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• 苯腈是一类非常重要的有机化合物, 还原生成苄胺^[1], 水解、硫解、硒解分别生成苯甲酰胺(或苯甲酸)^[2]、硫代苯甲酰胺^[3]、硒代苯甲酰胺^[4]; 苯腈与羟胺发生加成反应生成苯甲酰胺肟^[5], 与叠氮化钠通过[3+2]加成环化生成5-苯基四氮唑^[6]; 苯腈分子间自偶联环化加成生成2, 4, 5-三苯基咪唑^[7], 还可以环化生成六氢-2, 4, 6-三苯基-1, 3, 5-三嗪^[8].

  卤代苯也是重要的有机合成原料, 可以与羟基^[9]、胺基^[10]和硝基^[11]等基团发生取代反应, 也可以被硫^[12]、硒^[13]和碲^[14]等硫族元素取代, 还可以自偶联生成联苯^[15].

  卤代苯腈因含有卤素和腈基两个官能团而兼具苯腈和卤代苯的反应特性.卤代苯腈中腈基的吸电子效应导致苯环的电子云密度降低, 致使卤素极易被取代, 而腈基碳在氮的吸电子作用下易发生亲核加成反应, 这样腈基碳和卤素相连的苯环碳可与亲核试剂发生竞争性反应, 怎样选择性控制反应合成目标产物是一个值得有机化学工作者深入探究的科学问题.

  文献报道了卤代苯腈与硫化物反应生成巯基苯腈或卤代硫代苯甲酰胺^[16](Scheme 1), 但未曾报道怎样选择性控制合成两种产物, 即硫化物先与卤素反应生成巯基苯腈还是先与腈基反应生成卤代硫代苯甲酰胺.本文总结了卤代苯腈与硫化物发生硫解反应合成巯基苯腈或卤代硫代苯甲酰胺的方法, 腈基与卤素处于邻位的卤代苯腈与亲核试剂反应的产物更具有结构多样性, 因此本文主要综述了邻卤苯腈硫解的反应规律.

  图式 1 卤代苯腈与无机硫化物的反应 Scheme1. Reaction of halobenzonitrile and inorganic sulfide

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  卤代苯腈硫解所用的硫化物主要有硫化铵、硫化氢、硫氢化钠、硫化钠等无机硫化物与硫代乙酸、硫脲及劳森试剂等有机硫化物.这些无机硫化物在一定条件下可以相互转化(Scheme 2), 硫化铵在酸性条件下生成硫化氢, 硫化氢与氨气反应又可生成硫化铵; 硫化氢与少量的氢氧化钠反应生成硫氢化钠, 与过量的氢氧化钠反应生成硫化钠, 硫氢化钠与硫化钠遇酸均可释放出硫化氢; 硫化钠也可以与硫磺反应生成二硫化钠^[17]、四硫化钠^[18]及多硫化钠.无机硫化物在有机合成中的应用见相关文献^[19], 本文只讨论其在卤代苯腈硫解中的应用.

  图式 2 无机硫化物的相互转化关系图 Scheme2. Conversion of inorganic sulfides

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  1   腈基作为反应位点——合成卤代硫代苯甲酰胺

  根据卤代苯腈的结构可知腈基碳和卤素相连的碳能与硫化物发生竞争性反应, 本文首先总结了腈基与硫化物反应合成卤代硫代苯甲酰胺的规律, 为控制卤代苯腈与硫化物选择性反应合成卤代硫代苯甲酰胺提供了理论基础(Scheme 3).

  图式 3 卤代硫代苯甲酰胺的合成原理 Scheme3. Reaction mechanism of halothiobenzamide

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  一般情况下, 腈基首先水解为酰胺, 然后在劳森试剂(Lawesson's Reagent)的作用下使酰胺生成硫代酰胺; 另外, 腈基也可以在硫化物的作用下直接生成硫代酰胺(Scheme 4).从分子结构的角度来讲硫代酰胺比腈基多了一个硫原子两个氢原子, 因此既含有硫元素又含有氢元素的硫源可能会符合原子经济性的要求, 文献不仅报道了硫化氢、硫氢化钠、硫化铵等含有氢原子的硫源, 还报道了硫代乙酸、五硫化二磷、劳森试剂和O, O-二乙基二硫代磷酸酯等不含氢原子的硫源使卤代苯腈转化为卤代硫代苯甲酰胺, 下面将对这些合成方法进行系统地综述.

  图式 4 卤代苯腈与硫源合成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme4. Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and sulfur source

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  1.1   硫化氢作为硫源合成卤代硫代苯甲酰胺

  硫化氢是一种无机硫化物, 在早期文献中作为硫源广泛应用于有机合成.硫化氢是既含有两个氢原子又含有硫原子的硫源, 可与卤代苯腈直接反应合成卤代硫代苯甲酰胺.

  最早在1952年, Fairfull等^[20]报道了硫化氢作为硫源合成硫代酰胺, 随后1980年Bjorklund等^[21]用邻氟苯腈与硫化氢直接反应以71%的产率生成了邻氟硫代苯甲酰胺.该合成方法的产率相对较低, 2007年Vo等^[16a]发现:在氨气的作用下2-氯-5-三氟甲基苯腈与硫化氢在乙醇中反应定量地生成了2-氯-5-三氟甲基硫代苯甲酰胺(Scheme 5), 该反应使用绿色溶剂乙醇, 且产率高, 是不可多得的好方法.通过研究发现在该反应中, 首先, 氨气和硫化氢形成硫氢化铵, 硫氢负离子向腈基的碳原子进攻, 同时铵根离子的氢进攻腈基的氮原子形成化合物1; 其次, 1进行分子内重排形成卤代硫代苯甲酰胺.由此说明氨气在反应中不仅与硫化氢反应增加硫化氢在溶剂中的溶解度, 还使硫化氢形成硫氢负离子增强其亲核能力.

