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  具有芳基末端炔烃结构的化合物, 不仅是有机合成中重要的原料或者中间体, 广泛应用于农药以及药物等合成过程中, 而且还是许多天然产物和具有生理活性的化合物的核心骨架^[1~3], 还可以通过末端炔烃之间的二聚反应得到共轭多炔结构^[4~7], 因此发展这类炔烃具有重要的意义和广阔的应用前景^[8~10].目前, 合成端基炔化合物的过程, 一种重要的方法是通过卤代烃和2-甲基-3-丁炔-2-醇的Sonogashira偶联^[11~13], 得到的产物可以看作是丙酮保护的末端炔烃^[14].该产物在一定条件下脱去丙酮的保护, 即得炔烃, 如图 1所示.

  图 1  Sonogashira偶联制备端炔的方法 Figure 1.  Sonogashira coupling to prepare terminal alkynes

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  如果将图 1中的2-甲基-3-丁炔-2-醇替换成乙炔或三甲基硅基乙炔^[15], 反应也可以进行.但是, 乙炔难以操作、储存、运输, 且使用过程中有一定的危险性; 三甲基硅基乙炔虽然反应迅速、脱保护条件温和^[16], 但是价格却非常昂贵^[17].相比较而言, 2-甲基-3-丁炔-2-醇的价格低廉^[17, 易于存储和运输, 反应简便而迅速, 具备更好的应用前景, 但是存在的问题是其脱保护操作较困难.根据已有报道, 2-甲基-3-丁炔-2-醇需要在KOH、NaOH或NaH等强碱存在下, 甲苯中110 ℃回流数小时才能脱去丙酮的保护^{[14, 18, 19]}, 部分文献曾报道在70 ℃下可以得到部分炔烃产物^{[20, 21]}, 但产率较低 (58%), 因此限制了其应用. Huang等^[22]发现在甲醇-甲苯混合溶剂中, 75 ℃下四丁基氢氧化铵也可以得到炔烃, 但是四丁基氢氧化铵价格昂贵, 且对制备、运输、操作等环节都有较高的要求. Li等^[23]则发现使用二乙二醇单乙基醚和甲苯作为混合溶剂, NaOH为碱, 75 ℃下可以得到末端炔烃, 但是需要5倍量以上的强碱, 且在报道的反应中, 产率均未超过90%.本研究针对这一问题, 对丙酮保护的末端炔烃的去保护进行了研究, 发现可以在更低的温度下, 在较短时间内 (0.5~2 h) 即可实现这一去保护过程, 且反应体系更简便, 实现了末端1, 3-二炔及末端炔烃的相对简便和廉价的合成, 具备一定的有机合成意义.

  1   结果与讨论

  1.1   合成丙酮保护的末端炔烃

  按照Eq. 1所示, 合成丙酮保护的末端炔烃^[18], 结果如表 1所示.

  表 1  合成丙酮保护的末端1, 3-二炔烃 Table 1.  Synthesis of acetone protected 1, 3-butadiynes

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  Entry	R	3	Isolated yield/%
  1	H	3a	91
  2	4-F	3b	88
  3	4-OEt	3c	92
  4	4-Me	3d	86

  表 1  合成丙酮保护的末端1, 3-二炔烃
  Table 1.  Synthesis of acetone protected 1, 3-butadiynes

  以3a的合成为例, 量取28 mL正丁胺于150 mL烧瓶中, 加入43.56 mg (0.44 mmol) CuCl, 再分2~4次加入过量的盐酸羟胺 (约0.5~0.8 mmol), 使体系保持为还原态.加入2.04 g (20 mmol) 苯乙炔, 0 ℃下, 边搅拌边向上述体系加入3.52 g (24 mmol) 2-甲基-4-溴-3-丁炔-2-醇 (2) 反应5 h, TLC检测反应结束后, 以乙醚萃取分离, 无水硫酸钠干燥后, 减压蒸发除去溶剂, 重结晶提纯得到3.33 g 3a, 产率91%.

  1.2   合成末端炔烃标样

  参考传统方法^[14], 将233 mg (1.27 mmol) 原料3a溶于经金属钠回流处理过的干甲苯 (25 mL) 中, 加入80 mg NaOH, 氩气保护下回流, 薄层色谱 (TLC) 检测至反应完全.石油醚作流动相进行硅胶柱色谱分离提纯, 最终得到端基炔化合物4a(产率70%), 为浅黄色油状液体, 留作气相色谱 (GC) 标准样品, 如Eq. 2所示.

