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  二硫代氨基甲酸酯衍生物是一类非常重要的有机化合物, 在医药、农药上有广泛的应用, 具有抗菌^{[1, 2]}、抗病毒^[3]、抗肿瘤^[4~6]及酶抑制剂^[5]作用等生理活性, 因而以二硫代氨基甲酸酯为先导结构进行新药开发与研究是一个非常活跃的领域^{[7, 8]}.因此, 对于该类化合物的合成及生物活性研究引起了广大药物化学家的极大兴趣.目前已经合成了多种结构的二硫代氨基甲酸酯衍生物, 并测试了它们的多种生物活性.为了筛选新型具有高效生物活性的药物, 合成具有不同结构的二硫代氨基甲酸酯衍生物仍然是人们热衷的研究课题.

  1, 2, 3-三唑及其衍生物是一类非常重要的杂环化合物, 它们具有良好的抗菌^[9]、抗肿瘤^{[10, 11]}、抗人类免疫缺陷病毒 (HIV)^[12]、抗炎、抗痉挛及抗血小板凝聚^[13]等多种药理特征和生物活性, 广泛应用于药物分子的设计和开发; 同时, 由于氟原子具有模拟效应、电子效应等特殊性质, 氟原子与含氟基团引入到化合物分子中, 有可能使化合物的生物活性倍增, 使其物理特性得到改善, 比如改变疏水功能、增大膜的渗透性及在新陈代谢中抗氧化的能力等^[14].目前人们已经认识到含氟药物对疾病的治疗效果要明显好于无氟的类似药物, 含氟化合物的生物化学研究已成为有机氟化学和药物化学的重要研究领域^[15-18].而1-[二 (4-氟苯) 甲基]哌嗪便是一种含氟的非常重要的药物中间体, 其许多衍生物均具有抗氧化剂、钙拮抗剂和抗肿瘤等重要的生物活性^{[19, 20]}.

  因此, 为了寻找一类新的、具有潜在抗肿瘤活性的含氟二硫代氨基甲酸酯衍生物, 鉴于不同活性的基团在同一分子中聚集能明显改善化合物的生物活性这一特性, 本文在已有研究的基础上^{[5, 6, 21~24]}, 应用活性亚结构拼接原理, 将1-[(4-氟苯基) 甲基]哌嗪及1, 2, 3-三唑功能基团引入到二硫代氨基甲酸酯类化合物中, 合成一系列新型的含1-[(4-氟苯基) 甲基]哌嗪及1, 2, 3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯衍生物, 以期实现活性的叠加, 这不仅具有一定学术价值, 同时也具有潜在的应用前景.而这方面的研究还未见文献报道.合成的目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、元素分析及核磁共振氢谱分析对其结构进行确证, 合成路线见Scheme 1.

  图 图 1  化合物3a~3p的合成路线 Figure 图 1.  Synthetic route of compounds 3a~3p

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  1   结果与讨论

  1.1   取代苄溴对目标物制备的影响

  1-[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪二硫代氨基甲酸-1-丙炔酯与取代苄溴及NaN₃的反应是一类典型的[3+2]环化反应, 即Click反应.实验结果表明:取代苄溴的苯环上连有吸电子基团 (如NO₂、卤素), 或是供电子基团 (如CH₃, CH₃O) 时, 反应均容易进行, 可以42%~65%的中等收率得到目标化合物3b~3m (表 1, Entries 2~13).当使用溴乙酸乙酯或溴代烷进行反应时, 也可以34%~43%的收率得到目标物3n~3p (表 1, Entries 14~16).

  表 1  CuI催化化合物2与苄溴及NaN₃的反应^a Table 1.  CuI-catalyzed the reaction of compounds 2 with benzyl bromide and NaN₃

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  表 1  CuI催化化合物2与苄溴及NaN₃的反应^a
  Table 1.  CuI-catalyzed the reaction of compounds 2 with benzyl bromide and NaN₃

  1.2   目标化合物3的谱图分析

  化合物3的IR谱图中, 在2900~3300 cm^-1有强的吸收峰, 为苯环的ν_＝C—H的伸缩振动; 在1200~1300 cm^-1处的吸收峰为ν_—C＝S的吸收峰, 同时在1160~1170 cm^-1处的吸收峰为ν_C-F的吸收峰. ¹H NMR谱图中, 在δ 7.35~7.62左右出现的单 (宽) 峰为目标化合物中1, 2, 3-三唑环上的C＝C—H氢质子的吸收峰, 在δ 6.80~7.34范围内的多重峰为芳环上的质子吸收峰.在δ 4.18~4.22左右出现的单峰为目标化合物中Ar₂CH上的氢的位移, 在δ 2.30~2.52和3.82~4.29左右出现的宽而矮的峰为哌嗪环上NCH₂CH₂NCH₂CH₂中氢的信号, δ 5.42~5.48左右出现的单峰为目标化合物中NCH₂Ar中氢的位移, ArCH₂-trizaole中氢的位移在δ 3.63~3.67.化合物的MS谱图中, 所得的目标化合物均给出分子离子峰和离子碎片峰, 与相应的分子式一致.因此, 化合物3为目标化合物.

