English

• 近年来, 不对称催化加成反应已经引起了国内外研究者们的广泛关注, 并发展成为合成有价值化合物的重要手段^[1~8].在有机化学合成领域中, 硝基烯烃与烯醇化羰基化合物的Michael加成反应备受关注.主要由于硝基烯烃简单易得、硝基烷烃中硝基基团具有多功能性、硝基基团可以从适当的催化体系接受氢键以及可以合成有价值的硝基羰基化合物等特点^[9].在各种亲核物质中, 2-甲基丙醛属于典型的烯醇化羰基化合物.然而, 关于2-甲基丙醛的迈克尔加成反应机理的研究报道较少, 尚未形成有意义的结论.

  在过去的几年里, 有机催化剂在促进Michael加成反应过程中起到了非常重要的作用.随着高效有机催化剂的逐渐发展, 人们开始对金鸡纳碱类催化剂的合成及应用加以关注, 如伯胺、仲胺和叔胺等手性双官能团催化剂.研究者们做了一系列手性胺催化酮与硝基烯烃的不对称加成反应的实验^[10], 其中在使用仲胺^[11~22]和伯胺^[23~27]手性胺催化剂时, 提高了产物的立体选择性同时也扩大了底物范围, 并推测出这些催化剂是通过形成亚胺离子中间体来激活底物的.其中, Ley等^{[28, 29]}报道了脯氨酸四唑催化α, β-不饱和酮与1-溴代硝基甲烷的加成反应. Córdova等^[30]报道了由手性仲胺催化α, β-不饱和醛和1-溴代硝基甲烷的加成反应, 基于这些报道推测出手性仲胺对于α, β-不饱和醛的激活是有效的, 然而对于空间位阻较大的不饱和酮则表现出了较差的催化活性, 可能是由于它们不利于亚胺阳离子的生成.目前, 对于激活羰基化合物, 伯胺类的有机催化剂被证实是有效的催化体系.其中, 伯胺有机催化剂9-氨基金鸡纳碱衍生物已经被成功应用于合成有价值的手性加合物的不对称Michael加成反应^[31~34].近来McCooey和Connon等^[35]研究了金鸡纳碱衍生伯胺催化剂对于醛或酮与硝基烯烃的烯胺催化, 该实验已经证实了9-epi-DHQDA与苯甲酸对于1-硝基-2-苯基乙烯和2-甲基丙醛的Michael加成反应有很好的催化效果.实验数据表明此反应可以得到产率为93%且ee值为88%的加合产物.据我们所知, 一直以来研究者们对1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的不对称Michael加成反应机理以及立体选择性的研究相对较少.此外, 我们对催化剂中的酸性加合物苯甲酸所起的作用仍未十分清楚.另外, 标题反应的机理特性与我们预测的“通过形成亚胺中间体而产生亲电试剂再与亲核试剂进行加成反应”的机理特性是否吻合.这些问题促使了我们使用理论计算的方法去研究该Michael加成反应机理.基于实验研究, 我们为1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的Michael加成反应选择了催化剂9-epi-DHQDA.在本工作中, 我们采用了密度泛函理论以及从头算方法计算来描绘9-epi-DHQDA和苯甲酸催化1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的不对称Michael加成反的理论研究(Eq. 1).计算结果为理解标题Michael加成反应的机理过程和产物的对应选择性提供向导.

  (1)

  1.   计算方法

  采用密度泛函理论(DFT)方法在B3LYP/6-31G(d, p)水平下对所有的结构进行优化, 在相同基组水平下进行了频率计算分析, 反应物、中间体和产物的频率都是正值, 所有过渡态有且只有一个虚频.另外, 内禀反应坐标(IRC)^{[36, 37]}计算也是在相同水平下进行的, 它验证每个过渡态是否正确连接了反应物和产物.同时我们在上述水平下执行了自然键轨道NBO^{[38, 39]}分析.

  为了得到更精确的能量值, 我们在M06-2X/6-31+G(2df, 2p)水平下执行了单点能计算, 甲苯的溶剂化效应基于PCM^[40~42]通过自洽反应场理论方法进行计算.对于所有引用的能量都包括了零点能校正ZPE.除非特殊说明, 文中所提到的相关能量都是用M06-2X/6-31+G(2df, 2p)//B3LYP/6-31G(d, p)+ZPE. B3LYP和M062X在高斯09^[43]软件包下进行的.

