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铁催化碳-碳偶联反应研究进展

李娟华 ,  刘昆明 ,  段新方 ,  刘晋彪

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引用本文: 李娟华, 刘昆明, 段新方, 刘晋彪. 铁催化碳-碳偶联反应研究进展[J]. 有机化学, 2017, 37(2): 314-334. doi: 10.6023/cjoc201608009 shu
Citation:  Li Juanhua, Liu Kunming, Duan Xinfang, Liu Jinbiao. Recent Progress in Iron Catalyzed C-C Coupling Reactions[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(2): 314-334. doi: 10.6023/cjoc201608009 shu

铁催化碳-碳偶联反应研究进展

  • a.

    江西理工大学冶金与化学工程学院 赣州 341000

  • b.

    北京师范大学化学学院 北京 100875

    • 通讯作者: 刘昆明, E-mail: liukunminglkm@sina.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 21502075

    国家自然科学基金 21372031

    江西理工大学博士启动经费资助项目 

摘要: 过渡金属催化的偶联反应是构建碳-碳键的重要手段.Fe具有储量丰富、价廉低毒、价态多样的特点，是一种理想的催化剂.随着人们对绿色、高效、高选择性反应的重视，铁催化的偶联反应研究日益增多.特别是近10年来，出现许多新的催化体系，催生出多种反应类型，如氧化偶联、还原偶联和C-H直接官能团化.根据偶联反应的类型，综述了近年来铁催化碳-碳偶联反应的研究进展.主要介绍各反应的特点、反应机理和应用，并展望其发展前景.

English

  • 

    过渡金属催化的偶联反应作为一种有效的构建碳-碳键的手段之一, 在有机化学中占有非常重要的地位[1].这些反应已被广泛地应用于药物、天然产物等复杂化合物的合成中[2].迄今为止, 大多数碳-碳偶联反应使用的催化剂为钯或镍络合物.尽管钯、镍催化的偶联反应具有收率高, 底物适用范围广, 选择性高等优点[3], 但它们也具有以下缺点：(1) 钯的价格高昂, 镍的毒性大; (2) 多数情况下需特殊配体, 如膦配体或NHC配体等[4]; (3) 使用格氏试剂或锂试剂的反应选择性差.这些特点在一定程度上限制了它们在工业合成中的应用, 因此使用其它过渡金属替代它们已成为当今过渡金属催化反应的发展趋势之一.

    铁化合物具有廉价易得、环保低毒、可呈现多种价态等优点, 是比较理想的可替代钯或镍的催化剂.时至今日, 铁盐及其络合物[5]在催化有机反应领域的应用已有大量报道.人们对铁催化的多种反应类型如取代、加成、氧化、还原及不对称反应等进行了大量研究[6].其中, 对于铁催化的偶联反应, 尽管早在20世纪40年代就有报道, 但一直未受到足够的重视.直到20世纪90年代后期, 人们才开始重新探索此类反应.这些研究发现：与钯、镍催化的偶联反应相比, 铁催化的偶联反应具有一些独特的选择性[7], 在一些偶联反应中完全可以代替钯、镍.长期以来, 人们的研究主要集中于铁催化卤代烃和金属试剂的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应, 总结出一些具有代表性的催化体系[8].近年来, 随着铁催化碳-碳偶联反应类型的不断拓展, 出现了许多新的催化体系.特别是近十年来, 铁催化的氧化偶联、还原偶联和C—H直接官能团化引起了人们的极大关注, 对铁催化偶联的机理也进行了大量研究.本文主要从反应类型出发, 综述了近年来铁催化的偶联反应最新研究进展.

    1   铁催化卤代烃与金属试剂的偶联反应

    1.1   铁催化的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    1.2   铁催化的C (sp3)—C (sp3) 偶联反应

    迄今为止, 铁催化的C (sp3)—C (sp3) 偶联反应的报道很少. 2007年, Dongol等[51]采用Fe (OAc)2为催化剂, Xantphos为配体, 在乙醚中完成了一级溴代烷烃与一级卤代烃格氏试剂的偶联反应, 二级溴代烷烃收率很低 (Eq. 7).

    2012年, Nakamura课题组[52]以Fe (acac)3为催化剂, Xantphos为配体, 实现了C (sp3)—C (sp3) 型Suzuki偶联 (Scheme 15).反应所使用的硼试剂可为三烷基硼烷, 也可由末端烯烃与BH3•Me2S混合而成.成功的关键在于需要添加i-PrMgCl对三烷基硼烷进行活化以提高其亲核性, 促进转金属化过程.一级和二级卤代烃均能顺利地得到偶联产物.

    图 图式15  铁催化C (sp3)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式15.  Iron catalyzed C (sp3)—C (sp3) coupling reaction
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    1.3   铁催化的C (sp2)—C (sp)、C (sp3)—C (sp) 偶联反应

    炔类化合物作为生物活性分子、有机光电材料和有机中间体在医药、材料、精细化工等领域具有广泛的应用.因此, 在分子中引入炔基常用的方法即Sonogashira反应一直是人们研究的热点之一.

    1.4   催化的C (sp2)—C (sp2) 偶联反应

    联芳烃类化合物作为药物、配体、液晶材料等分子的重要结构单元, 在药物化学、配位化学及材料化学等领域有着广泛的应用.基于铁廉价、无毒等优点, 铁催化的C (sp2)—C (sp2) 型偶联反应越来越受人们重视.但与C (sp3)—C (sp2) 型偶联反应相比, 文献中铁催化的C (sp2)—C (sp2) 型偶联反应的研究明显偏少, 其中最大的挑战在于避免金属试剂的自身偶联.

    2002年, Quintin等[61]采用Fe (acac)3催化溴代和氯代的吡啶、喹啉与苯基格氏试剂偶联, 取得了中等的收率. 2005年, Ludovic等[62]采用Fe (acac)3催化氯代吡嗪与芳基格氏试剂偶联 (Scheme 19).

    图 图式19  Fe (acac)3催化的C (sp2)—C (sp2) 偶联 Figure 图式19.  Fe (acac)3 catalyzed C (sp2)—C (sp2) coupling reaction
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    这些实例表明:尽管铁催化的C (sp2)—C (sp2) 型偶联反应取得了一些进展, 但仍存在以下问题: (1) 这些反应基本上只适用于缺电子卤代氮杂环化合物; (2) 反应对底物的官能团耐受性差, 在这些报道中还没有出现带官能团的卤代烃; (3) 格氏试剂自身偶联的副产物无法抑制, 所以反应所需的格氏试剂往往是大过量的 (为卤代芳烃的数倍).

    为了避免格氏试剂的自身偶联对反应的影响, 人们分别对催化体系和金属试剂进行了调整.

    2012年, Knochel课题组[63]报道了FeBr3催化的N-杂环卤代烃和芳基格氏试剂的偶联反应 (Scheme 20).与Quintin和Ludovic的方法相比, 该方法具有底物适用范围更广、收率更高的优点, 而其成功的关键在于反应中采用了THF/t-BuOMe混合溶剂.值得注意的是, 喹啉类底物的反应速率要大大快于其它N-杂环类底物, 由此他们推测喹啉可以起到加速反应的作用. 2013年, 该课题组[64]在此基础上添加催化量的喹啉或异喹啉作为配体, 使反应时间由2 h缩短至5 min, 并且收率进一步增加.