  图式 5 2-氯-4-三氟苯腈与硫化氢反应合成2-氯-4-三氟硫代苯甲酰胺 Scheme5. Synthesis of 2-chloro-4-trifluorothiobenzamide by the reaction of 2-chloro-4-trifluorobenzonitrile and H₂S

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  随后Hull等^[22]发现三乙胺也能促使2-氟-6-氯苯腈与硫化氢反应生成2-氟-6-氯硫代苯甲酰胺, 液相产率92%, 此时有少量的副产物2-巯基-6-氯苯腈产生, 2-巯基-6-氯苯腈的巯基继续与2-氟-6-氯苯腈的氟反应生成硫醚类化合物2 (Scheme 6).当反应的温度在-10 ℃至-20 ℃的范围内, 主要生成邻卤硫代苯甲酰胺, 减少了副产物3的生成, 当温度升高时容易生成邻巯基苯腈, 但是没有生成邻巯基硫代苯甲酰胺, 由此我们认为温度也是控制合成邻卤硫代苯甲酰胺和邻巯基苯腈的条件之一.我们还认为三乙胺的作用与氨气类似, 可以增强硫化氢气体的溶解性与亲核性.

  图式 6 2-氯-6-氟苯腈与硫化氢反应合成2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺 Scheme6. Synthesis of 2-chloro-6-fluorothiobenzamide by the reaction of 2-chloro-6-fluorobenzonitrile and H₂S

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  综上所述, 当以硫化氢作为反应硫源时, 一般加入三乙胺或氨气等碱性物质调节反应液的酸碱度, 使硫源形成硫氢负离子(胺和硫化氢形成铵盐)以增强其亲核性, 硫氢负离子进攻腈基上的碳原子, 氢离子进攻腈基的氮原子形成巯基亚胺中间体, 最后重排形成邻卤硫代苯甲酰胺.在该类方法中因硫化氢具有毒性及不可控性, 故常用硫氢化钠、硫化铵等硫化物替代硫化氢.

  1.2   硫化铵作为硫源合成卤代硫代苯甲酰胺

  硫化铵是硫化氢与氨气反应的产物, 水解可以生成硫化氢, 在反应中可作为硫化氢的替代物.因此, 硫化铵可与卤代苯腈直接反应生成卤代硫代苯甲酰胺.

  2004年, Crane等^[16b]以邻卤苯腈与硫化铵为原料, 三乙胺为助剂, 吡啶为溶剂于50 ℃搅拌反应3~6 h, 生成邻卤硫代苯甲酰胺.该文献对取代基的通用性进行了系统的研究, 结果表明在该条件下氟或氯取代(或氟与氯双取代)的邻卤苯腈合成卤代硫代苯甲酰胺的通用性较好.我们认为吡啶与三乙胺不利于硫化铵释放氢离子形成卤代硫代苯甲酰胺, 并发现Cummings等^[23]未加三乙胺和吡啶, 以邻溴苯腈的衍生物和硫化铵为原料, 乙醇为溶剂, 于90 ℃反应1.5 h以很高的产率(86%~91%)生成了邻溴硫代苯甲酰胺的衍生物. Bagley等^[24]又在微波的辅助下, 对氯苯腈与硫化铵在甲醇中反应15 min生成对氯硫代苯甲酰胺, 产率大于98%(Scheme 7).由此证实硫化铵可以直接作为硫源使腈基硫解转化为硫代苯甲酰胺, 而加入碱性助剂吡啶或三乙胺不利于硫化铵对腈基的硫解.

  图式 7 卤代苯腈与硫化胺反应合成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme7. Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and ammonium sulfide

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  离子液体是指通常在室温下呈液体, 由离子组成, 具有低蒸汽压、强极性、对溶剂稳定、对大多数物质有良好的溶解性的物质, 常在有机合成中作为绿色溶剂和催化剂. Khosropour等^[25]利用离子液体C₆(mim)₂Cl₂作为绿色溶剂, 以邻氯苯腈和硫化铵为原料, 在70 ℃下反应6 min合成了邻氯硫代苯甲酰胺, 产率高达93% (Eq. 1), 该反应产率高, 通用性良好.在该方法中, 离子液体既作为溶剂又作为催化剂使邻氯苯腈在硫化铵的作用下硫解为邻氯硫代苯甲酰胺.

  总之, 硫化铵不仅可以为反应提供硫源, 还可提供两个氢原子, 因此在反应过程中不需要加入提供氢离子的助剂, 而且该反应还可以使用乙醇或离子液体等绿色溶剂.

  1.3   硫氢化钠作为硫源合成卤代硫代苯甲酰胺

  硫氢化钠虽然显碱性, 但在一定条件下能释放出质子氢, 而利用硫氢化钠使卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺需要两个氢原子, 其中一个氢原子可以来源于硫氢化钠, 另一个氢原子则需要通过其它途径来获得.通过总结文献我们发现, 卤代苯腈在硫氢化钠的作用下硫解合成卤代硫代苯甲酰胺时, 一般需要加入氯化镁^[26]、三乙胺盐酸盐^[27]、二乙胺盐酸盐^[28]等能够产生质子氢的助剂, 由此说明加入能提供质子氢的助剂有利于该反应的进行.

