四正丁基碘化胺/叔丁基过氧化氢催化氧化合成噻唑啉衍生物的反应研究

引用本文: 于乐, 刘瑞娟, 李明. 四正丁基碘化胺/叔丁基过氧化氢催化氧化合成噻唑啉衍生物的反应研究[J]. 有机化学, 2017, 37(7): 1800-1807. doi: 10.6023/cjoc201701045 shu

Citation: Yu Le, Liu Ruijuan, Li Ming. Tetrabutylammonium Iodide/t-Butylhydroperoxide Catalytic/Oxidative Synthesis of Thiazolylidene Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(7): 1800-1807. doi: 10.6023/cjoc201701045 shu

四正丁基碘化胺/叔丁基过氧化氢催化氧化合成噻唑啉衍生物的反应研究

青岛科技大学化学与分子工程学院生态化工国家重点实验室培育基地青岛 266042

通讯作者: 李明, E-mail: wenlirong@qust.edu.cn

基金项目:

国家自然科学基金（No.21372137）资助项目

摘要: 建立了一种以β-芳甲酰硫代酰胺（KTAs）和丙二腈为合成砌块合成噻唑啉衍生物的新方法.采用廉价的四正丁基碘化胺（TBAI）/叔丁基过氧化氢（TBHP）为催化氧化体系，在三乙胺存在下，室温反应1 h得到一系列4-氨基噻唑啉衍生物.该方法具有操作简便、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、环境友好等特点.

关键词:

English

Tetrabutylammonium Iodide/t-Butylhydroperoxide Catalytic/Oxidative Synthesis of Thiazolylidene Derivatives

State Key Laboratory Base of Eco-chemical Engineering, College of Chemistry and Molecular Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042

Corresponding author: Li Ming, wenlirong@qust.edu.cn

Received Date: 22 January 2017
Revised Date: 05 March 2017
Available Online: 25 July 2017
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21372137)

Abstract: A novel method based on reaction of β-ketothioamides (KTAs) with malononitrile to construct thiazolylidenes has been developed under metal-free conditions. This method used cheap tetrabutylammonium iodide (TBAI) as catalyst and t-butylhydroperoxide (TBHP) as oxidant in the presence of Et₃N at room temperature for 1 h to synthesize a series of 4-aminothiazolylidene derivatives in good yields. This reaction has some advantages such as simple operation, mild reaction conditions, short reaction time, environmentally benign and simple work-up.

Key words:

噻唑啉类化合物在生物和医药等领域都有重要应用, 与许多生物酶或受体结合表现出多种生物活性^[1].例如, Pyochelin (Ⅰ)不仅是微生物的铁载体而且具有抗肿瘤活性^[2a], Didehydromirabazole A (Ⅱ)对实体瘤具有特异选择性, 同时还具有广谱抗肿瘤活性^[2b].另外, 化合物Ⅲ可作为大麻素受体配体^[3], 2-酰基亚甲基-3-甲基噻唑啉(Ⅳ)具有潜在的治疗类风湿性关节炎和其他炎症的作用^[4](图 1).目前该类化合物的合成方法研究较少^[5], 因此建立新的简单、高效的噻唑啉衍生物合成方法具有重要意义.

图 1 具有生物活性的噻唑啉衍生物 Figure 1. Biologically active thiazolylidene derivatives

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四正丁基碘化胺(TBAI)/叔丁基过氧化氢(TBHP)体系由于其价格低廉且绿色环保而被广泛应用于有机合成领域^[6]. β-芳甲酰硫代酰胺(KTAs)分子含有多个反应活性中心, 而且, 由于分子中羰基官能团及其与双键的共轭效应, 使之成为功能多变的1, 3-亲电子平衡体, 显示出奇特的反应性能, 成为合成含N、S杂环类化合物的重要中间体^[7].在已报道的KTAs的四种区域选择性反应模式中^[8], 以C和N原子为活性中心的成键方式的类型Ⅰ的研究较为普遍^[9], 而关于以S和N原子为活性中心的成键方式的类型Ⅱ的研究开展较少(Scheme 1)^[10].