    图 图式20  FeBr3催化的C (sp2)—C (sp2) 偶联 Figure 图式20.  FeBr3 catalyzed C (sp2)—C (sp2) coupling reaction
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    Nakamura课题组[65]采用FeF3•3H2O与卡宾的催化体系, 有效地抑制了格氏试剂的自身偶联.在此基础上, 该课题组又发展出CoF2、NiF2等催化剂 (表 2)[66], 同样能高选择性地得到交叉偶联产物.从这些反应结果不难看出, 该催化体系的确有效地抑制了自身偶联副反应.但反应条件剧烈, 从而使反应无法耐受对格氏试剂敏感的官能团, 且反应只适用于氯代物. 2014年, Agrawal等[67]使用N, N-二甲胺基磺酸酯和对甲苯磺酸酯为亲电试剂, 在FeF3•3H2O-IPr•HCl催化体系中也顺利地实现了C (sp2)—C (sp2) 偶联 (Eq. 9).

    表 2  催化剂和添加剂种类对C (sp2)—C (sp2) 交叉偶联的影响 Table 2.  Influence of catalysts and additives on C (sp2)—C (sp2) cross-coupling
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    Entry Catalyst (mol%) Additive (mol%) Time/h 18/% 19/% 20/%
    1 FeCl3 (5) SIPr•HCl (15) 24 32 2 32
    2 Fe (acac)3 (5) SIPr•HCl (15) 24 26 2 29
    3 FeF3•3H2O (5) SIPr•HCl (15) 24 98 Trace 4
    4 FeF3 (5) SIPr•HCl (15) 24 29 Trace 2
    5 CoCl2•6H2O (3) IPr•HCl (6) 48 68 11 15
    6 CoF2•4H2O (3) IPr•HCl (6) 48 95 3 11
    7 NiCl2•6H2O (1) IPr•HCl (2) 15 60 18 22
    8 NiF2 (1) IPr•HCl (2) 24 95 3 11
    9 NiF2 (1) PPh3 (4) 16 93 6 14
    表 2  催化剂和添加剂种类对C (sp2)—C (sp2) 交叉偶联的影响
    Table 2.  Influence of catalysts and additives on C (sp2)—C (sp2) cross-coupling

    在同一时期, Knochel课题组[43]采用铜试剂 (格氏试剂中加入CuCN•2LiCl, 原位生成铜试剂) 以降低金属试剂的活性, 从而在一定程度上抑制了自身偶联, 且使反应的官能团耐受性也得到了改善 (Scheme 21).

    图 图式21  铁催化铜试剂的C (sp2)—C (sp2) 偶联反应 Figure 图式21.  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp2) coupling of organocopper reagents
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    采用该方法, 可以对未保护的喹诺酮实行芳基化.实验表明, 在Fe (acac)3催化下, 碘代芳烃与芳基铜试剂的偶联取得了较高的收率; 当卤代芳烃的邻位为酮羰基时, 溴代和氯代芳烃的偶联收率也不错.这也再次表明, 铁催化的此类反应对卤代烃的活性高度敏感.

    从上面的实例中可以看出, 铁催化的这些反应, 要么对卤代物有很高的要求 (卤素邻位有活化基团C＝N, C＝O或C＝C); 要么对催化体系和反应条件有很高的要求.因此建立适用范围广、条件温和、选择性高的C (sp2)—C (sp2) 偶联反应, 仍将是铁催化重要的研究方向之一.

    1.1.1   铁催化C (sp2)—X与C (sp3)—M的偶联反应

    铁催化的偶联反应最早可以追溯到1945年, Kharasch等[9]发现在FeCl3存在下, 苯基格氏试剂和溴苯能偶联生成联苯.在1971年, Kochi[10]发现FeCl3可催化卤代烯烃与格氏试剂的偶联, 反应具有立体选择性, 反式烯烃的反应速度远高于顺式烯烃 (Scheme 1).值得注意的是, 与二级卤代烃的格氏试剂的反应并没有发现明显的重排产物. 1981年, Walborsky[11]的研究同样证实了反应具有很高的立体选择性. Molander[12]则发现卤代烯烃与大位阻的格氏试剂反应时, 立体选择性会下降 (Scheme 1).这些研究尽管零散, 但充分显示铁是完全可以催化偶联反应的.不足的是, 这些反应都使用了过量的卤代烯烃, 且底物的适用范围较窄, 只有碘代或溴代烯烃能参与反应, 而氯代烯烃则不能反应, 此外反应也不适用于带有敏感官能团的底物.

    图 图式1  铁催化卤代烯烃的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式1.  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling of alkenyl halides
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    遗憾的是, 尽管铁催化的偶联反应很早就被发现, 但由于钯、镍催化的偶联反应研究热潮的掀起, 对铁催化的偶联反应研究停滞了很长一段时间.直到20世纪90年代后期, Cahiez[13]在四氢呋喃 (THF) 中加入N-甲基吡咯烷酮 (NMP) 作为共溶剂, 使得铁催化的碳-碳偶联反应有了明显的改进. NMP作为共溶剂能稳定反应中高活性的铁中间体, 这使得卤代烃用量明显减小, 收率也有了明显的改善, 且反应的适用性也更加广泛 (Eq. 1).

    2002年, 在Cahiez的研究基础上, Fürstner等[14]报道了使用多种铁化合物如FeCln、Fe (acac)n (n＝2, 3) 及Fe (salen) Cl等催化卤代 (杂) 芳烃和格氏试剂、锌试剂、锰试剂的偶联反应 (Scheme 2).该反应的适用范围广, Cl、OTs、OTf等均可作为离去基团参与反应, 带吸电子基的氯代芳烃与烷基格氏试剂反应收率很好, 而溴代和碘代芳烃在该条件下则被还原.对于带推电子基的芳烃, 需要使用三氟甲磺酸酯 (ArOTf) 才能取得良好的收率.该反应具有较好的官能团耐受性, 芳杂环上所带的多种官能团, 如酯基、氰基、三氟甲基、磺酸酯、磺酰胺等都不受影响.对于反应的机理, 他们认为, 在反应中铁与格氏试剂原位生成了一种“无机格氏试剂”[Fe (MgX)2], 作为催化剂参与了整个催化循环过程.

    图 图式2  铁催化卤代芳烃的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式2.  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling of aryl halides
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    随后, Fürstner等[15]采用铁催化的方法, 先后完成了 (R)-(+)-muscopyridine、Latrunculin A和Latrunculin B的全合成.

    在2004年, Fürstner等[16]使用Fe (acac)3为催化剂, 在THF/NMP混合溶剂中实现了烯烃的三氟甲磺酸酯与脂肪族格氏试剂的偶联, 这一研究成果被应用于免疫抑制剂FTY720的合成中[17](Scheme 3).值得注意的是, 在研究中Fürstner等使用了一种铁的ate-络合物 ([Me4Fe]Li2)[18], 反应结果与Fe (acac)3相同, 这也进一步证实了关于“无机格氏试剂”具有催化效果的推测.

    图 图式3  铁催化三氟甲磺酸酯的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式3.  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reaction of triflate
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    同一时期, Hocek等[19]采用这一反应条件实现了氯代嘌呤化合物与格氏试剂的偶联.与钯催化的同一反应相比, 铁催化具有区域选择性, 格氏试剂只与嘌呤的6-位氯进行偶联. 2006年, Olsson等[20]实现了氯代亚胺化合物和格氏试剂的偶联, 并利用这一方法, 制备了一系列氯氮平类似物 (Scheme 4).

    图 图式4  铁催化氯代嘌呤和氯代亚胺的偶联反应 Figure 图式4.  Iron catalyzed cross-coupling of chloropurines and imidoyl chlorides
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    1.1.2   铁催化C (sp2)—M与C (sp3)—X的偶联反应

    另一方面, 尽管铁催化的卤代芳烃 (烯烃) 与脂肪族格氏试剂的偶联反应已取得了很好的进展, 但这些成果并不完全适用于脂肪族卤代烃与芳基格氏试剂的偶联反应.在2004年, Nakamura等[21]使用FeCl3为催化剂, 在反应中添加了1.2 equiv.的TMEDA, 顺利地实现了二级卤代烃与芳基格氏试剂的偶联 (Scheme 5).在Cahiez的反应体系[Fe (acac)3/THF/NMP]中, 只有氯代芳烃的反应良好, 而溴代和碘代芳烃则被还原; 而在Nakamura的反应体系中, 氯代、溴代和碘代脂肪烃的反应收率都很好.美中不足的是, 该反应体系对实验操作要求较高, 格氏试剂和TMEDA的混合物需要用注射泵控制加入的速度, 这在一定程度上限制了反应在工业上的应用.