  2.   结果与讨论

  2.1   9-epi-DHQDA催化1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛反应机理

  研究了金鸡纳碱衍生伯胺9-epi-DHQDA作为催化剂与苯甲酸催化1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的Michael加成反应机理, 其中反应流程示意图、机理中所有反应物、中间体、过渡态和产物的优化分子构型以及反应各物质能量示意图见图 1~3, 为了使模型更清晰可见, 催化剂中只保留了反应活性位点氮上的氢原子, 忽略了其它氢原子.

  图 1

  

  图 1.  亚胺离子的形成路径的能量示意图

  Figure 1.  Energy profile for the formation of iminium intermediate

  Some hydrogen atoms not involved in reaction sites are omitted. Distances are in Å. Values of ΔG are given in parentheses

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  图 2

  

  图 2.  胺离子与β-硝基基乙烯的加成反应path 1和质子转移pathway 1的能量示意图

  Figure 2.  Energy profile for the addition process along path 1 between iminium intermediate and trans-1-nitro-2-phenylethylene and the proton migration step along pathway 1

  Some hydrogen atoms not involved in reaction sites are omitted. Distances are in Å. Values of ΔG are given in parentheses

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  图 3

  

  图 3.  Path 1中水解并得到最终产物的能量示意图

  Figure 3.  Energy profile for the product is generated along the hydrolysis step along path 1

  Some hydrogen atoms not involved in reaction sites are omitted. Distances are in Å. Values of ΔG are given in parentheses

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  从计算结果来看整个反应主要分四个阶段: (a) 2-甲基丙醛与质子化的催化剂9-epi-DHQDA形成亚胺离子中间体; (b) 1-硝基-2-苯基乙烯和亚胺离子的亲核加成; (c)质子迁移过程; (d)水解得到目标产物以及催化剂的还原.其中, 复合物COM的单点能作为整个反应势能面的参考零点0.0 kcal•mol^－1.

  2.1.1   亚胺离子中间体的形成

  在伯胺催化不饱和醛的Michael加成反应中, 羰基化合物和质子化的伯胺催化剂缩合而产生的亚胺离子是非常重要的中间体.亚胺离子中间体可作为反应接受体与底物进行亲核加成.为了解这阶段的机理和辅助催化剂在形成亚胺离子过程中所起的作用, 我们通过理论计算提出了一个可能的反应机理(图 1).首先, 辅助催化剂-苯甲酸激活催化剂Cat (9-epi-DHQDA)中的叔胺氮原子并生成了质子化催化剂Cat-H^{[44, 45]}.其次, 反应物R2 (2-甲基丙醛)与质子化的催化剂Cat-H通过弱的氢键相互作用形成复合物COM, 其氢键长度为1.91 Å.从图 1中可见, 复合物COM在能量上低于反应物Cat-H+R2 (8.1 kcal•mol^－1).接下来, 在复合物COM中发生了从N(2)到O(1)的氢转移过程并经由过渡态TS1产生中间体IM1, 同时伴随C(1)—N(1)键形成.这个过程需要克服能垒9.4 kcal•mol^－1.对于中间体IM1, C(1)—N(1)键的距离是1.52 Å, 相对应的Wiberg键参数是0.73, 意味着C(1)—N(1)单键已经形成.然后发生了从N(1)到N(2)原子的氢转移过程, 并经由过渡态TS2形成中间体IM2, 从中间体IM1到过渡态TS2的能垒只有6.3 kcal•mol^－1.由于在中间体IM2中H(2)—O(1)距离是1.93 Å, 难于实现脱水过程.因此需要中间体IM2转化成IM3, H(2)—O(1)距离(1.73 Å)更加适合脱水, 中间体IM3能量比IM2低3.4 kcal•mol^－1.然后生成一个水分子并得到中间体IM4, 同时伴随着N(2)—H(2)和C(1)—O(1)键的断裂.这个过程经由过渡态TS3, 具有14.1 kcal•mol^－1的能垒.随即生成的水分子被释放, 得到一个亚胺离子中间体IM4'.以上分析表明了辅助催化剂在亚胺离子中间体形成过程中所起的重要作用.