  2001年, Chao等^[29]以甲醇为溶剂, 邻氟苯腈的衍生物和硫氢化钠于50 ℃反应12 h生成硫代苯甲酰胺的衍生物4, 产率为53%, 该反应溶剂较为绿色. Brown等^[30]以甲醇为溶剂, 硫氢化钠与2-氟-4-三氟甲基苯腈反应除了以32%产率获得目标产物4外, 还以19%产率生成2-甲氧基-4-三氟甲基硫代苯甲酰胺5 (Scheme 8), 由此说明原料会与溶剂甲醇反应, 导致产率低.此外4与5的总产率是51%, 我们认为产率低是由于在反应中没有提供足够的氢离子.

  图式 8 卤代苯腈与硫氢化钠反应合成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme8. Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and NaHS

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  早在2000年, Tisdell等^[31]在三乙胺和盐酸的作用下, 以吡啶为溶剂, 2, 6-二氟苯腈与硫氢化钠在室温下反应生成了2, 6-二氟硫代苯甲酰胺, 产率为76% (Scheme 9).我们认为该类反应中盐酸与三乙胺及溶剂吡啶共同用来调解反应液的酸碱度, 使溶液的pH值在一定的酸性范围内来提高反应产率, 而不使硫氢化钠转变为硫化氢从溶液中逸出并降低硫源的亲核性. 2014年, Nitlikar等^[28]以邻氟苯腈的衍生物和硫氢化钠为原料, 二乙胺盐酸盐为助剂, 在55 ℃下于N, N-二甲基甲酰胺(DMF)或1, 4-二氧六环/水(V:V＝1:1)的溶剂中反应1 h, 以64%的产率获得卤代硫代苯甲酰胺的衍生物.与不加二乙胺盐酸盐的反应相比, 反应液加入了氢离子助剂后, 不仅加快了反应速率, 还提高了产率, 由此说明释放氢离子的助剂在这类反应中起到了重要的作用.

  图式 9 在酸的作用下卤代苯腈与硫氢化钠反应合成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme9. Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and NaHS mediated by acid

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  2005年, Manaka等^[26]报道以DMF为溶剂, 六水合氯化镁为助剂, 邻氟苯腈和硫氢化钠于室温反应1 h生成产率为89%的邻氟硫代苯甲酰胺.研究过程中发现, 用质子性溶剂甲醇替代DMF则会使产率降低, 该合成方法反应路线简单、产率高.之后Luqman等^[32]发现对卤苯腈在此条件下也能以很高的产率合成卤代硫代苯甲酰胺, 由此说明该合成方法通用性良好. 2015年, Oschatz等^[33]在上述基础上发现:卤代苯腈连有胺基给电子基团时, 需要在六水合氯化镁的作用下与硫氢化钠反应72 h才能高产率地获得胺基取代的卤代硫代苯甲酰胺(Scheme 10).综上所述, 我们认为卤代苯腈连有吸电子取代基时在氯化镁的作用下容易与硫氢化钠反应高产率地生成卤代硫代苯甲酰胺, 卤代苯腈连有给电子取代基时反应效果较差, 而且所需要反应时间也较长.这是由于吸电子取代基使腈基上的电子云密度降低, 易被硫源进攻生成卤代硫代苯甲酰胺.在反应过程中助剂氯化镁通过水解提供了氢质子(六水合氯化镁水解生成氢氧化镁^[26]和氢质子), 从而有利于卤代苯腈硫解形成卤代硫代苯甲酰胺.

  图式 10 在MgCl₂的作用下卤代苯腈与硫氢化钠反应合成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme10. Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and NaHS mediated by MgCl₂·6H₂O

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  综上所述, 硫氢化钠使卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺时, 在碱性条件下反应的产率较低, 在酸性条件下(MgCl₂·6H₂O、Et₂NH·HCl、HCl提供了H⁺)反应的产率可以高达到89%以上, 这是由于释放氢离子的助剂可以为硫代苯甲酰胺中胺基的形成提供氢源; 其次, 苯腈上连有吸电子基团越多, 越有利于反应进行.所以有机化学工作者可以通过控制氢源和苯环上的吸电子基团的强弱促使卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺.

  1.4   硫代乙酸作为硫源合成卤代硫代苯甲酰胺

  硫代乙酸既类似于乙酸产生酸性氢离子, 又能使巯基发生加成反应并水解乙酰基形成新的硫化物, 因此也可以作为合成卤代硫代苯甲酰胺的硫源.由于卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺需要两个氢原子和一个硫原子, 硫代乙酸在反应中只能提供一个氢原子和一个硫原子, 通过总结文献发现, 在反应过程中水提供氢原子使卤代苯腈硫解巧妙地设计合成了卤代硫代苯甲酰胺.

  2009年, Mahammed等^[34]以氢化钙为碱, 于0 ℃在4-溴-2-氯苯腈中加入硫代乙酸, 然后在80 ℃反应1 h, 再加入乙酸乙酯/水(V:V＝1:1)搅拌至分层, 最后用乙酸乙酯萃取、分离纯化后以92%的产率获得4-溴-2-氯硫代苯甲酰胺(Scheme 11).当使用其它碱性硫试剂替代硫代乙酸时, 产率不足10%.当使用碳酸盐、氢氧化物、其他碱金属或碱土金属替代氢化钙时, 生成了多种副产物.该文献推测可能的反应机理为:氢化钙与硫代乙酸反应形成硫代乙酸钙, 此时巯基转变为硫负离子增强硫的亲核性, 硫代乙酸钙与氰基发生加成反应形成钙络合物中间体6^[35], 然后水解脱除乙酰基(乙酰基与水反应生成乙酸)重排生成硫代酰胺类衍生物, 该合成方法产率高、反应时间短、无需溶剂, 但是原料硫代乙酸气味难闻, 还有副产物乙酸钙形成, 不符合原子经济性.值得注意的是水在该反应中不仅使乙酰基水解断裂, 还为卤代硫代苯甲酰胺的生成提供重要的氢源.