    图 图式5  铁催化卤代烷烃的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式5.  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reaction of alkyl halides
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    随后, Fürstner等[22]采用络合物1, 也顺利实现了卤代烷烃与芳基格氏试剂的偶联反应 (Scheme 6).络合物1中Fe (Ⅱ) 与乙烯基的配合较弱, 与Li之间的离子对作用较强, 类似于“无机格氏试剂”[Fe (MgX)2].

    图 图式6  [Li (TMEDA)]2[Fe (C2H4)4]催化的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式6.  [Li (TMEDA)]2[Fe (C2H4)4] catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reaction
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    作为另外一种重要的铁化合物, Fe (acac)3在催化脂肪族卤代烃和芳基格氏试剂的偶联中同样应用广泛.在2007年, Cahiez等[23]使用Fe (acac)3为催化剂, 将TMEDA的用量降低至0.5 equiv., 在催化二级溴代烷烃和芳基格氏试剂偶联时同样取得了很好的收率 (Scheme 7).他们进一步将TMEDA和HMTA混合使用, 大大减少了添加物的用量, 并且取得了良好的效果.为了克服FeCl3的易吸水性对反应的影响, 作者制备出络合物2, 这一络合物在室温下可以长期保存且不会吸水, 这对于铁催化在工业上的应用具有很好的促进作用 (Scheme 7).

    图 图式7  铁盐/TMEDA-HMTA体系催化C (sp2)—C (sp3) 偶联反应 Figure 图式7.  Iron salts/HMTA-TMEDA catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reactions
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    随后, Cahiez等[24]使用Fe (acac)3, TMEDA/HMTA的催化体系, 首次实现了铁催化下的乙烯型格氏试剂和脂肪族溴代烃的偶联反应.该反应对一级和二级溴代烷烃均适用, 具有高度的立体选择性 (Scheme 8).

    图 图式8  铁盐/TMEDA-HMTA体系的立体选择性 Figure 图式8.  Stereoselectivity of iron salts/HMTA-TMEDA
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    Gurinot等[25]也对乙烯型格氏试剂和脂肪族卤代烃的偶联进行了较为深入的探索.研究表明, 对于该类偶联反应, 采用Fe (acac)3/THF/NMP体系, 0 ℃至室温下, 没有产物生成; 而采用FeCl3/TMEDA体系, 0 ℃至室温下, 产物收率最高可达98% (Eq. 2).在反应过程中, 缓慢加入乙烯型格氏试剂能提高收率.另外, 他们通过对一些反应实例推测, 反应可能是通过自由基历程进行的.

    随后, 他们[26]采用这一反应条件完成了Spiran-gien A的核心片段的合成 (Scheme 9), 铁催化偶联反应在由化合物3生成4的关键合成步骤中起着难以替代的作用.

    图 图式9  Spirangien A核心片段的合成 Figure 图式9.  Synthesis of spirangien A spiroketal core
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    1.1.3   铁催化C (sp2)—C (sp3) 偶联反应的配体与底物

    除了TMEDA之外, 人们还发展了其它一些含N的配体 (Scheme 10).如Bedford等[27]采用的salen Fe络合物和铁-胺催化体系, Chowdhury等[28]采用的铁-胺-双苯酚型络合物5, Yamaguchi等[29]采用的铁-β-氨基酮络合物6都能有效地催化C (sp2)—C (sp3) 偶联.

    图 图式10  铁催化偶联反应中的几种含N配体 Figure 图式10.  N-ligands for iron catalyzed coupling reactions
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    膦配体和卡宾配体也能催化C (sp2)—C (sp3) 偶联的进行. Bedford等[30]对不同的膦配体和卡宾配体进行了系统地研究 (表 1).研究发现由FeCl3和膦配体或卡宾配体原位形成的催化剂均能顺利地实现芳基格氏试剂和含β-H的溴代烷烃的偶联.对于单膦配体, 三烷基膦优于三芳基膦; 对于双膦配体, 催化效果随着碳链数的增加逐渐上升.对于卡宾配体的催化效果, 1, 3-二环己基氯化咪唑啉 (7)、1, 3-二叔丁基氯化咪唑啉 (8) 要优于1, 3-二异丙叉丙酮基氯化咪唑啉 (9)、1, 3-二异丙叉丙酮基-2-五氟苯基咪唑啉 (10), 螯合型的卡宾-铁盐加合物11同样能取得优良的催化效果.

    表 1  膦配体和卡宾配体对C (sp2)—C (sp3) 交叉偶联的影响 Table 1.  Influence of phosphine ligands and NHC ligands on the C (sp2)—C (sp3) cross-coupling
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    Ligand Yield/%
    PPh3 72
    P (OPh)3 67
    P (o-tolyl)3 53
    PCy3 87
    P (OMe)3 83
    Ph2PCH2PPh2 60
    Ph2P (CH2)4PPh2 75
    Ph2P (CH2)5PPh2 87
    Ph2P (CH2)6PPh2 91
    7 87
    8 97
    9 45
    10 67
    11 94
    表 1  膦配体和卡宾配体对C (sp2)—C (sp3) 交叉偶联的影响
    Table 1.  Influence of phosphine ligands and NHC ligands on the C (sp2)—C (sp3) cross-coupling

    与烷基取代的双膦配体相比, 芳基取代的双膦配体在铁催化芳基锌试剂与脂肪族卤代烃的偶联方面表现优异. 2009年Bedford课题组[31]报道了铁-双膦配合物催化下溴苄与芳基锌试剂的偶联反应, 其中配合物12和13的催化效果明显优于14(Scheme 11).同一时期, Nakamura课题组[32]也报道了铁催化下溴代烷烃和多氟代芳烃锌试剂的偶联反应 (Scheme 11).该反应采用dppBz为配体或直接使用FeCl2(dppBz)2为催化剂都能取得很好的收率, 采用TMEDA作为配体则没有产物生成.

    图 图式11  铁催化偶联反应中的几种膦配体 Figure 图式11.  Phosphine ligands for iron catalyzed coupling reactions
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    长期以来, 人们认为活性铁中间体所处的价态从Fe (Ⅱ) 到Fe (0) 都有可能, 其中Fe (Ⅰ) 的中间体Kochi等[8a, 33]早在20世纪70年代即认为有可能存在, 但一直未能得以证实. Bedford课题组[34]在深入研究FeCl2-(dppBz)2催化的Negishi反应后, 分离出具有催化活性的FeX (dppBz)2中间体.从而证实在该反应中, Fe在动力学意义上的最低氧化态为Ⅰ价.相对于1, 2-双 (二苯基膦基) 苯 (dppBz), 一般人们认为1, 2-双 (二苯基膦基) 乙烷 (dppe) 的活性较差, 2013年, 该课题组[35]采用简单易得的dppe制得Fe (Ⅰ) 催化剂15, 用于催化Negishi反应反而获得比FeCl2(dppBz)2更佳的效果 (Eq. 3).由此可见, 在铁催化的反应中, 催化剂的活性并不是简单地由配体的电子效应决定的.