  1.3   脱保护反应条件优化

  分别取92 mg (0.5 mmol) 3a溶于2 mL甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1, 4-二氧六环、甲基叔丁基醚七种溶剂中, 加入56 mg (1.0 mmol) KOH, 70 ℃氩气保护下反应2 h, 以联苯作为内标进行气相色谱分析. GC产率如表 2所示.可以看出1, 4-二氧六环条件下有较高的产率.

  表 2  条件筛选 Table 2.  Screening of reaction conditions

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  Entry	溶剂	t/℃	GC产率/%
  1	甲苯	70	42
  2	甲醇	70	7
  3	乙醇	70	16
  4	二氯甲烷	70	58
  5	四氢呋喃	70	40
  6	1, 4-二氧六环	70	74
  7	甲基叔丁基醚	70	44
  8	1, 4-二氧六环	50	53
  9	1, 4-二氧六环	60	88

  表 2  条件筛选
  Table 2.  Screening of reaction conditions

  随后以1, 4-二氧六环为溶剂, 对反应温度进行了探索, 发现60 ℃时反应的产率达到88%, 低于或高于此温度, 反应产率均有所下降.因此, 我们确定了最佳的反应条件: 2倍量的KOH存在条件下, 以1, 4-二氧六环为溶剂, 60 ℃下反应.

  对反应时间也进行了研究, 结果如图 2所示.我们发现此反应在15 min内可基本完成, 30 min左右达到最大收率.随着反应时间的延长, 产率反而有下降的趋势.通过GC-MS及NMR等手段进行分析, 发现在数小时后, 有20%左右的产物转化为结构相对比较复杂的混合物, 其结构包含炔基、甲基等, 但是通过薄层层析对比, 并未发现有末端炔烃自身偶联的四炔产物.进一步的研究目前正在进行中.

  图 2  反应时间的影响 Figure 2.  Optimization of reaction time

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  1.4   底物的扩展

  按照文献方法, 合成了包含不同取代基的底物3, 包括含二炔结构和含单炔结构的底物, 并对其进行脱保护试验, 结果如表 3所示.可以看到, 不论是富电子取代基还是贫电子取代基, 均可以满意的产率得到末端炔烃的产物.对于产物为共轭二炔的反应, 基本上可以在30 min之内完成 (Entries 1~5);而对于产物为单炔的反应, 反应时间需延长到2 h, 但温度保持不变 (Entries 6~9).对于Entry 6, GC显示反应物3f基本完全转化, 但由于产物苯乙炔沸点较低, 因此对其分离产率造成了影响.

  表 3  不同底物的产率 Table 3.  Substrate scope

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  Entry	3	4	Isolated yield/%
  1			90
  2			90
  3			81
  4			86
  5			99
  6			67
  7			87
  8			79
  9			93
  10			74
  11			94
  12			84

  表 3  不同底物的产率
  Table 3.  Substrate scope

  2   结论

  研究了丙酮保护的末端炔烃及二炔烃在温和条件下去保护的方法, 发现该方法可以实现较低的反应温度 (60 ℃)、较短的反应时间 (30 min~2 h)、较高的收率, 相比传统方法 (110 ℃甲苯回流) 具备明显的优点, 尤其是对末端二炔烃的制备, 反应可以在15~30 min内完成, 避免了高温下的副反应的发生, 从而完善了制备末端炔烃的成本相对低廉的方法.

  3   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR用Bruker ADVANCE III 400 MHz测定, 以TMS为内标, CDCl₃为溶剂; 气相色谱在Agilent 7820A GC System上测定.所用试剂均为分析纯, 甲苯、1, 4-二氧六环在氩气氛中金属钠存在下回流4 h后蒸出密封备用.其余溶剂均以分子筛干燥.

  3.2   实验方法

  取0.5 mmol 3于15 mL的Schlenk管中, 加入磁子、KOH (1.0 mmol), 用双排管将体系置换为氩气氛.保持氩气正压情况下, 向体系中加入2 mL干燥过的1, 4-二氧六环, 60 ℃油浴中反应30 min, 冷却至室温.向体系中加入4 mL水, 以乙酸甲酯进行萃取 (2 mL×2).有机相以无水硫酸钠干燥后, 浓缩, 柱层析.以正己烷为淋洗剂, 得到对应的产物4.