  图式 11 利用2-氯-4-溴苯腈和硫代乙酸反应合成2-氯-4溴硫代苯甲酰胺 Scheme11. Synthesis of 2-chloro-4-bromothiobenzamide by the reaction of 2-chloro-4-bromobenzonitrile and thiolacetic acid

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  2009年, Brown等^[30]通过筛选硫源(硫氢化钠、P₂S₅、硫代乙酰胺、硫代乙酸等)和溶剂(甲醇与甲苯)得出:在三氟化硼乙醚的作用下, 硫代乙酸和2-氟-4-三氟甲基苯腈于甲苯中反应以95%产率生成2-氟-4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(4) (Scheme 12).我们认为该反应的反应机理是:硫代乙酸和2-氟-4-三氟甲基苯腈反应先生成巯基与腈基的加成产物7, 然后在氨水的作用下水解重排生成目标产物4^[36], 在此反应中水也为生成卤代硫代苯甲酰胺提供了重要的氢源.

  图式 12 利用2-氟-4-三氟甲基苯腈与硫代乙酸反应合成2-氯-4-溴硫代苯甲酰胺 Scheme12. Synthesis of 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)thioben-zamide by 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzonitrile and thiolacetic acid

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  1.5   五硫化二磷及其衍生物作为硫源合成卤代硫代苯甲酰胺

  众所周知, 五硫化二磷是重要的硫化试剂, 五硫化二磷(实际结构为十硫化四磷)8与乙醇反应生成O, O-二乙基二硫代磷酸酯9^[37]; 五硫化二磷与苯反应生成二苯基硫氢硫化磷10^[38]; 五硫化二磷与苯甲醚反应生成劳森试剂11^[39](Scheme 13).这些硫化试剂通常能高效地将羰基转化为硫羰基, 本文概述了这些硫化试剂使腈基转化为硫代酰胺的过程.卤代苯腈合成卤代硫代苯甲酰胺时, 需要两个氢原子和一个硫原子, O, O-二乙基二硫代磷酸酯和二苯基硫氢硫化磷不仅能提供硫原子而且还能提供一个氢原子, 故能作为卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺的硫源.文献还报道了利用劳森试剂使卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺, 但是其合成机理目前仍不清楚.

  图式 13 五硫化二磷及其衍生物的转化关系图 Scheme13. Relationship between phosphorus pentasulfide and their derivatives

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  Kaboudin课题组^[40]利用2, 4-二氯苯腈和五硫化二磷在乙醇中室温反应以86%产率生成了2, 4-二氯硫代苯甲酰胺(Scheme 14), 通过考察反应溶剂(CH₂Cl₂、CHCl₃、Toluene、MeOH、EtOH)发现以醇为溶剂反应效果好, 该方法适用于合成各种卤代硫代苯甲酰胺.文献推测该反应的机理为:五硫化二磷先与乙醇反应生成O, O-二乙基二硫代磷酸酯(12), 然后与卤代苯腈反应将腈基转变为亚胺13、14和15, 在15中与碳相连的硫磷键断裂转化为亚胺物质16, 最后异构为硫代酰胺.根据反应机理可知, 醇与五硫化二磷反应生成O, O-二乙基二硫代磷酸酯为卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺提供两个氢原子, 该反应产率高, 溶剂绿色.该课题组^[41]在上述方法的基础上, 加入醋酸铵和三氧化二铝, 在微波辅助下快速高效地合成了卤代硫代苯甲酰胺, 该反应机理与Scheme 14类似, 醋酸铵^[42]能使醇与五硫化二磷反应生成O, O-二乙基二硫代磷酸铵(17), 能够增加硫的亲核性, 使其更易与腈基反应, 因此在三氧化二铝的催化下微波辅助能够快速生成目标产物(Scheme 15).研究还发现用O, O-二乙基硫代氧代磷酸铵(18)代替O, O-二乙基二硫代磷酸铵(17)时不能生成目标产物, 由于强吸电子的氧原子降低了硫原子的电子云密度, 进一步说明硫化试剂中硫原子具有强的亲核能力, 这对于卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺特别重要. 2013年, Martelli等^[43]将温度从室温提高到80 ℃, 使4-羟基-2-氟苯腈与五硫化二磷在乙醇中反应定量地合成了4-羟基-2-氟硫代苯甲酰胺(Eq. 2), 由此说明升高温度也有利于该反应进行.

  图式 14 2, 4-二氯苯腈与O, O-二乙基二硫代磷酸酯反应合成2, 4-二氯硫代苯甲酰胺 Scheme14. Synthesis of 2, 4-dichlorothiobenzamide by the reaction of 2, 4-dichlorobenzonitrile and diethyldithioposphoric acid ester

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  图式 15 利用微波辅助法合成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme15. Synthesis of halothiobenzamide under MW irradiation

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  Shabana等^[44]利用邻氯苯腈和O, O-二乙基二硫代磷酸酯在无溶剂的条件下室温反应主要生成副产物21, 有水的条件下除了生成副产物21外还会产生邻氯硫代苯甲酰胺, 由此我们认为该文献又提出了另外一种反应机理: O, O-二乙基二硫代磷酸酯的巯基进攻腈基生成亚胺类物质19, 19通过形成碳硫磷氮四元环中间体20^[45]异构为化合物21, 当反应液中含有水时化合物21水解可以生成邻氯硫代苯甲酰胺(Scheme 16).因此我们认为在该反应机理中, O, O-二乙基二硫代磷酸酯只能为产物硫代酰胺提供一个氢原子, 水提供了另一个氢原子. 2006年, Soh等^[46]发现对氯苯腈与O, O-二乙基二硫代磷酸酯在80 ℃的水中微波反应10 min, 能以96%的产率生成对氯硫代苯甲酰胺.我们认为, 在该反应中水不但是反应溶剂, 而且还为反应提供了一个氢原子.