  为了验证亚胺离子是否展现出了很高的活性, 我们对反应物1-硝基-2-苯基乙烯(R1)、2-甲基丙醛(R2)和亚胺离子中间体IM4'、IM5'执行了前线分子轨道分析^{[46, 47]}.如图 4所示, 中间体IM4'的最低非占据分子轨道(LUMO)主要集中在C(1)原子上, 而反应物1-硝基-2-苯基乙烯(R1)的最高占据分子轨道(HOMO)主要集中在C(2)和C(3)原子上.由于C(2)原子与具有吸电性的硝基基团直接相连, 诱导效应使C(3)比C(2)具有更高的亲核能力, 更有利于进攻C(1).在图 5中, 展示了R1, R2和亚胺离子中间体IM4'、IM5'的HOMO和LUMO能级. R2的HOMO和R1的LUMO之间的能量隙是4.25 eV.随着亚胺离子中间体IM4'的形成, R1的HOMO和IM4'的LUMO间的能量隙降低到2.90 eV.亚胺离子的形成显著地降低了HOMO到LUMO的能量隙.

  图 4

  

  图 4.  反应物R1的HOMO和中间体IM4', IM5’的LUMO轨道

  Figure 4.  HOMO of R1 and the LUMO of iminium intermediates IM4' and IM5'

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  图 5

  

  图 5.  1-硝基-2-苯基乙烯(R1)和2-甲基丙醛(R2)和亚胺离子IM4'的HOMO轨道和LUMO轨道的能级

  Figure 5.  Energy levels of the HOMOs and LUMOs for trans-1-nitro-2-phenylethylene (R1), 2-methylpropionaldehyde (R2) and iminium intermediate IM4'

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  2.1.2   亚胺离子与1-硝基-2-苯基乙烯的加成反应

  起始于脱水后亚胺中间体IM4', 碳-碳加成阶段涉及两步机理, 第一步是从中间体IM4'的叔碳原子到催化剂中叔胺氮原子的质子转移, 第二步是碳-碳键的形成.

  亚胺离子中间体IM4'中的叔胺氮原子可以从R2中的叔碳上夺取氢原子, 并产生中间体IM5', 该过程由于质子的转移使形成的中间体IM5'上的C(1)比IM4'上的C(1)有更强的亲电能力, 并且通过前线轨道分析(图 5)发现IM5'的LUMO和R1的HOMO间的能量隙降低到1.93 eV.与中间体IM4'相比, IM5'的形成降低了HOMO到LUMO的能量隙, IM5'更容易与R1形成碳-碳键.计算表明中间体IM4'转化成中间体IM5'经由了过渡态TS4', 其能垒是13.9 kcal•mol^－1.

  接下来R1和中间体IM5'之间产生了一个NH…O氢键相互作用.这个反应共有4条路径, paths 1~4, 分别对应于R1从不同的方位进攻复合物IM5'形成了4个复合物, 它们分别是中间体1-IM5, 2-IM5, 3-IM5和4-IM5(图 2).在中间体1-IM5和3-IM5中, 1-硝基-2-苯基乙烯中的β-氢原子指向手性中心C(1), 而在中间体2-IM5和4-IM5中, 1-硝基-2-苯基乙烯中的β-氢原子远离手性中心. 1-IM5, 3-IM5和4-IM5三个中间体都是质子化了的催化剂进攻R1上的O(3)原子, 而2-IM5中间体是质子了的催化剂进攻R1上的O(2)原子.

  在path 1中, R1与亚胺离子中间体IM5'通过一个弱的O…HN氢键相互作用, 键长为1.99 Å, 形成了分子复合物1-IM5(图 2).通过计算, 这个中间体1-IM5的相对能量比反应物(IM5'+R1)相对能量要低12.9 kca•mol^－1.中间体1-IM5一旦形成, R1与亚胺离子中间体的亲核加成就会发生, 并产生中间体1-IM6.这步经由了过渡态1-TS3, 其能垒为11.1 kcal•mol^－1.形成的中间体1-IM6的相对能量低于中间体1-IM5的13.3 kcal•mol^－1.过渡态1-TS3对应着C(1)进攻C(3)的振动模式.在1-TS3中C(1)和C(3)之间的距离是2.06 Å, 相对的Wiberg键参数是0.36, 意味着C(1)—C(3)单键正在形成.在中间体1-IM6中, C(1)—C(3)单键长度是1.59 Å, 其Wiberg键参数是0.94, 表明了C(1)—C(3)单键已经形成.