图式1 选择的两种KTAs的反应类型图式1. Selected two reaction types of KTAs

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我们课题组曾报道了一种在I₂和三乙烯二胺(DABCO)存在下, KTAs发生自身缩合反应合成噻唑啉化合物的方法(Scheme 2a)^[11].在我们以KTAs为合成子构建多种杂环化合物的研究工作基础上^[12], 本文报道一种以TBAI为催化剂、TBHP为氧化剂, 利用KTAs为合成砌块与丙二腈在室温条件下合成4-氨基噻唑啉类化合物的新方法(Scheme 2b).该方法具有条件温和、反应时间短、合成路线简捷、产率较高、后处理简单等优点.到目前为止, 以TBAI/TBHP体系催化氧化KTAs的反应尚未见文献报道.

图式2 噻唑啉化合物的合成方法图式2. Strategy for the synthesis of thiazolylidenes

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1 结果与讨论

1.1 最佳反应条件的选择

以苯甲酰基硫代乙酰苯胺(1a)和丙二腈(2)为模型底物, 分别探讨了碱、催化剂, 氧化剂、溶剂、温度等条件对反应产率的影响, 结果见表 1.不加任何催化剂和氧化剂, 只加入化学计量的Et₃N作为碱, 在乙醇中室温条件下反应72 h, 可以得到30%的产物3a(表 1, Entry 1).对照实验显示:没有Et₃N的存在, 该反应不发生(Entry 2).对目标产物3a的结构进行仔细分析后, 我们猜想该反应可能存在一个极性转换的过程, 即将KTA转化变为亲电试剂, 然后被亲核试剂丙二腈进攻.因此, 在反应体系中加入氧化剂以期实现KTA的极性转换^[11].我们选择了绿色催化氧化体系TBAI/TBHP.正如所料, 当同时加入0.2倍量的TBAI作催化剂及2倍量的TBHP作氧化剂时, 反应产率提高到了72%, 而且反应时间也大为缩短为1 h (Entry 3).其它的溶剂如N, N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯乙烷(DCE)也被筛选, 但它们都不如乙醇, 产率分别降低到45%和54% (Entries 4和5).接着, 对催化剂TBAI的用量进行研究, 当其用量降至0.1倍量时, 依然给出72%的产率(Entry 6);但继续降低催化剂TBAI的量, 产率也随之减少(Entries 7和8).随后, 我们对氧化剂TBHP的用量进行了实验, 将氧化剂的用量由2倍量减少到1倍量时, 产率也降至62% (Entry 9).对碘源筛选的结果显示: KI, NaI, 以及I₂的效果都不如TBAI, 甚至反应时间还有所延长(Entries 10~12).对碱的种类也进行了筛选, 尝试了有机碱N, N-二异丙基乙胺(DIPEA), 无机碱NaOH和K₂CO₃, 它们均给出较低的产率(Entries 13~15).确定Et₃N为最佳碱后, 进一步对其用量进行了探讨, 结果表明:减少碱量对该反应明显不利(Entry 16);而增加碱量虽然使反应时间缩短, 但却使副产物增多, 从而降低了反应的产率(Entry 17).另外, 升高温度对该反应不利, 目标物产率显著降低(Entry 18).另外, 我们也尝试了其它氧化剂, 如30% H₂O₂和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA), 很遗憾, 它们均给出较低产率(Entries 19和20).因此, 确定最佳反应条件是: TBAI (0.1 equiv.)为催化剂, TBHP (2.0 equiv.)为氧化剂, Et₃N (1 equiv.)为碱, 乙醇为溶剂, 室温条件下反应1 h (Entry 6).