  图式 16 邻氯苯腈与O, O-二乙基二硫代磷酸酯反应合成邻卤硫代苯甲酰胺 Scheme16. Synthesis of 2-chlorothiobenzamide by the reaction of 2-chlorobenzonitrile and diethyldithioposphoric acid ester

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  Benner等^[47]用二苯基硫氢硫化磷代替O, O-二乙基二硫代磷酸酯与氯代苯腈在乙腈中反应, 高效地合成了氯代硫代苯甲酰胺并产生了副产物26, 该方法虽然产率高, 但是硫化试剂会转化为大量的副产物, 不符合绿色合成的要求.文献^[48]推测了该反应的可能机理:氯代苯腈与二苯基硫氢硫化磷反应生成亚胺类物质23, 23继续与22反应生成另一个亚胺物质24, 24裂解为25和26 (Scheme 17).根据反应机理, 二苯基硫氢硫化磷为硫代酰胺的生成提供了两个氢原子.

  图式 17 氯代苯腈与二苯基硫氢硫化磷反应生成卤代硫代苯甲酰胺 Scheme17. Synthesis of chlorothiobenzamide by the reaction of chlorobenzonitrile and diphenyldithiophosphonic acid

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  劳森试剂虽然不含氢原子, 但也可作为合成卤代硫代苯甲酰胺的硫源. 2008年, Nagl等^[49]以甲苯与二乙醚为溶剂, 在三氟化硼乙醚的作用下卤代苯腈与劳森试剂在50 ℃下反应14 h后加入碳酸氢钠搅拌20 min生成了卤代硫代苯甲酰胺, 产率为62% (Eq. 3);文献还对不同位置的取代基进行了考察, 结果表明取代基在邻位时产率普遍较低, 溴取代基在对位和间位时产率较高, 脂肪族腈在该反应条件下的产率也较高.但是劳森试剂使腈转变为酰胺的机理尚不清楚.

  综上所述, 卤代苯腈中腈基作为反应位点合成卤代硫代苯甲酰胺时, 硫化试剂需要为卤代苯腈硫解提供一个硫原子和两个氢原子, 因此根据反应机理主要有五类硫源:硫化氢作为硫源时, 在碱性条件下虽然产率高, 但硫化氢的毒性及其不可控性, 不属于常用的硫源; 硫化铵作为硫源时, 不仅能够提供两个氢原子, 而且还可在乙醇及离子液体等绿色溶剂中反应, 产率较高, 属于较好的硫源; 硫氢化钠作为硫源时, 与硫化氢相比毒性小、反应可控, 是科研工作者常用的硫源, 但是硫氢化钠在反应中只能提供一个氢原子, 还需要助剂来提供另一个氢原子使腈基转变为硫代酰胺; 硫代乙酸既可作为硫源, 又可作为反应溶剂, 虽然该类反应产率也较高, 但硫代乙酸具有强烈的刺激性气味, 且反应副产物比较多, 不符合原子经济性; 五硫化二磷在质子性溶剂中可以转化为含有氢原子的硫化剂, 从而实现了卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺, 但是该反应会产生有机硫磷副产物, 不符合原子经济性及绿色合成的要求.

  2   卤素作为反应位点——合成巯基苯腈

  卤代苯腈在硫解反应中不仅腈基可以硫解为卤代硫代苯甲酰胺, 而且卤素也会与腈基发生竞争性反应形成巯基苯腈, 因此怎样选择性控制卤代苯腈硫解形成巯基苯腈是一个非常重要的问题.在上文中我们总结了卤代苯腈硫解合成卤代硫代苯甲酰胺的文献, 接下来将概述卤代苯腈硫解合成巯基苯腈的方法.由于卤代苯腈中腈基比卤素易与硫源发生反应, 因此合成巯基苯腈比合成卤代硫代苯甲酰胺的方法相对较少, 多数合成方法的产率也不高.能与卤代苯腈反应生成巯基苯腈的硫源包括硫化钠^[16c]、硫代乙酸^[50]和苄硫醇钠^[51]等.该类反应的机理是硫源进攻卤代苯腈中的卤素生成硫取代的苯腈, 然后再转化为邻巯基苯腈.

  2.1   硫化钠作为硫源合成巯基苯腈

  文献报道无水硫化钠^[16c]、九水合硫化钠^[15]均能与卤代苯腈反应生成巯基苯腈, 且两种硫源的反应产率相当, 说明水对巯基苯腈的合成影响较小(腈基在一定情况下可以水解为酸, 但在此条件下未发生这一反应).该反应的反应机理是硫负离子进攻卤素, 生成硫负离子取代的苯腈^[52]和卤化钠, 然后在质子酸的作用下转化为巯基苯腈(Scheme 18).