  路径paths 2, 3和4的机理与path 1的机理十分相似, 这可能由于在反应中没有大的位阻相互作用.沿着path 1和path 3, 在碳-碳键形成阶段产生了中间体1-IM6, 而沿着path 2和path 4, 在碳-碳键形成过程产生了中间体2-IM6.从能量角度来看, 过渡态3-TS3和4-TS3的相对能量都高于过渡态1-TS3和2-TS3.因此, path 1和path 2比path 3和path 4更有利.通过对paths 1~4的TS3s势能面的比较, 这阶段最低能量的过渡态是1-TS3, 其相对能量低于与之相竞争的过渡态2-TS3 (2.0 kcal•mol^－1).

  2.1.3   质子迁移过程

  沿着path 1, 起始于中间体1-IM6的质子迁移被进一步考虑.我们发现有两条可能的路径, 分别是pathway 1和pathway 1'.路径path 1涉及了两步迁移过程(图 2).第一步是从叔胺N(1)到氮酸酯C(2)的质子转移过程, 并经由了过渡态1-TS4, 生成复合物1-IM7, 这个过程需要克服能垒24.7 kcal•mol^－1.在过渡态1-TS4中, 积累在C(2)上的电荷是－0.30e, H(4)和N(1)之间的距离是1.21 Å, H(4)和C(2)之间的距离是1.50 Å, 相对应的Wiberg键参数分别是0.39和0.48.而从过渡态1-TS4到中间体1-IM7, C(2)原子上的NBO电荷从－0.33e增加到－0.29e, 而N(1)原子上的电荷从－0.50e减少到－0.53e, 意味着负电荷从C(2)原子上转移到N(1)原子上, 这符合了H(4)原子从N(1)原子转移到C(2)原子上的正常模式.接下来, 发生了从N(2)原子到N(1)原子上的质子迁移, 经由过渡态1-TS5, 并生成中间体1-IM8, 这阶段所要克服的能垒是16.1 kcal•mol^－1.然而path 1'是一个直接的质子迁移过程.这是从叔胺N(2)到氮酸酯C(2)的质子转移过程, 并经由过渡态1'-TS4, 完成了这个质子转移过程后生成中间体1'-IM7, 从中间体1-IM6到1'-IM7的质子转移过程具有很高的能垒(33.1 kcal• mol^－1).对比path 1', path 1是更加积极有力的.计算结果证明从叔胺到氮酸酯碳的质子转移涉及了整个加成阶段的最高能垒, 也就是整个Michael加成过程中的能量瓶颈.

  沿着path 2, 起始于中间体2-IM6的第二个质子迁移被进一步考虑. Pathway 2与pathway 1'很相似, 因为pathway 2也是一个直接的质子迁移过程.对比pathway 1'和pathway 2的能量曲线提供了对机理的进一步洞察研究.在pathway 2中, 经过过渡态2-TS4的能垒比在pathway 1'中相对应的过渡态1'-TS4的能垒低3.0 kcal• mol^－1, 表明了pathway 2稍微好于pathway 1'.而pathway 2'与pathway 1有些相似, 因为这两条路径都涉及了两步质子迁移过程.中间体2-IM6可以转化为中间体2'-IM7, 经由过渡态2'-TS4.然而在中间体2-IM6中, H(4)和O(2)原子形成了共价键, 这种结构并不利于从叔胺N(2)到氮酸酯C(2)的质子转移.计算表明这个过程所要克服的能垒高达54.8 kcal•mol^－1.随后, 从N(2)到N(1)上的质子转移经由了过渡态2'-TS5, 并生成中间体2'-IM8, 其能垒为13.5 kcal•mol^－1.