表 1 反应条件优化^a Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Base (equiv.)	Catalyst (equiv.)	Oxidant (equiv.)	Solvent	T/℃	Time/h	Isolated yield/%
1	Et₃N(1.0)	—	—	EtOH	r.t.	72	30
2	—	—	—	EtOH	r.t.	72	NR^b
3	Et₃N (1.0)	TBAI (0.2)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	72
4	Et₃N (1.0)	TBAI (0.2)	TBHP (2.0)	DMF	r.t.	6	45
5	Et₃N (1.0)	TBAI (0.2)	TBHP (2.0)	DCE	r.t.	2	54
6	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	72
7	Et₃N (1.0)	TBAI (0.05)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	60
8	Et₃N (1.0)	-	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	56
9	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (1.0)	EtOH	r.t.	1	62
10	Et₃N (1.0)	KI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	64
11	Et₃N (1.0)	NaI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	63
12	Et₃N (1.0)	I₂(0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	5	65
13	DIPEA (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	50
14	NaOH (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	53
15	K₂CO₃(1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	41
16	Et₃N (0.5)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	46
17	Et₃N (2.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	0.5	53
18	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	80	1	49
19	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	H₂O₂ (2.0)	EtOH	r.t.	1	43
20	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	m-CPBA (2.0)	EtOH	r.t.	1	35
^a反应条件: 1a (0. 2 mmol), 2 (0. 3 mmol), 溶剂(1 mL); ^bNo reaction.

1.2 底物拓展

在最佳反应条件下, 我们对该反应的底物适用性进行研究(表 2).从表 2可以看出, 对于底物β-芳甲酰基硫代酰胺1, R¹为苯环或者取代苯环时, 改变苯环上取代基位置对产率几乎没有影响(3c, 3g和3j); 从电子效应角度考虑, 苯环上连有强吸电子基产率有所降低; 当R¹为杂环如噻吩环时, 产率明显低于苯环及取代苯环产物(3k).当R²为取代苯环时, 电子效应对产率的影响更加明显, 当苯环上连有强吸电子基如三氟甲基时, 产率降到50% (3n).当R²为脂肪族取代基如环己烷时, 只得到痕量的产物.

表 2 噻唑啉3的合成^{a, b} Table 2. Synthesis of thiazolylidenes3

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用苯甲酰乙腈(4)替代丙二腈(2), 也可以得到相应的噻唑啉化合物5(Eq. 1), 但由于其活性较丙二腈小, 只给出35%产率.遗憾地, 使用氰基乙酸乙酯反应时, 得到了难以分离的复杂混合物.

所有产物结构均经¹H NMR、¹³C NMR、HRMS方法表征, 并通过3b的X射线单晶衍射分析证实(图 2, CCDC 1451298).

图 2 化合物3b的单晶结构 Figure 2. X-ray structure of 3b

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1.3 控制实验

为了进一步理解反应的机理, 我们做了以下四个控制实验.结果显示:在最优反应条件下, 1a会发生自身缩合反应得到1, 4-二噻姻类化合物6, 这与我们之前的报道一致^[11] (Scheme 3a); 而丙二腈(2)在此条件下并不发生反应(Scheme 3b); 这说明反应的启动来自于KTAs而非丙二腈.另外, 考虑到在TBAI/TBHP催化氧化的反应模式中, 经常会发生自由基反应^[13], 所以又进行了两个自由基捕获实验.可以看出2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)和2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)均未阻碍反应的进行(Schemes 3c和3d), 说明反应不是按照自由基机理进行的.

图式3 控制实验图式3. Control experiments

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1.4 可能的反应机理

基于以上的实验结果并参考前人的工作^[14], 我们推测了该反应可能的机理, 如Scheme 4所示.首先, 催化剂n-Bu₄NI (TBAI)被氧化剂t-BuOOH (TBHP)氧化成[n-Bu₄N]⁺[IO]^－ (A), A可进一步被氧化成[n-Bu₄N]⁺-[IO₂]^－ (B). KTAs 1在Et₃N的作用下经烯醇互变, 生成硫醇负离子1', 随后1'与B反应生成C, 后者被丙二腈负离子进攻得到中间体D, 而脱掉的A继续被TBHP氧化生成B, 进一步参与催化氧化循环过程. D再经分子内环化反应得到亚胺噻唑烷中间体E.最后, E经1, 3氢迁移得到产物3.