    相对而言, 铁催化的Suzuki-Miyaura反应更具挑战性.这是因为与格氏试剂、锌试剂等相比, 硼试剂的亲核性较低, 有机硼酸或硼酸酯上的亲核基团都没有足够的活性转移到铁催化剂上[36], 而转金属化过程在整个催化循环中起决定作用.因此, 目前除了需要采用活性较高的铁-双膦催化剂来促进硼-铁之间的转金属过程外, 底物主要局限于亲核性较高的硼酸盐.如2010~2015年间, Nakamura课题组[37]采用一类新型铁-双膦络合物16、17相继实现了脂肪族卤代烃与多种类型硼酸盐的Suzuki-Miyaura偶联. 2014年, Bedford课题组[38]采用类似的FeCl2(dppBz)2也实现了脂肪族卤代烃的C (sp3)—C (sp2) 型偶联, 并将金属试剂的适用范围由硼酸盐拓展至13族元素如铝、镓、铟等的金属试剂 (Scheme 12).

    图 图式12  铁催化的Suzuki偶联反应 Figure 图式12.  Iron catalyzed Suzuki coupling reaction
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    此外, 通过手性配体的诱导实现铁催化的不对称反应是近年来研究热点之一.尽管早在2000年, Nakamura课题组[39]就报道了铁催化烯烃的不对称碳金属化反应.直到2015年, 才由该课题组[40]报道了首例铁催化的不对称偶联反应. α-氯代酯与芳基格氏试剂在Fe (acac)3和手性双膦配体18的催化下, 获得高立体选择性的α-芳基化产物 (Eq. 4).

    值得一提的是, 近年来还发展出一些不需配体的铁催化偶联反应. 2011年, Nakamura课题组[41]采用Fe (acac)3在－78 ℃催化α-溴代羧酸衍生物与芳基格氏试剂偶联反应, 发现不添加任何配体或添加物时, 收率甚至优于使用铁-双膦配合物12和16(Eq. 5).尽管这一特殊现象的反应机理仍有待深入研究, 但从该例反应可以看出, 在催化循环中可能存在多种形式的活性铁物种, 在某些特定的反应中不依赖于配体也能取得理想的收率.

    除了格氏试剂、锌试剂、硼试剂外, 锰试剂[42]、铜试剂[43]等也可以作为亲核试剂在铁催化下发生偶联.

    对于亲电试剂, 除了卤代烃、三氟甲磺酸酯外, 其它一些化合物也可以在铁催化下发生偶联反应.在2009年, Nakamura课题组[44]采用FeCl3/TMEDA催化体系实现了脂肪族卤代烃及对甲苯磺酸酯与芳基锌试剂的偶联 (Eq. 6).研究表明:氯代、溴代、碘代的一级和二级烷烃均能取得良好的收率, 反应也能耐受多数官能团.值得注意的是, 在与对甲苯磺酸酯的偶联中需要添加镁盐.

    Cahiez等[45]使用Fe (acac)3为催化剂, 实现了共轭末端双烯磷酸酯与格氏试剂的偶联, 这一反应被应用于Diparopsis castanea信息素的合成中. Shi课题组[46]采用异戊酸环己烯酯为底物, 与脂肪族格氏试剂在铁催化下也顺利地实现了偶联. Agrawal等[47]采用N, N-二甲胺基磺酸酯为底物, 同样能发生C (sp3)—C (sp2) 偶联 (Scheme 13).值得注意的是, 上述报道中均采用了卡宾配体, 对于避免β-H消除和防止产物发生重排十分关键.

    图 图式13  铁催化含氧亲电基团的偶联 Figure 图式13.  Iron catalyzed coupling of electrophilic group containing oxygen atom
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    对于含C—S键的亲电试剂的偶联反应同样也有报道. Itami等[48]采用乙烯基苯基硫醚为亲电试剂, 在铁催化下与芳基格氏试剂进行偶联, 发现反应具有很好的选择性, 产物主要为乙烯基与格氏试剂偶联生成的芳基乙烯类化合物. Denmark等[49]系统地研究了铁催化下烷基苯基硫醚、烷基苯基砜等含硫化合物与芳基格氏试剂的偶联, 发现氧化加成优先发生在C (sp3)—S键上, 进行C (sp2)—C (sp3) 型偶联. Chandra等[50]采用sp3的磺酰氯为底物, 与芳基格氏试剂在铁催化下反应, 顺利地获得了脱SO2型偶联产物 (Scheme 14).

    图 图式14  铁催化含硫亲电基团的偶联 Figure 图式14.  Iron catalyzed coupling of electrophilic group containing sulphur atom
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    1.3.1   铁催化的C (sp2)—C (sp) 偶联反应

    2008年, Nakamura课题组[53]报道了首例铁催化的C (sp2)—C (sp) 偶联反应.炔基格氏试剂与卤代烯烃或烯烃的三氟甲磺酸酯在FeCl3催化下偶联生成共轭烯炔化合物 (Scheme 16).反应中使用的炔基格氏试剂由末端炔烃和MeMgBr原位生成, 添加催化量的HMTA/TMEDA不能提高收率, 加入化学计量的TMEDA后也只获得中等收率, 加入LiBr或LiCl则使收率得到明显提高.在此基础上, Li等[54]直接使用末端炔烃, 在铁催化下与碘代烯烃偶联生成共轭烯炔.在反应中使用了Cs2CO3作为碱, 1, 10-邻菲洛啉作配体 (Scheme 16).

    图 图式16  铁催化C (sp2)—C (sp) 偶联反应 Figure 图式16.  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp) coupling reaction
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    2008~2009年, 人们相继报道了铁催化碘代芳烃和烯烃的Sonogashira反应 (Scheme 17). Bolm课题组[55]采用FeCl3为催化剂, N, N-二甲基乙烯基二胺 (DMEDA) 为配体, Cs2CO3作碱, 高温下长时间反应实现了末端炔烃和碘代芳烃的偶联.该反应只对碘代芳烃有效, 使用溴代芳烃或芳烃的三氟甲磺酸酯只有痕量的产物生成.他们将邻碘苯酚和炔烃偶联后的产物直接在铁催化下关环生成苯并呋喃衍生物. Mao等[56]采用Fe (acac)3、CuI、K3PO4和DMSO的体系也实现了末端炔烃和碘代芳烃的偶联, 其优势在于该反应不需要配体. Vogel等[57]也报道了类似的反应条件, 其中碱换作Cs2CO3, 溶剂为NMP.

    图 图式17  铁催化的sonogashira反应 Figure 图式17.  Iron catalyzed sonogashira reaction
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    1.3.1   铁催化的C (sp3)—C (sp) 偶联反应

    2011年, Nakamura课题组[58]报道了首例铁催化的C (sp3)-C (sp) 型Sonogashira反应 (Scheme 18).他们采用大位阻的双膦配体与铁形成络合物16.其中Fe的氧化态为Ⅱ价并呈电中性, 同时呈高自旋态, 有利于以自由基形式与sp3杂化的C—X键发生氧化加成, 从而实现了不活泼的脂肪族卤代烃与炔基格氏试剂的偶联反应. 2015年, 该课题组[59]采用该催化剂又完成了不活泼卤代烃与炔基硼锂试剂的Suzuki偶联.以上工作为合成含炔基的功能分子提供了一种新方法.

    图 图式18  铁催化的C (sp3)—C (sp) 偶联反应 Figure 图式18.  Iron catalyzed C (sp3)—C (sp) coupling reaction
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    2014年, Cheung等[60]采用FeBr2催化也实现了不活泼的二级溴代或碘代烷烃与炔基格氏试剂的偶联反应 (Eq. 8).与Nakamura的方法相比, 该反应室温即可进行, 且无需添加膦配体, 底物适用范围更广.