  2.1.4   水解及催化剂的还原

  水解过程与亚胺离子中间体形成过程十分相似, 都涉及质子迁移和水催化机理^{[45, 48]}.这阶段水分子参加氢转移和碳氧双键的形成.我们发现了两条可能的路径分别是Path 1和Path 2, 如图 3所示.在Path 1中, 复合物1-IM9与一个水分子通过一个弱的OH…N氢键相互作用, 氢键长度为1.76 Å, 形成中间体1-IM10.通过计算中间体1-IM10对于反应物(H₂O+1-IM9)是放热过程.接下来, 形成了O(4)—C(1)单键, 并经由过渡态1-TS6, 形成了中间体1-IM10.同时, 这个过渡态涉及了从O(4)到N(2)的氢转移过程.根据我们的计算结果, 在中间体1-IM9、过渡态1-TS6和中间体1-IM10中它们的N(2)—H(5)单键长度为分别为1.76, 1.45和1.04 Å, 表明了N(2)—H(5)单键正在形成, 这个过程需要克服能垒3.0 kcal•mol^－1.对于中间体1-IM10, C(4)—O(4)的距离是1.16 Å, 表明了C—O单键的形成.在接下来的阶段, 一个质子迁移被考虑.从N(2)到N(1)的质子迁移需要经由过渡态1-TS7, 并产生中间体1-IM11.这个过程需要克服11.2 kcal•mol^－1的能垒.之后C—N单键断裂被考虑.接下来C—N单键断裂并形成产物, 经由过渡态1-TS8, 同时伴随H(6)—O(4)单键断裂和C＝O双键形成, 最后导致了产物的形成和催化剂的还原.这个过程需克服的能垒为3.7 kcal•mol^－1.很明显在整个水解过程中, 水解阶段涉及了最高能垒11.2 kcal•mol^－1 (1-TS7), 它也是水解阶段的能量瓶颈.在水解过程中, Path 2和Path 1有些相似. 2-TS7的能垒(过渡态2-TS7是Path 2中的水解阶段所涉及的最高能垒)仅比Path 1中水解阶段所涉及的最高能垒1-TS7低0.5 kcal•mol^－1.加之, 反应中水解阶段的势能曲线相对于反应的加成阶段的势能曲线是放热过程.我们可以认为水解阶段相对于整个反应前两个阶段是很快速的过程.

  2.2   产物的立体选择性

  实验发现9-epi-DHQDA和苯甲酸催化1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的Michael加成反应具有很高的立体选择性^[35].然而我们对于立体选择性的来源还不清楚.为了探索立体选择性的来源, 我们采用了密度泛函理论方法对9-epi-DHQDA催化1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的Michael加成反应进行计算.计算表明9-epi-DHQDA催化标题反应一共有八个反应路径.为了完成这八个反应路径, 这个催化体系必须分别克服经由过渡态1-TS3, 2-TS3, 3-TS3, 4-TS3, 1-TS4, 2-TS4, 1'-TS4和2'-TS4的能垒.其中, 碳-碳键加成阶段的能垒大概是24.7~54.7 kcal•mol^－1, 普遍高于前两个阶段.从中间体IM5s的结构来看, 这个体系似乎是由C—C键形成阶段控制的, 然而经由了过渡态TS4s的质子转移阶段是整个催化循环中的决速阶段, 这一点意味着这阶段对比碳-碳键形成阶段是更加重要的.在pathway 2'中, 经由过渡态2'-TS4的能垒高于过渡态2-TS4 (24.6 kcal•mol^－1), 这可能是由于O—H单键比N—H单键更难断裂.在pathway 1中, 经由过渡态1-TS4的能垒低于pathway 2 (pathway 1')中过渡态2-TS4 (1'-TS4)的能垒5.4 kcal•mol^－1 (8.4 kcal•mol^－1), 这可能是由于pathway 2 (pathway 1')中第二个质子迁移过程必须克服在2-TS4 (1'-TS4)中硝基基团和N(1)H(3)基团之间的相互作用.总之, 对于整个反应最可能发生的路径应该是path 1和path 2.然而, 整个反应能量最小的路径path 1产生了R型产物, 而path 2产生了S型产物.因此计算表明这个反应的主要产物为R型产物.根据阿伦尼乌斯公式, 对映体过量ee值被定义为([R]－[S])与([R]+[S])的比值, [R]/[S]是path 1与path 2的比值, 而[R]和[S]是两个对应体的浓度.