图式4 可能的反应机理图式4. Possible reaction mechanism

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2 结论

本文建立了一种简单、有效地构建4-氨基噻唑啉衍生物的新方法.该方法以β-芳甲酰硫代酰胺与丙二腈为合成砌块, 采用廉价的TBAI/TBHP为催化氧化体系, 具有操作简便、反应条件温和、反应时间短、后处理简单等特点, 丰富了KTAs的反应类型.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

Bruker AC-500型核磁共振仪, TMS为内标, DMSO-d₆为溶剂; Ultima Global质谱仪, ESI源(电喷雾离子源); EYELA, N-1100型旋转蒸发器(上海爱朗仪器有限公司); DLSB-10/40型低温冷却液循环泵(巩义市予华仪器有限责任公司); RY-1型毛细管显微熔点仪, 天津分析仪器厂, 温度计未校正; Nicolet iS10傅立叶变换红外光谱仪, KBr压片; 薄层色谱(TLC)所用硅胶为GF254, 青岛海洋化工厂产品, 紫外254 nm或365 nm观察.

所有溶剂和试剂均为分析纯. β-芳甲酰基硫代酰胺(1)参考文献[7g]合成

3.2 目标化合物3的合成

称取无取代β-芳甲酰基硫代酰胺(1a) (0.5 mmol, 127.5 mg)、丙二腈(2) (0.75 mmol, 50 mg)、三乙胺(0.5 mmol, 50 mg)、TBAI (0.05 mmol, 18 mg)、TBHP (1.0 mmol, 90 mg)于25 mL单口瓶中, 加入溶剂乙醇(2 mL).室温搅拌, 至薄层色谱(TLC)检测1a反应完全后终止反应, 抽滤得到黄色固体.将固体收集起来, 用乙醇溶剂继续洗涤3遍, 得到114 mg黄色固体(Z)-4-氨基-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3a), 产率72%. m.p. 284~285 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.93 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.36~7.39 (m, 2H), 7.42~7.45 (m, 1H), 7.53 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.66~7.70 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.6, 90.4, 116.2, 126.8, 129.0, 131.2, 131.4, 134.6, 138.7, 153.5, 161.1, 183.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₄N₃OS [M+H]⁺ 320.08521, found 320.08521.

化合物3b~3q的合成方法同化合物3a.

(Z)-4-氨基-2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3b):得110 mg黄色固体, 产率65%. m.p. 273~274 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.90 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.20 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J_HF＝6.4 Hz, 2H), 7.62~7.64 (m, 2H), 7.68~7.69 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.6, 90.2, 116.0 (d, ²J_CF＝21.4 Hz), 116.3, 129.1, 129.4, 129.5, 131.4, 131.5, 134.6, 135.3, 153.6, 161.3, 164.2 (d, ¹J_CF＝248.5 Hz), 181.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃FN₃OS[M+H]⁺ 338.07579, found 338.07578.

(Z)-4-氨基-2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3c):得124 mg黄色固体, 产率70%. m.p. 289~290 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.91 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.44 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.52~7.53 (m, 2H), 7.58 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.69 (s, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz, ) δ:56.8, 90.2, 116.2, 128.7, 129.0, 129.1, 131.4, 134.6, 136.2, 137.4, 153.6, 161.5, 181.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃ClN₃OS [M+H]⁺ 354.04624, found 354.04626.

(Z)-4-氨基-2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-腈(3d):得148 mg黄色固体, 产率75%. m.p. 285~286 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.90 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.50~7.54 (m, 4H), 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.68~7.70 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.8, 90.2, 116.2, 125.1, 128.9, 129.0, 131.4, 132.0, 134.6, 137.7, 153.6, 161.5, 181.6; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃BrN₃OS[M+H]⁺ 397.99572, found 397.99573.