    2   铁催化的氧化偶联和还原偶联反应

    2.1   铁催化的氧化偶联反应

    除了过渡金属催化的金属试剂与卤代烃的偶联反应之外, 过渡金属催化的金属试剂间的氧化偶联反应也是构建碳-碳键的一个重要方法, 这方面已有综述进行了总结[68].与前者相比该方法具有独特的优势:一方面, 可以避免因不活泼卤代烃难以进行氧化加成导致反应需要添加特殊的配体[69]; 另一方面, 随着芳杂环直接金属化反应的蓬勃发展, 可选用的金属试剂种类丰富, 特别是含官能团的芳杂环金属试剂极大地拓展了反应的适用范围[70].迄今为止, 铁催化下金属试剂的氧化偶联反应, 绝大多数只局限于自身氧化偶联, 显然对交叉偶联而言, 自身偶联副反应仍是最大的挑战.

    2005年, Nagano等[71]报道了FeCl3催化的芳基格氏试剂自身氧化偶联反应.反应采用ClCH2CH2Cl作氧化剂, 在室温下进行 (Scheme 22).同年, Cahiez等[72]报道了类似的反应, 用活性较高的BrCH2CH2Br或ICH2CH2I做氧化剂, 反应在低温下进行, 能耐受酯基、氰基、硝基等官能团 (Scheme 22).

    图 图式22  铁催化的自身氧化偶联反应 Figure 图式22.  Iron catalyzed oxidative homo-coupling reactions
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    2007年, Cahiez等[73]又报道了采用空气作为氧化剂, 铁催化下格氏试剂的自身氧化偶联反应.该反应同样能耐受多种官能团, 采用MnCl2•LiCl为催化剂反应、也能顺利进行.随后, Lei课题组[74]采用氧气作为氧化剂, 实现了铁催化下格氏试剂的自身氧化偶联反应.作者在该反应中采用联吡啶作为配体, 使得反应收率大幅升高.氧气作为一种清洁友好的氧化剂, 使这类反应变得更加环境友好. 2010年, Truong等[75]报道了铁催化下, 在t-BuOLi作用下杂环芳烃的C—H活化型氧化偶联反应 (Scheme 23).

    图 图式23  以氧气为氧化剂的自身氧化偶联反应 Figure 图式23.  Homo-coupling reactions which oxygen act as oxidant
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    长期以来, 铁催化下两种格氏试剂的氧化型交叉偶联一直是难以突破的瓶颈.铁催化下锌试剂的氧化偶联也仅见一例, 即Caheiz等[76]于2009年报道的Fe (acac)3催化的C (sp3)—C (sp2) 交叉偶联反应 (Eq. 10).

    在2015年, 我们课题组[77]首次建立了铁钛协同型含氮杂环金属试剂与芳基金属试剂的氧化交叉偶联反应, 为含氮杂环类联芳烃化合物的合成提供了一种新的合成方法 (Scheme 24).

    图 图式24  铁钛协同型ArN-M与Ar-M的氧化偶联反应 Figure 图式24.  Iron/titanate cooperatively oxidative coupling between ArN-M and Ar-M
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    该合成方法只需简单的催化体系 (FeCl3/TMEDA), 以O2作为氧化剂, 等物质的量的两种金属试剂在钛试剂的参与下于室温下以高收率顺利实现交叉偶联.研究过程中发现, ate-络合物ArN[ArTi (OR)3]M的形成对于抑制芳基金属试剂自身偶联起着至关重要的作用.该反应适用于几乎所有的常见含氮杂环, 并可耐受酮基、酯基、酰胺、氰基等基团.利用该方法, 我们还实现了carboxamycin和 (S)-nicotine衍生物的新法合成.

    在此基础上, 我们课题组[78]进一步研究了结构相似的芳基格氏试剂间的氧化交叉偶联反应 (Scheme 25).与之前的工作相比, 这无疑更具挑战性, 因为两种活性相近的格氏试剂之间的竞争将造成严重的自身偶联副反应.在这类偶联中, 我们首次使用了混合型双芳基钛试剂 (Ar[Ar'Ti (OR)3]M).值得注意的是, 通过改变芳基金属试剂与ClTi (OR)3的结合顺序而形成的两种钛试剂 (Ar[Ar'Ti (OR)3]MgX和Ar'[ArTi (OR)3]MgX) 在反应活性上表现出明显差异, 这在相关金属ate-络合物中尚属首次发现.正是利用这一活性差异, 等物质的量的两种结构相似的芳基金属试剂可在FeCl3/TMEDA催化下, 以O2为氧化剂, 顺利地进行氧化偶联.

    图 图式25  铁钛协同型结构类似的Ar-M间的氧化偶联反应 Figure 图式25.  Iron/titanate cooperatively oxidative coupling between Ar-M with similar stuctures
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    2.2   铁催化的还原偶联反应

    氧化偶联的底物为两分子亲核试剂.相对应地, 两分子亲电试剂在还原剂存在下, 经金属催化实现偶联是构建碳-碳键的另一条重要途径.

    2006年, Xu等[79]报道了铁催化溴代烃的自身还原偶联 (Eq. 11).该反应具有“一锅法”的特点, 只需在体系中加入Mg而不必将溴代烃先制成格氏试剂. C (sp3)—X和C (sp3)—X均可适用, 其中溴代芳杂环较溴代脂肪烃更易发生偶联.

    同一时期, Sridev等[80]采用FeCl3和Fe3(CO)12催化实现了9-溴芴的自身还原偶联.该反应不必添加还原剂即可达到很高的收率.研究发现, 若有TEMPO存在则反应基本停止, 因此他们推测该反应经历自由基历程.与氧化偶联一样, 铁催化的交叉还原偶联也面临着底物自身偶联副反应的干扰, 迄今为止报道很少. 2011年, Wangelin等[81]报道了铁催化C (sp2)—C (sp2) 还原型交叉偶联反应 (Eq. 12).采用简单的FeCl3/TMEDA催化体系, 以Mg为还原剂, 即可直接将溴代芳烃和溴代烯烃偶联生成苯乙烯类化合物.该反应实质上可视为两步多米诺反应: (1) 铁催化溴代芳烃和镁预形成格氏试剂, (2) 铁催化溴代烯烃与格氏试剂的交叉偶联.遗憾的是, 反应底物只限于活泼溴代芳烃, 对于富电子的溴代芳杂环仍需先制成格氏试剂再进行偶联.尽管如此, 该方法作为铁催化的多米诺反应在C (sp2)—C (sp2) 型偶联中的首次应用, 为铁催化的碳-碳偶联提供了新思路.

    3   铁催化C—H直接官能团化反应构建碳-碳键

    3.1   铁催化的直接烃基化反应

    与卤代烃和金属试剂的偶联反应相比, 通过C—H活化实现碳-碳偶联, 一方面可以避免使用价格昂贵的溴代和碘代烃; 另一方面, 无需化学计量的金属制备金属试剂, 具有经济便捷、绿色环保的优势.基于此, 过渡金属催化的C—H活化反应刚问世, 就深深地吸引了有机合成工作者的目光.迄今为止, 人们已经报道了大量采用Pd、Ir、Ru、Pt等催化的C—H活化反应[82].近年来, 铁催化的C—H直接官能团化反应也越来越受到重视.早在1987年, 就曾有报道Fe (PMe3)2CNR (R＝Me, t-Bu, CH3CMe3, Ph, 2, 6-xylyl) 络合物在紫外光下可催化异氰类化合物的直接芳基化反应[83].

    2008年, Yu课题组[84]报道了铁媒介下不活泼芳烃的直接芳基化反应 (Eq. 13).该方法以芳基硼酸为芳基化试剂, 具有良好的官能团耐受性.遗憾的是, 反应需要加入化学计量的Fe2(SO4)3.虽然反应机理尚不明确, 但加入TEMPO后发现对反应无影响, 由此排除了反应是自由基历程的可能性.

    在此基础上, 该课题组[85]采用大环多胺21、22为配体又实现了铁媒介下N-杂芳烃的直接芳基化反应 (Scheme 26).