  图式 18 利用卤代苯腈和硫化钠反应合成巯基苯腈 Scheme18. Synthesis of mercaptobenzonitrile by the reaction of halobenzonitrile and sodium sulfide

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  2011年, 聂薇^[53]在氮气的保护下, 以邻氯苯腈和无水硫化钠为原料于DMF中90 ℃反应3 h, 然后酸化以70%的产率得到邻巯基苯腈(Eq. 4). 2012年, Taldone等^[16d]在上述条件下将温度降为室温, 氟代苯腈与无水Na₂S在DMF中反应1 h后以较高的产率获得巯基苯腈, 为了防止巯基苯腈氧化二聚, 文献中利用Zn/HCl进行还原后处理.该文献还发现, 氯或溴取代的2-氟苯腈、氯或溴取代的4-氟苯腈在此条件下能够选择性地取代氟原子生成2-巯基或4-巯基苯腈而氯或溴不发生取代反应, 但是当碘处于氟原子的间位时, 生成碘或氟被硫化物取代的两种巯基苯腈, 这是因为碘除了容易离去外, 与氯或溴相比还会降低间位氟的活性, 因此会产生碘或氟被取代的巯基苯腈混合物. 2013年, Zhang等^[54]报道了以下反应:邻氟苯腈溶于二甲基亚砜(DMSO)中, 然后升温至70 ℃, 边搅拌边加入九水硫化钠反应1 h, 然后用乙酸乙酯萃取, 收集水相, 盐酸酸化至pH为3~4, 即可得到邻巯基苯腈, 产率为68%(Eq. 5);由此说明九水硫化钠中的水对反应产率影响不大.此外该合成路线的反应时间短, 温度相对较低.

  2.2   硫代乙酸作为硫源合成巯基苯腈

  硫代乙酸在特定碱^[34]或路易斯酸^[30]的作用下与卤代苯腈发生加成反应可生成卤代硫代苯甲酰胺.含有强吸电子取代基的卤代苯腈^[55]或在金属催化下^[50], 卤代苯腈可与硫代乙酸发生选择性取代反应生成巯基苯腈, 其原理为:首先, 卤代苯腈的卤素与硫代乙酸发生取代反应形成硫代乙酸酯取代的苯腈, 然后水解即得到巯基苯腈, 且利用硫代乙酸与卤代苯腈反应不会产生硫醚副产物. 2009年, Crich等^[55]在二聚甘氨酸的作用下, 碳酸铯为碱, 干燥的DMF为溶剂, 2-氟-5-硝基苯腈和硫代乙酸在室温下反应12 h后酸化以较高的产率生成2-巯基-5-硝基苯腈(Scheme 19).与腈基硫解生成硫代酰胺的反应相比^[34], 我们认为在碱性条件下硫代乙酸无法使腈基转变为硫代酰胺, 但是可以促使硫代乙酸变为硫代乙酸负离子增强其亲核能力, 而且底物上的强吸电子取代基使连有卤素的碳原子更加缺电子; 因而在此条件下, 硫代乙酸易与卤代苯腈发生取代反应生成硫代乙酸酯取代的苯腈, 然后水解生成巯基苯腈.

  图式 19 利用2-氟-5-硝基苯腈与硫代乙酸合成2-巯基-5-硝基苯腈 Scheme19. Synthesis of 2-mercapto-5-nitrobenzonitrile by the reaction of 2-fluoro-5-nitrobenzonitrile and thiolacetic acid

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  2015年, Dixon等^[50]发现利用卤代苯腈和硫代乙酸钾通过两步反应即可合成邻巯基苯腈类衍生物.在氩气的保护下, 以2-溴-3-氟-6-碘苯腈和硫代乙酸钾为原料, 三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂, 4, 5-双(二苯基膦)-9, 9-二甲基氧杂蒽为配体, 甲苯/丙酮(V:V＝2:1)为溶剂, 于70 ℃反应3 h以73%的产率生成S-(3-溴-2-腈基-4-氟苯基)硫代乙酸酯.然后将该产物溶于四氢呋喃(THF)中, 在浓的氢氧化铵的作用下搅拌40 min水解以56%的产率生成2-溴-3-氟-6-巯基苯腈(Scheme 20).在此反应中, 硫代乙酸钾只选择与氟、溴、碘三个卤素中的碘反应, 说明碘的离去效应在此发挥了重要作用.

  图式 20 2-溴-3-氟-6碘苯腈与硫代乙酸钾反应合成2-溴-3-氟邻巯基苯腈 Scheme20. Synthesis of 2-bromo-3-fluoromercaptobenzonitrile by the reaction of 2-bromo-3-fluoro-6-iodobenzonitrile and potassium ethanethioate

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  2.3   苄硫醇盐作为硫源合成巯基苯腈

  2008年, Cerdeira等^[51]发现3, 4-二氯苯腈与苄硫醇钠在DMF中反应以34%的产率生成中间体27, 然后在三氯化铝的作用下脱除苄基以80%的产率生成3, 4-二巯基苯腈(Scheme 21).虽然脱苄基的产率较高, 但是中间体的产率太低, 不适用于合成巯基苯腈.

  图式 21 利用3, 4-二氯苯腈合成3, 4-二巯基苯腈 Scheme21. Synthesis of 3, 4-dimercaptobenzonitrile from 3, 4-dichlorobenzonitrile

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  2014年, Kalugin等^[56]利用4-氯-2-溴苯腈(28)在硫酸的作用下腈基水解生成4-氯-2-溴苯甲酰胺(29), 然后在碳酸钾的作用下与苄硫醇生成化合物30, 再在三氯氧磷的作用下使酰胺基脱水形成腈基得到化合物31, 最后在三氯化铝的作用下于苯中反应48 h脱除苄基生成4-氯-2-巯基苯腈(32) (Scheme 22).该反应虽然分步产率较高, 但是反应步骤多、总产率低、后处理繁琐.

  图式 22 利用4-氯-2-溴苯腈合成4-氯-2-巯基苯腈 Scheme22. Synthesis of 4-chloro-2-mercaptobenzonitrile from 4-chloro-2-bromobenzonitrile

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  2.4   其它硫源合成巯基苯腈

  2010年, Qiao等^[57]利用4-碘苯腈与硫脲为原料, CuI和L-脯氨酸(L-proline)为催化剂, NaOBu-t为碱助剂, 在DMSO中反应24 h生成4-巯基苯腈(Eq. 6).该反应原料硫脲和催化剂价格低廉、产率高, 是一种易于合成巯基苯腈的实用方法.