  1.3   目标化合物的抗肿瘤活性

  抗肿瘤活性采用测试化合物对细胞周期分裂蛋白25B (CDC25B) 的抑制率进行初步评价, 然后再测试化合物对白血病HL-60及肺癌A-549肿瘤细胞的抑制率.

  1.3.2   对白血病HL-60及肺癌A-549肿瘤细胞生长的抑制活性

  在初步评价化合物对细胞周期分裂蛋白25B (CDC25B) 的抑制率基础上, 我们采用[3-(4, 5-二甲基吡啶-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS) 法测试了化合物对白血病HL-60及肺癌A-549肿瘤细胞的抑制率.实验中所采用的阳性参照化合物为顺铂和紫杉醇, 阴性参照物为二甲基亚砜 (DMSO).首先将3a~3f, 3h~3j, 3l~3p 14种化合物配制成2×PPC的药物浓度, 各加入100 μL入96孔平底细胞培养板中 (药物浓度为1×PPC), 每孔中再加入100 μL肿瘤细胞悬浮液 (使细胞量为1×10⁴/孔), 每种药物均做复孔, 在CO₂培养箱内37 ℃共同孵育48 h后中止培养, 加入MTS/PMS液40 μL, 再继续孵育4 h后, 用酶联免疫检测仪在490 nm波长下进行OD比色, 根据公式:抑制率 (%)＝[OD (对照)-OD (加药)]/OD (对照)×100%, 计算出每种化合物对肿瘤细胞的抑制率.然后测试活性与剂量的依赖关系, 通过计算软件Graphpad Prism对二者进行非线性拟和得到半抑制浓度 (IC₅₀) 值, 结果见表 3所示.在浓度为20 μg/mL时, 化合物3b, 3c, 3e, 3i, 3j, 3n对白血病HL-60肿瘤细胞生长均有抑制作用, 其中化合物3e, 3i, 3j, 3n的抑制率可高达99.99%, IC₅₀达12.11 μg/mL, 不过均弱于对照药物顺铂和紫杉醇.令人高兴的是, 化合物3c, 3e, 3i, 3j, 3n对肺癌A-549肿瘤细胞生长也均有抑制作用, 其抑制率最高可达93.91%, IC₅₀达22.45 μg/mL, 并且从IC₅₀的值可以看出, 化合物3c, 3i及3n对肺癌A-549肿瘤细胞生长的抑制率均比对照药物顺铂要好, 而且从总的结果也可初步看出, 当苯环的间位或对位上带有供电子 (如CH₃) 或吸电子 (如F、Cl) 基团时, 有利于化合物对肿瘤细胞的抑制作用.而芳环上的吸电子基可使化合物的抗肿瘤作用得到加强, 同时也可以看出, 当三唑环上的氮原子带有长链烷基时也有利于加强化合物的抗肿瘤活性.因此这类化合物值得进一步研究.

  表 3  化合物3a~3f、3h~3j和3l~3p对白血病HL-60及肺癌A-549肿瘤细胞的抑制活性^a Table 3.  Inhibition and IC₅₀ of compounds 3a~3f, 3h~3j and 3l~3p for leukemia cell HL-60 and lung cancer cell A-549

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  Compd.	Leukemia cell HL-60			Lung cancer cell A-549
  	Inhibition/%	IC50/(μg"mL-1)		Inhibition/%	IC50/(μg"mL-1)
  3a	24.43	—		21.17	—
  3b	54.22	19.23		10.39	—
  3c	52.83	20.54		56.86	24.32
  3d	36.51	—		24.92	—
  3e	99.99	15.32		57.79	26.43
  3f	45.78	—		—	—
  3h	22.65	—		14.53	—
  3i	99.99	17.51		86.32	22.45
  3j	99.99	18.65		93.91	26.38
  3l	30.55	—		12.35	—
  3m	24.81	—		24.68	—
  3n	99.99	12.11		55.54	23.23
  3o	26.29	—		21.64	—
  3p	30.73	—		21.01	—
  顺铂b		3.16			26.15
  紫杉醇b		＜0.008			＜0.008
  aInhibition (%)＞50%, 有抑制作用; bStandard drug.