(Z)-4-氨基-2-[2-氧代-2-(对三氟甲基苯基)亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3e):得122 mg黄色固体, 产率63%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.96 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.54~7.55 (m, 2H), 7.69~7.70 (m, 3H), 7.72~7.77 (m, 4H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:57.3, 90.6, 116.0, 124.5 (q, ¹J_CF＝272.5 Hz), 127.6, 129.0, 131.1 (q, ²J_CF＝32.6 Hz), 131.5, 134.6, 142.3, 153.7, 161.8, 181.3; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₃F₃N₃OS [M+H]⁺ 388.07259, found 388.07260.

(Z)-4-氨基-2-[2-氧代-2-(对甲苯基)亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3f):得120 mg黄色固体, 产率72%. m.p. 284~285 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:2.28 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.18 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.51~7.53 (m, 2H), 7.66~7.71 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:21.4, 56.4, 90.3, 116.3, 126.9, 129.0, 129.6, 131.3, 131.4, 134.7, 136.1, 141.4, 153.5, 160.9, 182.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆N₃OS [M+H]⁺ 334.10086, found 334.10089.

(Z)-4-氨基-2-[2-(3-氯苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3g):得122 mg黄色固体, 产率69%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.90 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.39~7.42 (m, 1H), 7.46~7.54 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.69~7.70 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:57.0, 90.3, 116.1, 125.4, 126.6, 129.0, 131.1, 131.2, 131.5, 134.0, 134.6, 140.7, 153.7, 161.7, 181.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃ClN₃OS [M+H]⁺ 354.04624, found 354.04620.

(Z)-4-氨基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3h):得122 mg黄色固体, 产率70%. m.p. 254~255 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:3.74 (s, 3H), 5.89 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.01 (dd, ¹J＝8.1 Hz, ²J＝2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (t, J＝7.9 Hz, 1H), 7.52~7.54 (m, 2H), 7.66~7.71 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:55.6, 56.7, 90.6, 112.1, 116.2, 117.1, 119.0, 129.0, 130.1, 131.4, 134.7, 140.3, 153.5, 159.8, 161.1, 182.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆N₃O₂S[M+H]⁺ 350.09577, found 350.09555.

(Z)-4-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3i):得130 mg黄色固体, 产率77%. m.p. 292~293 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.91 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.11~7.15 (m, 1H), 7.23 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.45 (q, J_HF＝6.3 Hz, 1H), 7.51~7.52 (m, 2H), 7.64~7.67 (m, 3H), 7.72 (t, J＝7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.8, 94.9, 116.1, 116.7 (d, ²J_CF＝23.4 Hz), 125.1, 126.8, 126.9, 129.0, 130.6, 131.3, 133.1, 134.6, 153.6, 160.1 (d, ¹J_CF＝243.3 Hz), 178.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃FN₃OS [M+H]⁺ 338.07579, found 338.07587.

(Z)-4-氨基-2-[2-(2-氯苯基)-2-氧代亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3j):得132 mg黄色固体, 产率75%. m.p. 238~239 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 5.60 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.31~7.32 (m, 1H), 7.35~7.37 (m, 3H), 7.50 (d, J＝6.6 Hz, 2H), 7.63~7.64 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.5, 94.6, 116.1, 127.7, 129.0, 129.9, 130.1, 130.5, 131.3, 134.5, 139.9, 153.6, 160.4, 183.4; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃ClN₃OS [M+H]⁺ 354.04624, found 354.04630.

(Z)-4-氨基-2-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)亚乙基]-3-苯基-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3k):得80 mg黄色固体, 产率49%. m.p. 280~281 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.78 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.03 (t, J＝4.2, 1H), 7.27 (d, J＝3.2, 1H), 7.51~7.53 (m, 2H), 7.68~7.69 (m, 4H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.6, 90.3, 116.2, 128.1, 128.7, 129.1, 131.4, 131.5, 134.6, 145.7, 153.6, 160.5, 176.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₂N₃OS₂[M+H]⁺ 326.04163, found 326.04184.