    图 图式26  铁催化N-杂芳烃的直接芳基化反应 Figure 图式26.  Iron catalyzed direct arylation of N-heterocyclic compounds
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    2010年, Lei课题组[87]首次采用卤代芳烃作为芳基化试剂, 实现了铁催化不活泼芳烃的直接芳基化反应 (Eq. 14).该方法优点在于只需采用催化量的FeCl3, 同时氯代、溴代、碘代芳烃均可作为芳基化试剂.值得注意的是, 配体和碱的选择对收率影响很大.底物为对溴苯甲醚和苯时, 采用TMEDA、联吡啶等配体和Na2CO3、K3PO4等无机碱均很难反应, 同时使用DMEDA和LiHMDS则收率可达79%.

    Deb等[86]同样采用芳基硼酸为芳基化试剂, 实现了铁催化N-杂芳烃的C—H直接芳基化反应.多数N-杂芳烃如吡啶、喹啉、喹噁啉、苯并噻唑、邻菲洛啉等均可反应.芳基化一般发生在N原子的邻位, 但在喹啉和邻菲洛啉的4-位C—H上也能实现.

    同一时期, Vallée等[88]也报道了碘代芳烃作为芳基化试剂的C—H活化反应.其中的催化剂为Fe (OAc)2, 配体选用4, 7-二苯基-1, 10-邻菲咯啉, 叔丁醇钾为碱.在实验中发现, 当以甲苯为底物时, 得到甲基邻、间、对位芳基化产物的混合物, 在体系中加入TEMPO能抑制反应的进行.由此他们推测, 反应经历自由基历程, 首先由Fe (Ⅱ) 与碘代烃经单电子氧化生成活性自由基23, 23对芳烃进行自由基加成形成中间体24, 随后脱H得到联芳烃 (Scheme 27).

    图 图式27  碘代芳烃作为芳基化试剂 Figure 图式27.  Aryl iodides act as arylation reagents
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    值得一提的是, 铁催化的氧化型C—H直接烃基化反应, 近来也日益受到人们的重视.这类反应常使用大过量的金属试剂 (一方面作碱, 另一方面用作偶联试剂), 在过渡金属催化体系和氧化剂的作用下进行偶联, 在一些特定底物体系中如Schiff碱邻位的C—H、N-杂菲的10-位C—H等都获得了很好的结果.如Nakamura等[89]在2008年报道了Fe催化下2-芳基吡啶与N-杂菲的氧化型C—H直接芳基化反应等 (Scheme 28).该课题组[90]同样也报道了Schiff碱邻位的C—H直接芳基化反应 (Scheme 28).在这些反应中, 需要加入6 equiv.的金属试剂, 以Fe (acac)3作催化剂, 邻菲洛啉或联吡啶作配体, 2, 4-二氯异丁烷为氧化剂.采用氧气作为氧化剂同样能取得优良的收率[91].

    图 图式28  铁催化氧化型直接芳基化反应 Figure 图式28.  Iron catalyzed oxidative direct arylation
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    2011年, 该课题组[92]对以上反应进行了改进.采用氯苯作为共溶剂, 以格氏试剂替代锌试剂并通过缓慢滴加的方法使金属试剂用量降至2.4 equiv., 他们推测, 缓慢滴加格氏试剂减缓了活性铁物种的形成, 而氯苯可以作为配体稳定该物种, 因此在减少金属试剂的情况下反应能取得优良的收率.

    2012年, 该课题组[93]又报道了以溴代芳烃为底物, 采用镁屑为媒介实现了铁催化下N-杂菲10-位的直接芳基化反应 (Eq. 15).反应成功的关键在于采用THF/1, 4-二氧六环混合溶剂.与之前的反应相比, 该方法适用范围更广, 并且底物和催化剂用量都大为减少.

    除了sp2杂化的C—H键外, sp3杂化C—H键的直接烃基化反应同样受到人们的关注. 2013年, Nakamura课题组[94]报道了铁催化C (sp3)—H的直接芳基化反应 (Scheme 29).在Fe (acac)3的催化下, 底物25中的8-喹啉胺基团可作为导向基, 与Fe催化剂形成稳定的有机铁中间体26, 因此β位甲基的比苄基优先发生C—H活化, 从而实现对甲基C—H的活化.

    图 图式29  铁催化C (sp3)—H键的直接烃基化反应 Figure 图式29.  Iron catalyzed direct arylation of C (sp3)—H bond
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    在此基础上, 该课题组[95]采用双膦配体27代替dppBz, 并以2, 3-二氯丁烷为氧化剂, 实现了对C (sp2)—H和C (sp3)—H的直接甲基化反应 (Scheme 30).底物可以为含8-喹啉胺基或吡啶-2-甲酰基的芳基、烯基和烷基酰胺.值得注意的是, 反应采用的烷基化试剂为AlMe3及其胺基络合物, 相比格氏试剂和锌试剂更温和, 可有效避免对铁催化剂的还原, 增加催化循环次数.

    图 图式30  铁催化的直接甲基化反应 Figure 图式30.  Iron catalyzed direct methylation reaction
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    近期, 该课题组[96]报道了铁催化芳基羧酸、酯、酰胺和芳基酮的邻位C—H直接甲基化反应 (Eq. 16).该反应突破了以往底物分子需含有邻位导向基的限制, 采用简单的芳香羰基化合物即可实现邻位C—H功能化, 极大地丰富了铁催化C—H活化的合成策略.反应成功的关键在于使用AlMe3为甲基化试剂的同时还采用了三齿配体28.

    3.2   铁催化交叉脱氢偶联反应

    以上工作均为采用有机金属试剂或卤代烃为直接烃基化试剂, 实现C—H键与C—X键或C—M键的偶联.相比之下, 两个C—H键的直接偶联更高效和环保.因此, 过渡金属催化的交叉脱氢偶联反应 (CDC反应) 日益受人重视. 2007年, Li课题组[97]首次报道了铁催化的CDC反应 (Scheme 31).采用FeCl2为催化剂, (t-BuO)2为氧化剂, 80℃下通过对苄基的C—H活化实现了二苯甲烷与1, 3-二羰基化合物的偶联.作者推测反应经历单电子转移 (SET) 过程：首先 (t-BuO)2在FeCl2作用下形成t-BuO自由基29, 后者活化苄基使之形成苄基自由基30, 与同时形成的Fe (Ⅲ) 中间体31反应生成产物32(Scheme 31).

    图 图式31  铁催化的CDC反应 Figure 图式31.  Iron catalyzed CDC reaction
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    2009年, Shi课题组[98]报道了首例铁催化两种不同类型的C—H键同时被活化进行交叉偶联反应 (Scheme 32).在该反应中, 富电子的芳烃和苄基同时发生活化, 发生C (sp2)—C (sp3) 偶联.一般情况下, CDC反应直接使用大过量的二芳基甲烷, 既作反应物又作溶剂.在该反应中采用DCE作为溶剂, 使二苯甲烷的用量大为减少.同时以DDQ代替过氧化物作为氧化剂不仅效果更好, 安全性也更高.对于反应的机理, 他们推测首先铁催化下苄基通过单电子氧化形成苄基自由基33, 后者再被氧化为苄基阳离子35, 与芳烃发生Friedel-Crafts型反应生成中间体36, 随即脱氢得到产物37.

    图 图式32  铁催化不同类型C—H键的CDC反应 Figure 图式32.  Iron catalyzed CDC reaction of different C—H bonds
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    与苄基的C—H相比, 普通的C (sp3)—H活性很低, 因此对其进行C—H活化更具挑战性.迄今为止, 只有一例[99]铁催化的不活泼C (sp3)—H活化 (Eq. 17).反应采用FeCl2•4H2O为催化剂, (t-BuO)2为氧化剂, 在较剧烈的条件下 (100 ℃), 实现了环烷烃与1, 3-二羰基化合物的CDC反应.