  表 3  化合物3a~3f、3h~3j和3l~3p对白血病HL-60及肺癌A-549肿瘤细胞的抑制活性^a
  Table 3.  Inhibition and IC₅₀ of compounds 3a~3f, 3h~3j and 3l~3p for leukemia cell HL-60 and lung cancer cell A-549

  1.3.1   对细胞周期分裂蛋白25B的抑制活性

  其方法是:采用荧光底物邻甲基荧光磷酸酯 (OMFP), 经CDC25B去磷酸化后得到的产物邻甲基荧光素 (OMF) 在被485 nm激发光激发后可发射出波长为535 nm的可检测的荧光信号, 从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况.实验中CDC25B所采用的阳性参照化合物为Na₃VO₄, 阴性参照物为DMSO.测试结果如表 2所示, 除化合物3g, 3k外, 化合物3a~3f, 3h~3j以及3l~3p均显示出中等至优异的抑制CDC25B的活性, 其抑制率为57.20%~97.96%, 除化合物3m对CDC25B的抑制率都仅为57.20%外, 其它化合物对CDC25B的抑制率都都在94%以上, IC₅₀可达11.52 μg/mL.同时可以看出当苯环上连有供电子基和吸电子基时, 目标化合物都能表现出良好的对CDC25B的抑制活性.应该注意的是, 当硫代氨基甲酸酯的2位上连有饱合脂肪烷基时 (即化合物3n~3p), 也显示出优良的抗肿瘤活性, 这说明在硫代氨基甲酸酯的2位上引入取代芳基和饱合脂肪烷基可以增强化合物的抗肿瘤活性.

  表 2  化合物3a~3p对CDC25B的抑制活性^a Table 2.  Inhibition of compounds 3a~3p for CDC25B in vitro

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  Compd.	Inhibitionc/%	IC50/(μg"mL-1)
  3a	96.86	12.23
  3b	96.82	16.91
  3c	96.62	12.68
  3d	97.67	11.98
  3e	96.92	11.52
  3f	97.94	12.68
  3g	46.92	—
  3h	94.89	13.32
  3i	96.79	11.55
  3j	96.05	12.23
  3k	27.19	—
  3l	97.41	11.89
  3m	57.20	15.67
  3n	97.75	13.12
  3o	96.05	11.68
  3p	97.96	12.34
  Na3VO4b	100	0.55
  a CDC25B: cell division cycle 25 homolog B (S. pombe), 20 μg/mL. b Reference compound.cInhibition (%)＞50%, 有抑制作用

  表 2  化合物3a~3p对CDC25B的抑制活性^a
  Table 2.  Inhibition of compounds 3a~3p for CDC25B in vitro

  2   结论

  本文以1-[二 (4-氟苯) 甲基]哌嗪、取代苄溴、叠氮化钠和二硫化碳为原料, 以DMF-H₂O (DMF: N, N-二甲基甲酰胺) 作溶剂, 碘化亚铜为催化剂, 在70 ℃经Click反应合成了16个新的含1-[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪及1, 2, 3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯类衍生物3a~3p.经体外生物活性测试表明, 在20 μg/mL的浓度下, 有14个化合物对CDC25B具有抑制作用, 其抑制率可达94%, IC₅₀可达11.52 μg/mL; 在40 μmol·L^-1的浓度下, 化合物3b, 3c, 3e, 3i, 3j, 3n对白血病HL-60及化合物3c, 3e, 3i, 3j, 3n对肺癌A-549肿瘤细胞生长均具有较好的抑制作用, 其抑制率分别可高达99.99%及93.91%, IC₅₀分别高达12.11及22.45 μg/mL.由于测试的模型有限, 尚需在今后的研究中进一步的扩展模型进行抗肿瘤活性研究, 深入探讨其结构与生物活性之间的关系.因此, 含1-[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪及1, 2, 3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯类衍生物可以作为抗肿瘤药物的先导分子进行进一步的研究.

  3   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR由Varian 400 MHz核磁共振仪 (Me₄Si为内标, CDCl₃为溶剂) 测定; 质谱分析由Finnigan-MAT4510型质谱仪测定 (离子源为ESI); 元素分析由PE-2400型元素分析仪测定; 红外光谱用FT-IR169型红外光谱仪 (固体用KBr压片, 液体用液膜法测定).薄层层析硅胶板 (TLC) 使用GF-254硅胶; 柱层析硅胶使用200-400目的中性硅胶.中间体1按照文献[6]合成; 其它所用试剂均为市售化学纯或分析纯, 除特别注明外, 未经进一步处理.