(Z)-4-氨基-3-(4-氟苯基)-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3l):得92 mg黄色产物, 产率55%. m.p. 290~291 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 5.97 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H), 7.43~7.46 (m, 1H), 7.52 (t, J_HF＝8.6 Hz, 2H), 7.62~7.63 (m, 4H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 56.4, 90.5, 116.2, 118.4 (d, ²J_CF＝22.8 Hz), 126.9, 129.0, 130.9, 131.4, 131.7, 138.7, 153.7, 161.2, 163.5 (d, ¹J_CF＝247.4 Hz), 183.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃FN₃OS [M+H]⁺ 338.07579, found 338.07571.

(Z)-4-氨基-3-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3m):得141 mg黄色固体, 产率80%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:5.99 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H), 7.43~7.46 (m, 1H), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J＝8.3 Hz, 2H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.4, 90.5, 116.2, 127.0, 129.0, 131.2, 131.5, 133.5, 135.9, 138.6, 153.6, 160.9, 183.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃ClN₃OS[M+H]⁺ 354.04624, found 354.04626.

(Z)-4-氨基-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3n):得97 mg黄色固体, 产率50%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:6.00 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.38 (t, J＝7.3 Hz, 2H), 7.43~7.46 (m, 1H), 7.63 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J＝8.2 Hz, 2H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:56.7, 90.6, 116.2, 124.4 (q, ¹J_CF＝272.8 Hz), 127.0, 128.7, 129.0, 130.5, 131.3, 131.6, 138.4 (d, ²J_CF＝41.4 Hz), 153.5, 160.7, 183.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₃F₃N₃OS[M+H]⁺ 388.07259, found 388.07230.

(Z)-4-氨基-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-3-(对甲苯基)-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3o):得123 mg黄色固体, 产率74%. m.p.＞300 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:2.45 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.37~7.45 (m, 5H), 7.49 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J＝7.3 Hz, 2H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ:21.4, 56.4, 90.4, 116.2, 126.8, 128.7, 129.0, 131.4, 131.9, 132.0, 138.7, 140.9, 153.6, 161.2, 183.0; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆N₃OS [M+H]⁺ 334.10086, found 334.10077.

(Z)-4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3p):得139 mg黄色固体, 产率80%. m.p. 279~280 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ:3.87 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.20 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H), 7.43~7.45 (m, 3H), 7.59 (d, J＝7.4 Hz, 2H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 56.0, 90.4, 116.5, 126.8, 129.0, 130.3, 131.4, 138.7, 153.9, 161.0, 161.5, 182.9; HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₆N₃O₂S[M+H]⁺ 350.09577, found 350.09573.

(Z)-4-氨基-3-(3-氯苯基)-2-(2-氧代-2-苯基亚乙基)-2, 3-二氢噻唑-5-甲腈(3q):得144 mg黄色固体, 产率82%. m.p. 282~283 ℃; ¹H NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 5.97 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.37~7.40 (m, 2H), 7.43~7.46 (m, 1H), 7.53 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.68~7.76 (m, 3H); ¹³C NMR(DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 56.5, 90.5, 116.3, 127.0, 128.1, 129.0, 129.5, 131.5, 132.8, 135.3, 135.8, 138.6, 153.5, 160.9, 183.1; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃ClN₃OS [M+H]⁺ 354.04624, found 354.04620.

3.3 化合物5的合成

称取无取代β-芳甲酰基硫代酰胺(1a, 0.5 mmol, 127.5 mg)、苯甲酰乙腈(4, 0.75 mmol, 108.7 mg)、三乙胺(0.5 mmol, 50 mg)、TBAI (0.05 mmol, 18 mg)、TBHP (1.0 mmol, 90 mg), EtOH (1 mL)加入到圆底烧瓶中, 放置于室温中搅拌, 1 h反应完全. TLC监测, 以原料1a反应完全为准.得到的黄色液体通过减压浓缩之后经柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1], 得70 mg黄色固体(Z)-2-(4-氨基-5-苯甲酰基-3-苯基噻唑-2(3H)-亚基)-1-苯基乙-1-酮(5), 产率35%. m.p. 189~190 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 5.94 (s, 1H), 7.37~7.39 (m, 2H), 7.42~7.45 (m, 1H), 7.55~7.59 (m, 5H), 7.62~7.63 (m, 2H), 7.73~7.76 (m, 5H), 8.11 (s, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 125 MHz) δ: 89.2, 90.1, 126.8, 127.3, 128.9, 129.0, 131.2, 131.3, 131.5, 134.1, 139.1, 141.1, 155.0, 160.3, 183.5, 184.9; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₁₉N₂O₂S[M+H]⁺ 399.11617, found 399.11606.