  $ \frac{{[R]}}{{[S]}} = \frac{{{\rm{exp}}( - \Delta {E_{R(1)}}/RT)}}{{\exp ( - \Delta {E_{S(2)}}/RT)}} $

  (1)

  对应体过量可以按下面公式计算

  $ ee(\% ) = \frac{{[R] - [S]}}{{[R] + [S]}} \times 100\% = \frac{{\frac{{[R]}}{{[S]}} - 1}}{{\frac{{[R]}}{{[S]}} + 1}} \times 100\% $

  (2)

  在298 K下, path 1和path 2的相对能量分别是24.7和30.1 kcal•mol^－1.根据Eqs. 1, 2计算的对映体过量值高达89% ee, 这些结果解释了实验测得产物的立体选择性.

  3.   结论

  采用密度泛函理论研究了9-epi-DHQDA催化1-硝基-2-苯基乙烯与2-甲基丙醛的Michael加成反应的详细机理和立体选择性.

  计算表明整个反应发生经历了四个阶段.第一阶段是亚胺离子中间体的形成, 研究发现辅助催化剂苯甲酸对亚胺离子形成起了促进作用.机理是苯甲酸的质子转移到催化剂9-epi-DHQDA上, 形成了质子化伯胺催化剂Cat, Cat再与羰基化合物缩合产生亚胺离子中间体.第二阶段是亚胺离子和1-硝基-2-苯基乙烯的加成反应.第三阶段是从胺基团到R1上的β碳的质子转移, 以及发生在两个氮原子之间的质子迁移过程.最后阶段是水解及催化剂的还原.通过计算研究发现这个Michael加成反应的决速步骤并不是加成反应阶段, 而是第三阶段, 质子从胺基团到1-硝基-2-苯基乙烯β碳上的迁移阶段, 同时立体选择性也是由该质子转移阶段控制的.

  八个反应路径分别对应于反应物R1对复合物IM4'的不同的进攻方式.质子转移阶段1-TS4的能量优势使得生成的主要产物为R构型产物, 利用阿伦尼乌斯公式计算出对映体过量值高达89% ee, 以上结果均与实验结果吻合, 进一步解释了实验的观察结果.

  辅助材料(Supporting Information)    亚胺离子与1-硝基-2-苯基乙烯的加成反应path 2和质子转移pathway 2的能量示意图、亚胺离子与R1的加成反应path 3和质子转移pathway 1'的能量示意图、亚胺离子与R1的加成反应path 4和质子转移pathway 2'的能量示意图、Path2中水解并得到最终产物的能量示意图以及各驻点的活化能△G (kcal•mol^－1)列表.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  亚胺离子的形成路径的能量示意图

  Figure 1  Energy profile for the formation of iminium intermediate

  Some hydrogen atoms not involved in reaction sites are omitted. Distances are in Å. Values of ΔG are given in parentheses

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  图 2  胺离子与β-硝基基乙烯的加成反应path 1和质子转移pathway 1的能量示意图

  Figure 2  Energy profile for the addition process along path 1 between iminium intermediate and trans-1-nitro-2-phenylethylene and the proton migration step along pathway 1

  Some hydrogen atoms not involved in reaction sites are omitted. Distances are in Å. Values of ΔG are given in parentheses

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  图 3  Path 1中水解并得到最终产物的能量示意图

  Figure 3  Energy profile for the product is generated along the hydrolysis step along path 1

  Some hydrogen atoms not involved in reaction sites are omitted. Distances are in Å. Values of ΔG are given in parentheses

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  图 4  反应物R1的HOMO和中间体IM4', IM5’的LUMO轨道

  Figure 4  HOMO of R1 and the LUMO of iminium intermediates IM4' and IM5'

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  图 5  1-硝基-2-苯基乙烯(R1)和2-甲基丙醛(R2)和亚胺离子IM4'的HOMO轨道和LUMO轨道的能级

  Figure 5  Energy levels of the HOMOs and LUMOs for trans-1-nitro-2-phenylethylene (R1), 2-methylpropionaldehyde (R2) and iminium intermediate IM4'

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