  3.2   中间体2的合成

  称取无水磷酸钾0.21 g (10 mmol)、3-溴丙炔0.86 mL (10 mmol) 和二硫化碳 (0.91 mL, 15 mmol) 加入150 mL圆底烧瓶, 加入20 mL乙醇, 在冰浴状态下缓慢滴加50 mL溶有3.24 g (11.3 mmol) 中间体1的乙醇溶液.滴加完毕后, 0 ℃反应30 min后, 恢复至室温继续反应2 h.反应停止, 过滤, 旋出有机溶剂, 加水20 mL, 用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3), 合并乙酸乙酯层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 粗产品经柱层析[洗脱剂: V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8：1]得到橙色粘稠状液体, 收率83%.¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.32 (q, J＝6.8 Hz, 4H, ArH), 6.95 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 4.64 (s, 2H, S-CH₂), 4.28 (s, 2H, pip), 3.87 (s, 2H, pip), 2.40 (s, 4H, pip), 2.33 (s, 1H, C≡C-H); IR (KBr) ν: 3001 (＝C-H, Ph), 1610, 1517, 1451, 1425 (C＝C, Ph), 1221 (C＝S), 1157 (C-F) cm^-1; MS (ESI) m/z: 403 (M⁺+1).

  3.3   目标化合物3的合成

  取充分干燥的反应试管, 真空泵抽30 min至室温, 加入0.05 mmol CuI, 0.0715 g (1.1 mmol) NaN₃, 0.326 g (1 mmol) 中间体2, 密封通氩气, 置换三次, 在氩气保护下加入2 mL DMF及2 mL H₂O, 通过注射器注向反应试管中加入取代苄溴 (1 mmol), 加毕于70 ℃反应4 h.反应完毕后, 冷却至室温, 加水10 mL, 用乙酸乙酯萃取 (15 mL×3).合并有机相, 饱和食盐水洗两次 (25 mL×2), 有机层用无水硫酸钠干燥, 蒸去溶剂, 粗产品经柱层析 (洗脱剂:乙酸乙酯) 得到相应的目标化合物3, 收率34%~65%.

  1-苄基-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3a):白色固体, 收率55%. m.p. 149~152 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.62 (s, 1H, triazole), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 7.32~7.30 (m, 5H, ArH), 7.06 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.97 (t, J＝7.2 Hz, 4H, ArH), 5.44 (s, 2H, N-CH₂), 4.66 (s, 2H, Ar-CH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂C-H), 3.87 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 196.0, 163.0 (d, J＝244 Hz), 144.8, 138.1 (d, J＝3 Hz), 134.6, 131.04, 129.8 (q, J＝9.5 Hz), 128.7, 128.0 (d, J＝8.3 Hz), 122.9 (d, J＝24 Hz), 115.8 (d, J＝21 Hz), 74.0, 54.1, 52.8, 51.2, 48.8; IR (KBr) ν: 2936 (＝C—H, Ar), 2817 (C—H, CH₂), 1608, 1511, 1475, 1430, 1334 (C＝C, Ar), 1224 (C＝S), 1134 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z: 536 (M⁺+1). Anal. calcd for C₂₈H₂₇F₂N₅S₂: C 62.78, H 5.08, N 13.07; found C 62.75, H 5.05, N 13.04.

  1-(3-甲基苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3b):淡黄色固体, 收率53%. m.p. 145~148 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.55 (s, 1H, triazole), 7.33 (t, J＝7.2 Hz, 4H, Ar-H), 7.21 (d, J＝7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (d, J＝7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, Ar-H), 5.41 (s, 2H, N-CH₂), 4.64 (s, 2H, S-CH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22(s, 1H, Ar₂C-H), 3.87 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip), 2.31(s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.7, 163.2 (d, J＝244 Hz), 144.9, 138.9, 137. 3, 134.5, 129.4, 129.1(d, J＝8.0 Hz), 128.8(d, J＝20 Hz), 125.1, 122.8, 115.8, 115.6, 74.0, 54.1, 51.2, 48.8, 31.8, 21.4; IR (KBr) ν: 3132, 2933 (＝C—H, Ar), 2824 (C—H, CH₂), 1608, 1511, 1464, 1425, 1367 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1149 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 549.53 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₉H₂₉F₂N₅S₂: C 63.36, H 5.32, N 12.74; found C 63.38, H 5.34, N 12.71.

