.00 (m, 4H, ArH), 5.06 (s, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.9, 157.5, 153.0, 152.6, 147.7, 147.0, 141.0, 139.9, 136.1, 129.5, 129.2, 119.9, 116.6, 116.3, 99.9, 74.9, 34.2, 14.5; MS (ESI) m/z: 408 [M+H]+. Anal. calcd for C20H18FN7O2: C 58.96, H 4.45, N 24.07; found C 59.07, H 4.33, N 23.95.

    1-甲基-3-甲基-5-(3-氯苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7h):黄色固体, 产率45%. m.p. 68~70 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.05~8.09 (m, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H, CH＝N), 7.42~7.45 (m, 2H, ArH), 6.74~7.22 (m, 4H, ArH), 5.03 (s, 2H, CH2), 3.59 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.1, 153.0, 147.1, 146.8, 141.5, 140.8, 139.9, 137.4, 136.1, 135.4, 130.7, 129.4, 123.9, 119.9, 115.9, 113.5, 100.2, 74.9, 34.3, 14.4; MS (ESI) m/z: 424 [M+H]+. Anal. calcd for C20H18ClN7O2: C 56.67, H 4.28, N 23.13; found C 56.78, H 4.15, N 23.04.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-氯苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7i):白色固体, 产率57%. m.p. 96~98 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.08 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.44 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.24 (d, J＝9.2 Hz, 2H, ArH), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.1, 153.0, 147.1, 147.0, 140.9, 139.9, 136.1, 129.9, 129.5, 128.8, 119.9, 116.6, 116.4, 100.1, 75.0, 34.2, 14.4; MS (ESI) m/z: 424 [M+ H]+. Anal. Calcd for C20H18ClN7O2: C 56.67, H 4.28, N 23.13; found C 56.80, H 4.39, N 23.01.

    1-甲基-3-甲基-5-(2-溴苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7j):白色固体, 产率46%. m.p. 97~99 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.06 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.58~7.60 (m, 1H, ArH), 7.44 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.16~7.20 (m, 1H, ArH), 6.94~6.98 (m, 1H, ArH), 6.62~6.64 (m, 1H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.0, 147.1, 147.0, 141.6, 140.7, 140.0, 136.1, 134.0, 129.5, 128.7, 124.9, 119.9, 115.2, 111.4, 100.1, 75.0, 34.3, 14.4; MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+. Anal. calcd for C20H18BrN7O2: C 51.29, H 3.87, N 20.94; found C 51.18, H 3.96, N 20.84.

    1-甲基-3-甲基-5-(3-溴苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7k):白色固体, 产率48%. m.p. 69~71 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.07 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.85 (s, 1H, CH＝N), 7.43 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.13~7.22 (m, 2H, ArH), 6.79~7.04 (m, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.1, 153.0, 147.1, 146.8, 140.8, 140.0, 137.4, 136.1, 131.0, 129.4, 126.9, 123.2, 119.9, 118.8, 114.0, 100.3, 75.0, 34.3, 14.4; MS (ESI) m/z: 468 [M+ H]+. Anal. calcd for C20H18BrN7O2: C 51.29, H 3.87, N 20.94; found C 51.41, H 3.74, N 20.81.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-溴苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7l):白色固体, 产率51%. m.p. 93~95 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.09 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.84 (s, 1H, CH＝N), 7.44 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.39 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 6.76 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.7, 153.0, 147.1, 141.6, 140.8, 139.9, 136.1, 132.9, 129.5, 119.9, 117.0, 116.1, 100.1, 75.0, 34.3, 14.4; MS (ESI) m/z: 468 [M+H]+. Anal. calcd for C20H18BrN7O2: C 51.29, H 3.87, N 20.94; found C 51.16, H 3.76, N 21.06.

    1-甲基-3-甲基-5-(4-碘苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7m):白色固体, 产率54%. m.p. 80~82 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.09 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.83 (s, 1H, CH＝N), 7.58 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.44 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 6.65 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 156.5, 153.0, 147.1, 146.9, 140.8, 139.9, 138.8, 136.1, 129.5, 129.2, 119.9, 117.5, 100.1, 86.4, 75.0, 34.2, 14.4; MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+. Anal. calcd for C20H18IN7O2: C 46.62, H 3.52, N 19.03; found C 46.72, H 3.39, N 19.14.

    1-(4-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7n):黄色固体, 产率52%. m.p. 123~125 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.08 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.86 (s, 1H, CH＝N), 7.44~7.49 (m, 4H, ArH), 7.14 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.77 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H, CH2), 2.44 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.7, 153.0, 148.1, 141.2, 140.0, 137.1, 136.1, 135.1, 133.1, 130.3, 129.7, 129.5, 122.1, 119.9, 115.3, 101.5, 75.0, 21.0, 20.6, 15.0; MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+. Anal. calcd for C27H25N7O2: C 67.63, H 5.25, N 20.45; found C 67.74, H 5.12, N 20.33.