  1-苯基-1, 3-丁二炔 (4a)^[14]:淡黄色液体. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.35~7.42 (m, 3H), 2.52 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 133.0, 129.6, 128.5, 121.0, 75.4, 73.5, 71.3, 68.2.

  1-对氟苯基-1, 3-丁二炔 (4b)^[14]:黄色固体. m.p. 69~70 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.49~7.52 (m, 2H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 164.5, 162.0, 134.9, 116.0, 74.3, 73.3, 71.3, 68.0.

  1-对乙氧基苯基-1, 3-丁二炔 (4c)^[14]:白色固体. m.p. 57~58 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.01~4.06 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 160.0, 134.4, 114.6, 112.6, 75.7, 72.3, 70.7, 68.4, 63.6, 14.7.

  1-对甲苯基-1, 3-丁二炔 (4d)^[14]:浅黄色液体. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 139.2, 131.9, 128.5, 117.2, 74.7, 72.2, 70.2, 67.6, 20.8.

  4-乙炔基苯乙酮 (4e):黄色固体. m.p. 69~70 ℃(文献值^[24]: 68~70 ℃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.61 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 197.30, 136.76, 132.30, 128.19, 126.92, 82.75, 80.37, 26.66.

  苯乙炔 (4f):浅黄色液体. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.55 (m, 2H), 7.29~7.39 (m, 3H), 3.08 (s, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 132.10, 128.78, 128.29, 122.04, 83.63, 77.15.

  4-乙炔基甲苯 (4g):浅黄色液体. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 138.94, 132.00, 129.05, 119.01, 83.83, 76.45, 21.49.

  4-乙炔基苯甲醚 (4h):无色液体. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.00 (s, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl₃) δ: 159.92, 133.58, 114.14, 113.92, 83.66, 75.77, 55.28.

  1-溴-4-乙炔苯 (4i):黄色固体, m.p. 64~65 ℃(文献值^[25]: 64℃). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 133.52, 131.57, 123.12, 121.00, 82.55, 78.36.

  1-溴-3-乙炔苯 (4j):浅黄色液体. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.63 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=7.8Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 134.83, 131.99, 130.66, 129.74, 124.05, 122.06, 82.01, 78.55.

  1-氯-4-苯乙炔 (4k):黄色固体. m.p. 47~48 ℃(文献值^[26]: 45.4~46.1 ℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32~7.27 (m, 2H), 3.11 (s, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 134.88, 133.34, 128.66, 120.55, 82.50, 78.18.

  3-甲基苯乙炔 (4l):浅黄色液体. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36~7.26 (m, 2H), 7.23~7.12 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 138.00, 132.67, 129.66, 129.18, 128.19, 121.87, 83.82, 76.76, 21.18.

  辅助材料 (Supporting Information) 所有产物的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

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  图 1  Sonogashira偶联制备端炔的方法

  Figure 1  Sonogashira coupling to prepare terminal alkynes

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  图 2  反应时间的影响

  Figure 2  Optimization of reaction time

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  表 1  合成丙酮保护的末端1, 3-二炔烃

  Table 1.  Synthesis of acetone protected 1, 3-butadiynes

  Entry	R	3	Isolated yield/%
  1	H	3a	91
  2	4-F	3b	88
  3	4-OEt	3c	92
  4	4-Me	3d	86

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  表 2  条件筛选

  Table 2.  Screening of reaction conditions

  Entry	溶剂	t/℃	GC产率/%
  1	甲苯	70	42
  2	甲醇	70	7
  3	乙醇	70	16
  4	二氯甲烷	70	58
  5	四氢呋喃	70	40
  6	1, 4-二氧六环	70	74
  7	甲基叔丁基醚	70	44
  8	1, 4-二氧六环	50	53
  9	1, 4-二氧六环	60	88

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  表 3  不同底物的产率

  Table 3.  Substrate scope

  Entry	3	4	Isolated yield/%
  1			90
  2			90
  3			81
  4			86
  5			99
  6			67
  7			87
  8			79
  9			93
  10			74
  11			94
  12			84

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