  1-(4-甲基苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3c):淡黄色固体, 收率43%. m.p. 77~79 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.54 (s, 1H, triazole), 7.32 (q, J＝6.8 Hz, 4H, ArH), 7.15~7.12 (m, 4H, ArH), 6.95 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.38 (s, 2H, NCH₂), 4.64 (s, 2H, SCH₂), 4.28 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.85 (s, 2H, pip), 2.40 (s, 4H, pip), 2.30 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.7, 162.0 (d, J＝245 Hz), 144.1, 138.6, 137.3, 129.7, 129.2 (d, J＝8.0 Hz), 128.1, 122.7, 115.6 (d, J＝21 Hz), 74.0, 53.9, 51.2, 48.8, 31.8, 21.2; IR (KBr) ν: 3147, 2933 (＝C—H, Ar), 2825 (C—H, CH₂), 1609, 1512, 1473, 1439, 1340 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1155 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 549.55 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₉H₂₉F₂N₅S₂: C 63.36, H 5.32, N 12.74; found C 63.34, H 5.35, N 12.72.

  1-(4-甲氧基苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3d):棕色固体, 收率65%. m.p. 75~76 ℃; ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.52 (s, 1H, triazole), 7.32 (t, J＝7.2 Hz, 4H, ArH), 7.19 (d, J＝6.8 Hz, 2H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 6.86 (d, J＝6.8 Hz, 2H, ArH), 5.38 (s, 2H, NCH₂), 4.62 (s, 2H, SCH₂), 4.28 (s, 2H, pip), 4.21 (s, 1H, Ar₂CH), 3.85 (s, 2H, pip), 3.18(s, 3H, OCH₃), 2.41 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.7, 162.0 (d, J＝245 Hz), 159.8, 137.3, 129.6, 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 126.6, 122.5, 115.6 (d, J＝21 Hz), 114.4, 74.0, 55.3, 53.7, 51.2, 49.1, 31.8; IR (KBr) ν: 3155, 2918 (＝C—H, Ar), 2813 (C—H, CH₂), 1613, 1516, 1425, 1367 (C＝C, Ar), 1227 (C＝S), 1159 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 565.42 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₉H₂₉F₂N₅OS₂: C 61.57, H 5.17, N 12.38; found C 61.55, H 5.16, N 12.37.

  1-(4-氟苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3e):棕色固体, 收率52%. m.p. 137~140 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.56 (s, 1H, triazole), 7.32 (t, J＝7.2 Hz, 4H, ArH), 7.22 (t, J＝6.8 Hz, 2H, ArH), 7.03 (t, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.42 (s, 2H, NCH₂), 4.64 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.41 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.6, 164.9 (d, J＝246 Hz), 163.15 (d, J＝245 Hz), 144.4, 137.3, 129.9 (d, J＝8.0 Hz), 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 122.7, 116.2, 116.0, 115.8 (d, J＝24 Hz), 74.0, 53.3, 51.2, 48.7, 31.7; IR (KBr) ν: 3137, 2936 (＝C—H, Ar), 2820 (C—H, CH₂), 1610, 1513, 1466, 1424, 1337 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1155 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 553.33 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₆F₃N₅S₂: C 60.74, H 4.73, N 12.65; found C 60.72, H 4.75, N 12.63.

  1-(4-硝基苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3f):棕色固体, 收率56%. m.p. 68~73 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.20 (d, J＝6.4 Hz, 2H, ArH), 7.68 (s, 1H, triazole), 7.35 (t, J＝7.2 Hz, 6H, ArH), 6.97 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.58 (s, 2H, NCH₂), 4.66 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.7, 161.5 (d, J＝235 Hz), 148.0, 145.1, 141.7, 137.1, 129.1 (d, J＝7.0 Hz), 128.5, 124.5, 123.2, 115.6 (d, J＝21 Hz), 74.0, 53.0, 51.2, 50.0, 31.5; IR (KBr) ν: 3145, 2934 (＝C—H, Ar), 2825 (C—H, CH₂), 1608, 1511, 1475, 1430, 1342 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1137 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 580.46 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₆F₂N₆O₂S₂: C 57.92, H 4.51, N 14.47; found C 57.93, H 4.53, N 14.48.