  1995年, Tickner等^[58]在氮气的保护下, 以对氟苯腈与硫化钾为原料, DMF为溶剂于55 ℃反应21 h获得了产率为5%对巯基苯腈, 9.5%的4, 4'-二腈基二苯硫醚和73%的对巯基苯腈的氧化物——4, 4'-二腈基二苯二硫醚(Eq. 7), 这些产物经锌粉还原生成了对巯基苯腈, 产率为63%.该文献发现用硫化钠也能达到硫化钾的效果.

  硫氢化钠可作为替代硫化氢的硫源, 与硫化氢相比易于控制且毒性相对较小. 2013年, Dai^[59]报道, 以邻氯苯腈和干燥的硫氢化钠为原料, DMF为溶剂, 于100 ℃反应7 h以69%的产率合成了邻巯基苯腈(Eq. 8).与卤代硫代苯甲酰胺的合成条件相比可知, NaHS在高温下易取代卤代苯腈中的卤素合成巯基苯腈, 在室温或较低的反应温度下易与卤代苯腈中的腈基发生加成反应合成卤代硫代苯甲酰胺.

  二氯化二硫也可以用作合成邻巯基苯腈的硫源, 2005年, Korn等^[60]用i-PrMgCl与邻溴苯腈(或对氯苯腈)在0 ℃下反应1 h得到格氏试剂, 再与溴化锌在-40 ℃下反应0.5 h发生金属交换反应制得锌试剂, 然后在-80 ℃下, 与二氯化二硫反应以63%的产率生成邻巯基苯腈的二硫化物, 最后再用锌粉将二硫化物还原成邻巯基苯腈(Scheme 23).该方法合成步骤繁琐、反应条件苛刻、产率低.

  图式 23 利用邻溴苯腈合成邻巯基苯腈 Scheme23. Synthesis of 2-mercaptobenzonitrile from 2-bromobenzonitrile

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  2015年, Liu等^[61]利用卤代苯腈在硫酸铜的催化下与1, 2-乙二硫醇反应高产率地生成巯基苯腈类化合物(Scheme 24).文中认为该方法的反应机理为:在铜催化下, 卤代苯腈与乙二硫醇反应形成中间体, 然后脱除环硫乙烷得到腈基取代的苯硫酚负离子, 最后酸化得到巯基苯腈.这是过渡金属催化卤代苯腈合成巯基苯腈的一种高效新方法, 该方法反应条件相对温和、产率高.

  图式 24 卤代苯腈与乙二硫醇反应合成巯基苯腈 Scheme24. Synthesis of mercaptobenzonitrile by the reaction of halobenzonitrile and 1, 2-ethanedithiol

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  3   腈基和卤素共同作为反应位点

  关于卤代苯腈中卤素和腈基共同作为反应位点与硫源反应形成巯基取代的硫代苯甲酰胺报道的很少. Takikawa等^[62]报道在氮气的保护下, 对氯苯腈与硫氢化钠反应同时生成对氯硫代苯甲酰胺(产率为43%)、对巯基苯腈(产率为23%)和对巯基硫代苯甲酰胺(产率为29%)(Eq. 7).文献还发现:对氯硫代苯甲酰胺能够与硫氢化钠反应生成对巯基硫代苯甲酰胺, 进一步证实了卤代苯腈中的卤素和腈基都能与硫氢化钠发生反应生成对巯基硫代苯甲酰胺.

  4   结语与展望

  综上所述, 因为卤代苯腈中腈基的吸电子效应导致苯环的电子云密度降低, 致使卤素极易被取代, 而腈基碳在氮的吸电子作用下易发生亲核加成反应, 这样腈基碳和卤素相连的苯环碳均可与亲核试剂发生竞争性反应.在亲核试剂硫化物的作用下, 卤代苯腈硫解既可以转化为卤代硫代苯甲酰胺, 又可以转化为巯基苯腈, 本文总结了如何控制反应条件选择性合成卤代硫代苯甲酰胺或巯基苯腈的方法.从分子结构的角度来讲硫代酰胺比腈基多了一个硫原子和两个氢原子, 巯基苯腈比苯腈多了一个硫原子和一个氢原子, 由此我们初步推测控制氢离子的浓度(或溶液的酸碱性)是选择性合成卤代硫代苯甲酰胺和巯基苯腈的关键因素, 并通过总结文献证实了这一想法.

  硫化氢、硫化铵、硫氢化钠、硫化钠等无机硫化物与硫代乙酸、硫脲及劳森试剂等有机硫化物均可作为卤代苯腈硫解的硫源.硫化氢含有一个硫原子和两个氢原子, 是卤代苯腈硫解为卤代硫代苯甲酰胺最具有原子经济性的硫源, 但是硫化氢气体有剧毒、不易控制、亲核能力弱, 因此在反应过程中需要加入三乙胺或氨气调控溶液的酸碱性来增加硫化氢的溶解性和亲核性, 从而更好地使卤代苯腈硫解为卤代硫代苯甲酰胺; 硫化铵为硫化氢和氨气反应的产物, 容易控制且亲核能力强, 因此也是卤代苯腈硫解为卤代硫代苯甲酰胺的硫源; 硫氢化钠是提供一个氢原子和一个硫原子的硫源, 因此在卤代苯腈硫解为卤代硫代苯甲酰胺时, 需要加入为反应提供另一个氢原子的助剂MgCl₂·6H₂O、Et₂NH·HCl、Et₃N· HCl等; 其它有机硫化物也可作为卤代苯腈硫解为卤代硫代苯甲酰胺的硫源, 但是在反应过程中会产生较多的副产物, 不符合原子经济性的要求, 因此在合成过程中通常采用无机硫源使卤代苯腈硫解为卤代硫代苯甲酰胺.由于硫化钠显碱性, 在非质子酸的环境中易于生成巯基苯腈, 硫氢化钠虽然在特定情况下能提供质子氢与卤代苯腈反应生成卤代硫代苯甲酰胺, 但在高温的条件下与卤代苯腈反应也能选择性地生成巯基苯腈.我们相信在不久的将来会开创出更多选择性控制合成卤代硫代苯甲酰胺或巯基苯腈的高效绿色新方法.