3.4 化合物6的合成

称取无取代β-芳甲酰基硫代酰胺1a (0.5 mmol, 255.1 mg)、三乙胺(0.5 mmol, 50 mg)、TBAI (0.05 mmol, 18 mg)、TBHP (1.0 mmol, 90 mg), EtOH (2 mL)加入到圆底烧瓶中, 放置于室温中搅拌, 1 h反应完全.抽滤得到黄色固体, 用乙醇溶剂洗涤3遍, 得35 mg黄色固体[3, 6-双(苯基氨基)-1, 4-二噻姻-2, 5-二基]双(苯基甲酮)(6), 产率28%. m.p. 205~207 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ: 7.09 (d, J＝7.05 Hz, 2H), 7.18~7.23 (m, 5H), 7.38 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 12.94 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ: 106.5, 124.7, 126.5, 127.6, 128.3, 129.0, 130.5, 138.6, 140.1, 162.4, 191.0; IR (KBr)ν: 3441, 2926, 2852, 1607, 1594, 1577, 1542, 1479, 1443, 1377, 1226, 1175, 1049, 738, 693 cm^－1; HRMS (ESI) calcd for C₃₀H₂₃N₂O₂S₂[M+H]⁺507.1201, found, 507.1209.

辅助材料(Supporting Information)合成的所有新化合物的¹H NMR、¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http: //sioc-journal. cn/)上下载.

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图 1 具有生物活性的噻唑啉衍生物

Figure 1 Biologically active thiazolylidene derivatives

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图式1 选择的两种KTAs的反应类型

Scheme 1 Selected two reaction types of KTAs

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图式2 噻唑啉化合物的合成方法

Scheme 2 Strategy for the synthesis of thiazolylidenes

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图 2 化合物3b的单晶结构

Figure 2 X-ray structure of 3b

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图式3 控制实验

Scheme 3 Control experiments

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图式4 可能的反应机理

Scheme 4 Possible reaction mechanism

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表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Base (equiv.)	Catalyst (equiv.)	Oxidant (equiv.)	Solvent	T/℃	Time/h	Isolated yield/%
1	Et₃N(1.0)	—	—	EtOH	r.t.	72	30
2	—	—	—	EtOH	r.t.	72	NR^b
3	Et₃N (1.0)	TBAI (0.2)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	72
4	Et₃N (1.0)	TBAI (0.2)	TBHP (2.0)	DMF	r.t.	6	45
5	Et₃N (1.0)	TBAI (0.2)	TBHP (2.0)	DCE	r.t.	2	54
6	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	72
7	Et₃N (1.0)	TBAI (0.05)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	60
8	Et₃N (1.0)	-	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	56
9	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (1.0)	EtOH	r.t.	1	62
10	Et₃N (1.0)	KI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	64
11	Et₃N (1.0)	NaI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	63
12	Et₃N (1.0)	I₂(0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	5	65
13	DIPEA (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	50
14	NaOH (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	53
15	K₂CO₃(1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	41
16	Et₃N (0.5)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	1	46
17	Et₃N (2.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	r.t.	0.5	53
18	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	TBHP (2.0)	EtOH	80	1	49
19	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	H₂O₂ (2.0)	EtOH	r.t.	1	43
20	Et₃N (1.0)	TBAI (0.1)	m-CPBA (2.0)	EtOH	r.t.	1	35
^a反应条件: 1a (0. 2 mmol), 2 (0. 3 mmol), 溶剂(1 mL); ^bNo reaction.

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表 2 噻唑啉3的合成^{a, b}

Table 2. Synthesis of thiazolylidenes3

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142