  1-(4-三氟甲氧基苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3g):淡黄色固体, 收率42%. m.p. 163~165 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.61 (s, 1H, triazole), 7.34~7.32 (m, 4H, ArH), 7.26 (d, J＝7.6 Hz, 2H, ArH), 7.19 (d, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.46 (s, 2H, NCH₂), 4.65 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, CH), 3.87 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.6, 162.0 (d, J＝245 Hz), 149.3, 137.4, 133.33, 129.4, 129.1 (d, J＝6.0 Hz), 121.5, 115.6 (d, J＝21 Hz), 110.0, 74.0, 53.2, 51.2, 49.9, 31.69; IR (KBr) ν: 3146, 2928 (＝C—H, Ar), 2826 (C—H, CH₂), 1610, 1514, 1474, 1431, 1340 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1164 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 619.22 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₉H₂₆F₅N₅OS₂: C 56.21, H 4.23, N 11.30; found C 56.23, H 4.23, N 11.28.

  1-(2-氟苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3h):棕色固体, 收率50%. m.p. 159~162 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.60 (s, 1H, triazole), 7.31 (s, 5H, ArH), 6.98~6.93 (m, 7H, ArH), 5.46 (s, 2H, NCH₂), 4.65 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.87 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.7, 162.6 (d, J＝245 Hz), 162.2 (d, J＝245 Hz), 144.3, 137.3, 133.2, 129.8 (d, J＝8.0 Hz, 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 122.70, 116.2, 116.0, 115.8, 115.6, 74.0, 53.4, 51.2, 48.6, 31.6; IR (KBr) ν: 3141, 2934 (＝C—H, Ar), 2817 (C—H, CH₂), 1609, 1508, 1460, 1425, 1369 (C＝C, Ar), 1231 (C＝S), 1145 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 553.35 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₆F₃N₅S₂: C 60.74, H 4.73, N 12.65; found C 60.72, H 4.72, N 12.64.

  1-(3-氟苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3i):淡黄色固体, 收率61%. m.p. 79~81 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.57 (s, 1H, triazole), 7.32 (t, J＝7.2 Hz, 4H, ArH), 7.23 (t, J＝6.8 Hz, 2H, ArH), 7.03 (t, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.42 (s, 2H, NCH₂), 4.65 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.41 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.6, 162.6 (d, J＝245 Hz), 162.2 (d, J＝245 Hz), 160.7, 144.4, 137.2, 130.5, 129.8 (d, J＝8.0 Hz), 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 122.7, 116.2, 116.0, 115.6 (d, J＝21 Hz), 80.6, 74.0, 53.3, 51.2, 31.6; IR (KBr) ν: 3141, 2936 (＝C-H, Ar), 2826 (C-H, CH₂), 1610, 1512, 1476, 1427, 1367 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1159 (C-F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 553.37 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₆F₃N₅S₂: C 60.74, H 4.73, N 12.65; found C 60.76, H 4.71, N 12.63.

  1-(3-氯苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3j):棕色固体, 收率59%. m.p. 141~144 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.64 (s, 1H, triazole), 7.32~7.31 (m, 5H, ArH), 7.22 (t, J＝7.6 Hz, 1H, ArH), 7.10 (q, J＝6.4 Hz, 2H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.52 (s, 2H, NCH₂), 4.64 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.87 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.6, 161.9 (d, J＝245 Hz), 160.4 (d, J＝246 Hz), 144.2, 137.3, 130.6 (d, J＝42 Hz), 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 124.8 (d, J＝2.0 Hz), 123.6, 122.5, 115.8 (d, J＝12 Hz), 115.6 (d, J＝21 Hz), 74.0, 51.2, 47.62, 47.58, 31.7; IR (KBr) ν: 3137, 2979 (＝C—H, Ar), 2818 (C—H, CH₂), 1608, 1509, 1465, 1426, 1337 (C＝C, Ar), 1288, 1230 (C＝S), 1151 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 570.12 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₆ClF₂N₅S₂: C 58.99, H 4.60, N 12.28; found C 58.97, H 4.58, N 12.30.

  1-(3-三氟甲基苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3k):淡黄色固体, 收率54%. m.p. 69~72 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.60 (s, 1H, triazole), 7.32~7.27 (m, 6H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 7.10 (d, J＝6.8 Hz, 1H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.46 (s, 2H, NCH₂), 4.65 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.87 (s, 2H, pip), 2.42 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.5, 161.9 (d, J＝245 Hz), 144.7, 137.3, 135.7, 131.2, 129.7, 129.2, 129.1, 125.6, 124.6, 123.0, 115.8, 115.6, 74.0, 53.4, 51.2, 31.6, 26.9; IR (KBr) ν: 3144, 2937 (＝C—H, Ar), 2825 (C—H, CH₂), 1610, 1512, 1471, 1430, 1335 (C＝C, Ar), 1232 (C＝S), 1168 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 603.17 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₉H₂₆F₅N₅S₂: C 57.70, H 4.34, N 11.60; found C 57.72, H 4.36, N 11.62.