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  图式 1  卤代苯腈与无机硫化物的反应

  Scheme 1  Reaction of halobenzonitrile and inorganic sulfide

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  图式 2  无机硫化物的相互转化关系图

  Scheme 2  Conversion of inorganic sulfides

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  图式 3  卤代硫代苯甲酰胺的合成原理

  Scheme 3  Reaction mechanism of halothiobenzamide

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  图式 4  卤代苯腈与硫源合成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 4  Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and sulfur source

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  图式 5  2-氯-4-三氟苯腈与硫化氢反应合成2-氯-4-三氟硫代苯甲酰胺

  Scheme 5  Synthesis of 2-chloro-4-trifluorothiobenzamide by the reaction of 2-chloro-4-trifluorobenzonitrile and H₂S

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  图式 6  2-氯-6-氟苯腈与硫化氢反应合成2-氯-6-氟硫代苯甲酰胺

  Scheme 6  Synthesis of 2-chloro-6-fluorothiobenzamide by the reaction of 2-chloro-6-fluorobenzonitrile and H₂S

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  图式 7  卤代苯腈与硫化胺反应合成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 7  Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and ammonium sulfide

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  图式 8  卤代苯腈与硫氢化钠反应合成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 8  Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and NaHS

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  图式 9  在酸的作用下卤代苯腈与硫氢化钠反应合成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 9  Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and NaHS mediated by acid

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  图式 10  在MgCl₂的作用下卤代苯腈与硫氢化钠反应合成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 10  Synthesis of halothiobenzamide by the reaction of halobenzonitrile and NaHS mediated by MgCl₂·6H₂O

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  图式 11  利用2-氯-4-溴苯腈和硫代乙酸反应合成2-氯-4溴硫代苯甲酰胺

  Scheme 11  Synthesis of 2-chloro-4-bromothiobenzamide by the reaction of 2-chloro-4-bromobenzonitrile and thiolacetic acid

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  图式 12  利用2-氟-4-三氟甲基苯腈与硫代乙酸反应合成2-氯-4-溴硫代苯甲酰胺

  Scheme 12  Synthesis of 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)thioben-zamide by 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzonitrile and thiolacetic acid

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  图式 13  五硫化二磷及其衍生物的转化关系图

  Scheme 13  Relationship between phosphorus pentasulfide and their derivatives

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  图式 14  2, 4-二氯苯腈与O, O-二乙基二硫代磷酸酯反应合成2, 4-二氯硫代苯甲酰胺

  Scheme 14  Synthesis of 2, 4-dichlorothiobenzamide by the reaction of 2, 4-dichlorobenzonitrile and diethyldithioposphoric acid ester

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  图式 15  利用微波辅助法合成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 15  Synthesis of halothiobenzamide under MW irradiation

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  图式 16  邻氯苯腈与O, O-二乙基二硫代磷酸酯反应合成邻卤硫代苯甲酰胺

  Scheme 16  Synthesis of 2-chlorothiobenzamide by the reaction of 2-chlorobenzonitrile and diethyldithioposphoric acid ester

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  图式 17  氯代苯腈与二苯基硫氢硫化磷反应生成卤代硫代苯甲酰胺

  Scheme 17  Synthesis of chlorothiobenzamide by the reaction of chlorobenzonitrile and diphenyldithiophosphonic acid

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  图式 18  利用卤代苯腈和硫化钠反应合成巯基苯腈

  Scheme 18  Synthesis of mercaptobenzonitrile by the reaction of halobenzonitrile and sodium sulfide

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  图式 19  利用2-氟-5-硝基苯腈与硫代乙酸合成2-巯基-5-硝基苯腈

  Scheme 19  Synthesis of 2-mercapto-5-nitrobenzonitrile by the reaction of 2-fluoro-5-nitrobenzonitrile and thiolacetic acid

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  图式 20  2-溴-3-氟-6碘苯腈与硫代乙酸钾反应合成2-溴-3-氟邻巯基苯腈

  Scheme 20  Synthesis of 2-bromo-3-fluoromercaptobenzonitrile by the reaction of 2-bromo-3-fluoro-6-iodobenzonitrile and potassium ethanethioate

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  图式 21  利用3, 4-二氯苯腈合成3, 4-二巯基苯腈

  Scheme 21  Synthesis of 3, 4-dimercaptobenzonitrile from 3, 4-dichlorobenzonitrile

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  图式 22  利用4-氯-2-溴苯腈合成4-氯-2-巯基苯腈

  Scheme 22  Synthesis of 4-chloro-2-mercaptobenzonitrile from 4-chloro-2-bromobenzonitrile

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  图式 23  利用邻溴苯腈合成邻巯基苯腈

  Scheme 23  Synthesis of 2-mercaptobenzonitrile from 2-bromobenzonitrile

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  图式 24  卤代苯腈与乙二硫醇反应合成巯基苯腈

  Scheme 24  Synthesis of mercaptobenzonitrile by the reaction of halobenzonitrile and 1, 2-ethanedithiol

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