    当C (sp3)—H邻位为杂原子如N、O、S等时, 能促进其在铁催化下发生C—H活化.在2008年, Li课题组[100]报道了氮杂、氧杂和硫杂的脂肪烃杂原子邻位的C—H活化 (Eq. 18).与苄基的C—H活化相比, 该反应需要加入较多的 (t-BuO)2, 使用Fe (CO)9代替FeCl2效果更佳.

    2009年, 该课题组[101]又报道了一例亚甲基的直接双烷基化反应 (Eq. 19).一分子的N, N-二甲基苯胺与两分子的1, 3-二羰基化合物在Fe (CO)9的催化下发生CDC反应生成亚甲基桥联的双1, 3-二羰基化合物.

    Liu等[102]对甘氨酸衍生物的胺基α-位实行C—H活化, 继而与炔发生氧化偶联生成喹啉衍生物 (Eq. 20).在此之前, 氨基酸的衍生化主要依赖于克莱森重排、紫外光解和强碱脱质子等[103], 与之相比, 该方法在原子经济性和环境友好方面显然更具优势.

    2010年, Nakamura课题组[104]在研究铁催化Ph2Zn和对甲碘苯的偶联时意外地得到2-苯基四氢呋喃.作者认为, 在铁催化下碘代芳烃可以产生芳基自由基, 对四氢呋喃的2-位进行C—H活化, 进而与金属试剂偶联.受此启发, 该课题组报道了脂肪胺的α-位直接芳基化反应.首先底物38中的N-IBn (IBn为2-碘苄基) 在铁催化下形成芳基自由基39, 随即发生1, 5-H转移形成40, 使胺的α-位C—H活化, 生成中间体41后进行还原消除得到α-取代脂肪胺42(Scheme 33).

    图 图式33  铁催化脂肪胺的α-位直接芳基化 Figure 图式33.  Iron catalyzed α-arylation of aliphatic amine
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    2011年, Qian等[105]使用Fe (OAc)2催化实现了2-取代N-杂芳烃与N-磺酰亚胺的偶联.反应经历亲核加成与E2消除历程, 首先N-磺酰亚胺44与催化剂形成的金属-烯胺对43进行亲核加成形成45, 后者的C (sp3)—H在催化剂作用下被活化, 伴随NHTs基团的离去, C—H和C—N同时断裂, 形成C＝C键 (Scheme 34).

    图 图式34  铁催化N-杂芳烃的直接烯基化反应 Figure 图式34.  Iron catalyzed direct alkenylation of N-heterocyclic compounds
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    Volla等[106]报道了铁催化的叔胺与末端炔的氧化型C—H活化反应.该方法的优点在于无需添加任何配体和溶剂, 即可完成叔胺和末端炔的C—H活化及偶联.反应对脂肪炔和芳基炔均适用, 采用三乙基硅保护的末端炔烃可实现与不同类型叔胺的选择性偶联 (Scheme 35).

    图 图式35  铁催化叔胺与末端炔的CDC反应 Figure 图式35.  Iron catalyzed CDC reaction between tertiary amine with terminal alkyne
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    2011年, Chandrasekharam等[107]采用过氧化叔丁醇为氧化剂, 实现了等物质的量的N-取代芳胺和酚类化合物间的CDC反应 (Eq. 21).脱氢偶联选择性地发生在N-取代胺基和酚羟基的邻位, 这一反应为构建多官能团类联芳烃提供了一种新途径.

    Li课题组[108]也报道了苯酚羟基邻位的脱氢偶联.苯酚与β-酮酸酯在铁催化下发生CDC反应生成化合物48, 随即发生互变异构形成49, 缩合得到多取代苯并呋喃50(Scheme 36).研究发现, 改变铁盐的种类对反应影响不大.但铁盐中的水对反应有促进作用, 如果在体系中加入4 分子筛除水, 将使反应终止.

    图 图式36  铁催化酚的CDC反应 Figure 图式36.  Iron catalyzed CDC reacton of phenol
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    3.3   铁催化重氮化合物对C—H键的插入反应构建碳-碳键

    此外, 过渡金属催化卡宾对C—H键的插入反应[109]也是一种有效的C—H直接官能团化手段.其中, 重氮化合物在过渡金属催化下能形成金属-卡宾中间体, 进而实现对C—H键的插入.由于在反应过程中只脱去一分子N2, 这一方法具有原子经济性和绿色环保的优势.迄今为止, 该类反应使用最广泛的为双铑 (Ⅱ) 催化剂.近年来研究发现, 铁催化剂在该类反应中也表现出较好的催化性能[110].

    在2002年, Che课题组[111]报道了采用重氮化合物51和化学计量的铁-卟啉络合物52制备新型铁-卡宾络合物53. 53在60~80 ℃下能顺利实现对饱和C—H键的插入反应 (Scheme 37).尽管反应只局限于对烯丙型、苄基型和四氢呋喃2-位等相对活泼的C—H键, 该研究为铁催化C—H活化提供了一条新途径.

    图 图式37  铁催化重氮化合物对C (sp3)-H键的插入反应 Figure 图式37.  Iron catalyzed C-H insertion reaction of C (sp3)-H bond with diazo compounds
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    2008年, Mbuvi等[112]的研究将铁-卟啉的用量降至1~2 mol%, 实现了铁催化重氮化合物对C—H键的插入 (Eq. 22).值得一提的时, 当使用均三甲苯为底物时, 同时得到苄基C—H和苯环C—H插入产物, 说明该方法不仅能实现C (sp3)—H的功能化, 对C (sp2)—H同样有效.

    2011年, Zhou课题组[113]采用Fe (ClO4)2、TMEDA和四[3, 5-二 (三氟甲基) 苯基]硼酸钠 (57) 形成的配合物, 实现了铁催化重氮化合物对吲哚的C—H插入反应 (Scheme 38).上例中Mbuvi的方法虽然也能对C (sp2)—H进行插入, 但伴随着C (sp3)—H插入和重排的副反应.在此基础上, 采用一类新型的手性螺环双噁唑啉58代替TMEDA, 在不对称C—H插入反应中显示出优异的立体选择性.近期, 该课题组[114]采用1, 10-邻二氮菲代替TMEDA, 将底物适用范围拓展至富电子芳烃, 使铁催化重氮化合物的C—H插入反应得到了极大的丰富 (Scheme 38).

    图 图式38  铁催化重氮化合物对C (sp2)—H键的插入反应 Figure 图式38.  Iron catalyzed C—H insertion reaction of C (sp2)—H bond with diazo compounds
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    4   总结与展望

    铁催化的碳-碳偶联反应研究自20世纪90年代进入“快车道”以来, 迄今为止已得到极大的发展.人们对铁催化卤代烃、磺酸酯、磷酸酯、硫醚等亲电试剂和格氏试剂、锌试剂、硼试剂、铜试剂等亲核试剂的偶联反应, 以及铁催化的氧化偶联、还原偶联和C—H直接官能团化反应进行了大量研究, 探索出不少条件温和、高效、高选择性的催化体系, 相关的机理被提出并不断被完善.