  1-(2, 4-二氟苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3l):棕色固体, 收率57%. m.p. 116~168 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.60 (s, 1H, triazole), 7.30 (t, J＝7.2 Hz, 6H, ArH), 7.23 (t, J＝8.4 Hz, 1H, ArH), 7.22 (t, J＝8.4 Hz, 2H, ArH), 6.96 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.42 (s, 2H, NCH₂), 4.64 (s, 2H, SCH₂), 4.29 (s, 2H, pip), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.41 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.53, 161.9 (d, J＝245 Hz), 144.6, 137.3, 136.6, 134.9, 130.4, 129.1(d, J＝8.0 Hz), 128.9, 128.0, 126.0, 122.9, 115.6 (d, J＝21 Hz), 74.0, 53.4, 51.2, 49.9, 31.6; IR (KBr) ν: 3137, 2936 (＝C—H, Ar), 2817 (C—H, CH₂), 1608, 1511, 1472, 1424, 1341 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1153 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 571.35 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₅F₄N₅S₂: C 58.83, H 4.41, N 12.25; found C 58.86, H 4.43, N 12.22.

  1-(2, 4-二氯苯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3m):棕色固体, 收率49%. m.p. 71~74 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.56 (s, 1H, triazole), 7.33~7.31 (m, 6H, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH), 6.96 (t, J＝0.4 Hz, 4H, ArH), 5.45 (s, 2H, NCH₂), 4.63 (s, 2H, SCH₂), 4.28 (s, 2H, pip), 4.21 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.41 (s, 4H, pip); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.6, 161.9 (d, J＝245 Hz), 144.6, 137.3, 134.6, 131.4, 129.2 (d, J＝8.0 Hz), 129.1, 128.7, 128.1, 123.4, 115.8, 115.6 (d, J＝22 Hz), 74.0, 54.1, 51.2, 48.6, 31.7; IR (KBr) ν: 3147, 2974 (＝C—H, Ar), 2826 (C—H, CH₂), 1609, 1512, 1475, 1430, 1340 (C＝C, Ar), 1230 (C＝S), 1158 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 605.62 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₈H₂₅Cl₂F₂N₅S₂: C 55.63, H 4.17, N 11.58; found C 55.66, H 4.15, N 11.56.

  1-正丁基-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3n):棕色固体, 收率43%. m.p. 42~45 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.60 (s, 1H, triazole), 7.30 (q, J＝6.8 Hz, 4H, ArH), 6.94 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 4.64 (s, 2H, SCH₂), 4.27 (s, 2H, pip), 4.23~4.21 (m, 2H, CH₂), 4.22 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.41 (s, 4H, pip), 1.84~1.80 (m, 2H, CH₂), 1.31~1.27 (m, 2H, CH₂), 0.90 (t, J＝0.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.8, 162.1 (d, J＝246 Hz), 143.8, 137.3, 129.2 (d, J＝8.0 Hz), 122.7, 115.8 (d, J＝22 Hz), 74.0, 53.5, 51.2, 50.1, 32.2, 31.7, 19.7, 13.5; IR (KBr) ν: 3145, 2942 (＝C—H, Ar), 2827 (C—H, CH₂), 1609, 1510, 1473, 1429, 1335 (C＝C, Ar), 1229 (C＝S), 1158 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 501.23 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₅H₂₉F₂N₅S₂: C 59.86, H 5.83, N 13.96; found C 59.88, H 5.85, N 13.94.

  1-正己基-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3o):棕色固体, 收率37%. m.p. 68~71 ℃; H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.60 (s, 1H, triazole), 7.31 (q, J＝6.8 Hz, 4H, ArH), 6.94 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 4.64 (s, 2H, SCH₂), 4.26 (s, 2H, pip), 4.24~4.22 (m, 2H, CH₂), 4.21 (s, 1H, Ar₂CH), 3.86 (s, 2H, pip), 2.40 (s, 4H, pip), 1.84~1.81 (m, 2H, CH₂), 1.26 (s, 6H, CH₂CH₂CH₂), 0.84 (t, J＝0.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.7, 161.9 (d, J＝246 Hz), 143.7, 137.3, 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 122.7, 115.6 (d, J＝22 Hz), 74.0, 51.2, 50.3, 31.7, 31.1, 30.2, 26.9, 26.1, 22.4, 14.0; IR (KBr) ν: 3153, 2940 (＝C—H, Ar), 2827 (C—H, CH₂), 1610, 1512, 1473, 1429, 1340 (C＝C, Ar), 1229 (C＝S), 1155 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 531.21 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₇H₃₃F₂N₅S₂: C 61.22, H 6.28, N 13.22; found C 61.20, H 6.25, N 13.24.