    1-(4-甲基苯基)-3-甲基-5-(4-氟苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛-O-[4-(1H-四唑-1-基)苯甲基]肟(7o):黄色固体, 产率45%. m.p. 93~95 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H, Tetrazole-H), 8.10 (d, J＝8.8 Hz, 2H, ArH), 7.88 (s, 1H, CH＝N), 7.42~7.49 (m, 4H, ArH), 7.16 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.81~6.89 (m, 4H, ArH), 5.09 (s, 2H, CH2), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.9, 157.5, 153.0, 152.6, 148.2, 147.1, 140.9, 139.9, 137.4, 136.1, 134.9, 129.7, 129.5, 122.2, 119.9, 116.5, 101.5, 75.0, 21.0, 14.8; MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+. Anal. calcd for C26H22FN7O2: C 64.59, H 4.59, N 20.28; found C 64.46, H 4.70, N 20.18.

    3.5   生物活性测试

    杀虫试验方法分别如下:对于化合物, 用分析天平称取一定质量的原药, 用含吐温-80乳化剂的DMF溶解配制成1.0%母液, 然后用蒸馏水稀释备用.每个处理3次重复, 设空白对照.杀虫活性测试所选昆虫分别为粘虫(Oriental armyworm)、朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)、蚜虫(Aphis medicaginis)和褐飞虱(Nilaparvata lugens).对照药剂分别为啶虫丙醚(Pyridalyl)、唑螨酯(Fenpyroximate)和吡虫啉(Imidacloprid).

    蚜虫、朱砂叶螨和褐飞虱采用喷雾法.首先, 分别将接有朱砂叶螨、蚜虫的蚕豆叶片和接有褐飞虱的水稻苗于Potter喷雾塔下喷雾处理, 处理后蚜虫置于20~22 ℃观察室内培养, 朱砂叶螨和褐飞虱置于24~27 ℃观察室内培养, 2 d后观察结果, 检查死活虫数, 并进行统计分析.

    粘虫采用浸叶碟法.首先, 将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干, 放入垫有滤纸的培养皿中, 接粘虫3龄中期幼虫10头/皿, 置于24~27 ℃观察室内培养, 调查药后2 d的死活虫数, 并进行统计分析.

    杀菌活性测试所用菌株分别为黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis)和黄瓜白粉病菌(Erysiphaceae).对照药为嘧菌酯.采用温室活体盆栽法测定了目标化合物在200 μg/mL时对黄瓜霜霉病菌和黄瓜白粉病菌的杀菌活性, 具体方法参照文献[31].

    辅助材料(Supporting Information)  化合物7a~7o的1H NMR和13C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  • 图 1  唑螨酯、化合物A~F的化学结构式

    Figure 1  Chemical structures of Fenpyroximate and compounds A~F

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    图式 1  目标化合物7的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of the target compounds 7

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    表 1  不同反应条件对目标化合物7a合成收率的影响

    Table 1.  Effects of reaction conditions on the synthesis of the title compound 7a

    Entry Base Solvent Reaction condition Yield/%
    1 NaHCO3 CH3CN Reflux for 15 h 0
    2 Na2CO3 CH3CN Reflux for 15 h 25
    3 Na2CO3 DMF 80 ℃ for 15 h 0
    4 K2CO3 CH3CN Reflux for 15 h 55
    5 K2CO3 DMF 80 ℃ for 15 h 32
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    表 2  目标化合物7a~7o的杀虫活性(死亡率/%)a

    Table 2.  Insecticidal activities (mortality/%) of target compounds 7a~7o

    Compd. Oriental armyworm Aphis medicaginis Nilaparvata lugens
    500 μg/mL 100 μg/mL 500 μg/mL 100 μg/mL 500 μg/mL 100 μg/mL
    7a 0 — 0 — 0 —
    7b 100 0 100 0 100 0
    7c 100 0 90 0 100 0
    7d 100 0 100 0 100 0
    7e 100 0 100 85 100 0
    7f 100 0 0 — 80 0
    7g 40 — 50 — 30 —
    7h 100 0 95 0 100 0
    7i 50 — 50 — 40 —
    7j 100 0 80 0 100 0
    7k 0 — 80 0 100 0
    7l 100 60 90 0 100 0
    7m 100 0 100 0 100 0
    7n 90 0 0 — 0 —
    7o 0 — 0 — 0 —
    Pyridalyl 100 100 — — — —
    Imidacloprid — — 100 100 100 100
    a— refers to “not tested”.
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  • 发布日期:  2017-12-25
  • 收稿日期:  2017-08-13
  • 修回日期:  2017-09-06
  • 网络出版日期:  2017-12-22
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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