    铁催化的碳-碳偶联反应取得了很多成果的同时也面临着许多问题：(1) 目前对铁催化C (sp2)—C (sp3) 偶联的研究最多.相比之下, 其它类型的偶联反应还需进一步完善.如C (sp2)—C (sp2) 偶联中如何避免底物的自身偶联副反应仍是一大挑战; (2) 适用铁催化的金属试剂种类仍需拓展.与铁催化格氏试剂的Kumada反应和锌试剂的Negishi反应相比, 铁催化硼试剂的Suzuki反应和锡试剂的Stille反应的例子很少; (3) 对铁催化碳-碳偶联反应的机理有待深入研究.目前对Fe在催化循环中的价态变化倾向于Fe (Ⅲ)/Fe (Ⅰ) 和Fe (Ⅱ/0) 两种, 如何确定Fe的最低氧化态并分离出相关中间体是未来的研究重点之一.总而言之, 铁催化的碳-碳偶联反应机遇与挑战并存.采用廉价、绿色的铁催化剂实现更多高效、高选择性的偶联反应对于促进工业化生产和绿色化学的发展任重道远.

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  • 图式1  铁催化卤代烯烃的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 1  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling of alkenyl halides

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    图式2  铁催化卤代芳烃的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 2  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling of aryl halides

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    图式3  铁催化三氟甲磺酸酯的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 3  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reaction of triflate

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    图式4  铁催化氯代嘌呤和氯代亚胺的偶联反应

    Scheme 4  Iron catalyzed cross-coupling of chloropurines and imidoyl chlorides

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    图式5  铁催化卤代烷烃的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 5  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reaction of alkyl halides

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    图式6  [Li (TMEDA)]2[Fe (C2H4)4]催化的C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 6  [Li (TMEDA)]2[Fe (C2H4)4] catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reaction

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    图式7  铁盐/TMEDA-HMTA体系催化C (sp2)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 7  Iron salts/HMTA-TMEDA catalyzed C (sp2)—C (sp3) cross-coupling reactions

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    图式8  铁盐/TMEDA-HMTA体系的立体选择性

    Scheme 8  Stereoselectivity of iron salts/HMTA-TMEDA

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    图式9  Spirangien A核心片段的合成

    Scheme 9  Synthesis of spirangien A spiroketal core

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    图式10  铁催化偶联反应中的几种含N配体

    Scheme 10  N-ligands for iron catalyzed coupling reactions

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    图式11  铁催化偶联反应中的几种膦配体

    Scheme 11  Phosphine ligands for iron catalyzed coupling reactions

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    图式12  铁催化的Suzuki偶联反应

    Scheme 12  Iron catalyzed Suzuki coupling reaction

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    图式13  铁催化含氧亲电基团的偶联

    Scheme 13  Iron catalyzed coupling of electrophilic group containing oxygen atom

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    图式14  铁催化含硫亲电基团的偶联

    Scheme 14  Iron catalyzed coupling of electrophilic group containing sulphur atom

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    图式15  铁催化C (sp3)—C (sp3) 偶联反应

    Scheme 15  Iron catalyzed C (sp3)—C (sp3) coupling reaction

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    图式16  铁催化C (sp2)—C (sp) 偶联反应

    Scheme 16  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp) coupling reaction

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    图式17  铁催化的sonogashira反应

    Scheme 17  Iron catalyzed sonogashira reaction

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    图式18  铁催化的C (sp3)—C (sp) 偶联反应

    Scheme 18  Iron catalyzed C (sp3)—C (sp) coupling reaction

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    图式19  Fe (acac)3催化的C (sp2)—C (sp2) 偶联

    Scheme 19  Fe (acac)3 catalyzed C (sp2)—C (sp2) coupling reaction

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    图式20  FeBr3催化的C (sp2)—C (sp2) 偶联

    Scheme 20  FeBr3 catalyzed C (sp2)—C (sp2) coupling reaction

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    图式21  铁催化铜试剂的C (sp2)—C (sp2) 偶联反应

    Scheme 21  Iron catalyzed C (sp2)—C (sp2) coupling of organocopper reagents

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    图式22  铁催化的自身氧化偶联反应

    Scheme 22  Iron catalyzed oxidative homo-coupling reactions

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    图式23  以氧气为氧化剂的自身氧化偶联反应

    Scheme 23  Homo-coupling reactions which oxygen act as oxidant

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    图式24  铁钛协同型ArN-M与Ar-M的氧化偶联反应

    Scheme 24  Iron/titanate cooperatively oxidative coupling between ArN-M and Ar-M

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    图式25  铁钛协同型结构类似的Ar-M间的氧化偶联反应

    Scheme 25  Iron/titanate cooperatively oxidative coupling between Ar-M with similar stuctures

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    图式26  铁催化N-杂芳烃的直接芳基化反应

    Scheme 26  Iron catalyzed direct arylation of N-heterocyclic compounds

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    图式27  碘代芳烃作为芳基化试剂

    Scheme 27  Aryl iodides act as arylation reagents

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    图式28  铁催化氧化型直接芳基化反应

    Scheme 28  Iron catalyzed oxidative direct arylation

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    图式29  铁催化C (sp3)—H键的直接烃基化反应

    Scheme 29  Iron catalyzed direct arylation of C (sp3)—H bond

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    图式30  铁催化的直接甲基化反应

    Scheme 30  Iron catalyzed direct methylation reaction

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    图式31  铁催化的CDC反应

    Scheme 31  Iron catalyzed CDC reaction

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    图式32  铁催化不同类型C—H键的CDC反应

    Scheme 32  Iron catalyzed CDC reaction of different C—H bonds

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    图式33  铁催化脂肪胺的α-位直接芳基化

    Scheme 33  Iron catalyzed α-arylation of aliphatic amine

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    图式34  铁催化N-杂芳烃的直接烯基化反应

    Scheme 34  Iron catalyzed direct alkenylation of N-heterocyclic compounds

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    图式35  铁催化叔胺与末端炔的CDC反应

    Scheme 35  Iron catalyzed CDC reaction between tertiary amine with terminal alkyne

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    图式36  铁催化酚的CDC反应

    Scheme 36  Iron catalyzed CDC reacton of phenol

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    图式37  铁催化重氮化合物对C (sp3)-H键的插入反应

    Scheme 37  Iron catalyzed C-H insertion reaction of C (sp3)-H bond with diazo compounds

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    图式38  铁催化重氮化合物对C (sp2)—H键的插入反应

    Scheme 38  Iron catalyzed C—H insertion reaction of C (sp2)—H bond with diazo compounds

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    表 1  膦配体和卡宾配体对C (sp2)—C (sp3) 交叉偶联的影响

    Table 1.  Influence of phosphine ligands and NHC ligands on the C (sp2)—C (sp3) cross-coupling

    Ligand Yield/%
    PPh3 72
    P (OPh)3 67
    P (o-tolyl)3 53
    PCy3 87
    P (OMe)3 83
    Ph2PCH2PPh2 60
    Ph2P (CH2)4PPh2 75
    Ph2P (CH2)5PPh2 87
    Ph2P (CH2)6PPh2 91
    7 87
    8 97
    9 45
    10 67
    11 94
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    表 2  催化剂和添加剂种类对C (sp2)—C (sp2) 交叉偶联的影响

    Table 2.  Influence of catalysts and additives on C (sp2)—C (sp2) cross-coupling

    Entry Catalyst (mol%) Additive (mol%) Time/h 18/% 19/% 20/%
    1 FeCl3 (5) SIPr•HCl (15) 24 32 2 32
    2 Fe (acac)3 (5) SIPr•HCl (15) 24 26 2 29
    3 FeF3•3H2O (5) SIPr•HCl (15) 24 98 Trace 4
    4 FeF3 (5) SIPr•HCl (15) 24 29 Trace 2
    5 CoCl2•6H2O (3) IPr•HCl (6) 48 68 11 15
    6 CoF2•4H2O (3) IPr•HCl (6) 48 95 3 11
    7 NiCl2•6H2O (1) IPr•HCl (2) 15 60 18 22
    8 NiF2 (1) IPr•HCl (2) 24 95 3 11
    9 NiF2 (1) PPh3 (4) 16 93 6 14
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  • 收稿日期:  2016-08-16
  • 修回日期:  2016-09-22
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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