  1-(2-乙酸乙酯基)-4-{[4-(二 (4-氟苯) 甲基)]哌嗪基硫代甲酰硫基甲基}-1H-1, 2, 3-三唑 (3p):棕色固体, 收率34%. m.p. 57~59 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.76 (s, 1H, triazole), 7.31 (q, J＝6.8 Hz, 4H, ArH), 6.93 (t, J＝6.4 Hz, 4H, ArH), 5.06 (s, 2H, NCH₂), 4.65 (s, 2H, SCH₂), 4.22 (s, 2H, pip), 4.21~4.19 (m, 2H, CH₂), 4.18 (s, 1H, Ar₂CH), 3.85 (s, 2H, pip), 2.40 (s, 4H, pip), 1.24 (t, J＝7.2 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 195.6, 166.2, 162.0 (d, J＝245 Hz), 143.7, 137.3 (d, J＝3.0 Hz), 129.1 (d, J＝8.0 Hz), 124.3, 115.6 (d, J＝22 Hz), 73.9, 62.4, 53.5, 51.2, 50.8, 31.5, 14.2; IR (KBr) ν: 3167, 2937 (＝C—H, Ar), 2813 (C—H, CH₂), 1764 (C＝O), 1740, 1609, 1512, 1474, 1430, 1335 (C＝C, Ar), 1229 (C＝S), 1153 (C—F) cm^-1; ESI-MS m/z (%): 531.22 (M⁺, 100). Anal. calcd for C₂₅H₂₇F₂N₅O₂S₂: C 56.48, H 5.12, N 13.17; found C 56.51, H 5.15, N 13.15.

  辅助材料 (Supporting Information)化合物3a~3p的波谱数据.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

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  图 1  化合物3a~3p的合成路线

  Figure 1  Synthetic route of compounds 3a~3p

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  表 1  CuI催化化合物2与苄溴及NaN₃的反应^a

  Table 1.  CuI-catalyzed the reaction of compounds 2 with benzyl bromide and NaN₃

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  表 2  化合物3a~3p对CDC25B的抑制活性^a

  Table 2.  Inhibition of compounds 3a~3p for CDC25B in vitro

  Compd.	Inhibitionc/%	IC50/(μg"mL-1)
  3a	96.86	12.23
  3b	96.82	16.91
  3c	96.62	12.68
  3d	97.67	11.98
  3e	96.92	11.52
  3f	97.94	12.68
  3g	46.92	—
  3h	94.89	13.32
  3i	96.79	11.55
  3j	96.05	12.23
  3k	27.19	—
  3l	97.41	11.89
  3m	57.20	15.67
  3n	97.75	13.12
  3o	96.05	11.68
  3p	97.96	12.34
  Na3VO4b	100	0.55
  a CDC25B: cell division cycle 25 homolog B (S. pombe), 20 μg/mL. b Reference compound.cInhibition (%)＞50%, 有抑制作用

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  表 3  化合物3a~3f、3h~3j和3l~3p对白血病HL-60及肺癌A-549肿瘤细胞的抑制活性^a

  Table 3.  Inhibition and IC₅₀ of compounds 3a~3f, 3h~3j and 3l~3p for leukemia cell HL-60 and lung cancer cell A-549

  Compd.	Leukemia cell HL-60			Lung cancer cell A-549
  	Inhibition/%	IC50/(μg"mL-1)		Inhibition/%	IC50/(μg"mL-1)
  3a	24.43	—		21.17	—
  3b	54.22	19.23		10.39	—
  3c	52.83	20.54		56.86	24.32
  3d	36.51	—		24.92	—
  3e	99.99	15.32		57.79	26.43
  3f	45.78	—		—	—
  3h	22.65	—		14.53	—
  3i	99.99	17.51		86.32	22.45
  3j	99.99	18.65		93.91	26.38
  3l	30.55	—		12.35	—
  3m	24.81	—		24.68	—
  3n	99.99	12.11		55.54	23.23
  3o	26.29	—		21.64	—
  3p	30.73	—		21.01	—
  顺铂b		3.16			26.15
  紫杉醇b		＜0.008			＜0.008
  aInhibition (%)＞50%, 有抑制作用; bStandard drug.

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