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  H₂S同一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)一样是在人体中的一种内源性气体信号分子, 对人体机能有重要的作用, 对其的研究也越来越深入^[21].研究表明, H₂S对人体多种疾病的治疗密切相关^[22]. Kashfi等^[23]在阿司匹林上连入H₂S供体化合物后(4), 抗肿瘤活性得到极大地提升, 为人们开发抗肿瘤药物提供了新的思路和途径.

  Jaspine B (1)又叫做Pachastrissamine, 是一种天然脱水植物鞘氨醇衍生物, 它是以四氢呋喃环为母核并拥有三个手性中心. 2002年Jaspine B首次由Higa等^[1]从海绵Pachastrissa sp.中提取得到的.不久, Debitus等^[2]在另外一种海绵Jaspis sp.中也提取出此化合物, 并将其命名为Jaspine B.研究表明, Jaspine B对多种肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性, 例如P388, MEL28, A549, HT29, HeLa等^{[1, 3]}.对Jaspine B的作用机制进行研究发现, 它对鞘磷脂合酶有抑制活性, 鞘磷脂合酶通过caspase依赖的途径诱导肿瘤细胞凋亡^[4].也有报道发现Jaspine B及其异构体能够抑制鞘氨醇激酶和非典型蛋白激酶C^[5].由于Jaspine B具有良好的生物活性, 更多的研究集中到Jaspine B的异构体2及其类似物3, 并且这些异构体及类似物均表现出一定的抗肿瘤活性^[6~14].

  含氮杂环化合物是杂环化合物中的一个重要分支.在药品的开发过程中, 含氮杂环化合物的应用更是广泛, 例如:哌嗪是药物化学研究中常用的一类氮杂环, 哌嗪环的两个氮端具有很好的可修饰性, 可以与许多官能团连接; 许多含有哌嗪结构的多胺类衍生物具有良好的抗菌^{[15, 16]}、抗真菌^[17]、抗病毒^[18]、抗肿瘤^{[19, 20]}等生物活性.

  我们课题组已经设计完成了一条以D-木糖为原料全合成Jaspine B的路线^[24], 并且设计合成了一系列含有三唑的Jaspine B类似物5^[25].由于含氮杂环化合物和H₂S供体重要的生物活性, 为了发现更好活性的Jaspine B类似物, 本文设计并合成了一系列3-epi-Jaspine B类似物, 并对其进行生物活性评价.

  1    结果与讨论

  1.1    化合物的合成

  

  图图式 3 目标化合物13的合成路线

  Figure 图式 3. Synthetic route of the target compound 13

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  图图式 1 目标化合物8a~8n的合成路线

  Figure 图式 1. Synthetic route of the target compounds 8a~8n

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  通过文献调研, 原料6^[24]与二级胺在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下发生还原胺化反应生成化合物7, 化合物7在氢气条件下钯碳还原叠氮并脱去苄基得到化合物8 (Scheme 1).其中化合物8f在进行钯碳氢化反应时, 1, 2, 3, 4-四氢异喹啉开环得到2-甲基苯乙胺.

  目标化合物13的合成路线如Scheme 3所示.将Boc保护的原料9先与丁二酸酐发生缩合反应, 再与对羟基硫代苯甲酰胺反应得到化合物12, 最后用三氟乙酸脱去Boc保护得到目标化合物13.

  目标化合物11的合成路线如Scheme 2所示.将原料5^[25]中的氨基用(Boc)₂O保护得到化合物9, 然后化合物9与α-硫辛酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)条件下进行缩合反应生成化合物10, 最后用三氟乙酸脱去化合物10氨基上的Boc保护得到目标化合物11.

  

  图图式 2 目标化合物11的合成路线

  Figure 图式 2. Synthetic route of the target compound 11

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  1.2    目标化合物的抗肿瘤活性

  表1 化合物8a~8n、11和13的抗肿瘤活性 Table1. Antitumor activity of compounds 8a~8n, 11 and 13

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  Compd.	IC50a/(μg·mL-1)
  	A549	B16-F10	MCF-7	PC-3
  8a	＞128	＞128	＞128	＞128
  8b	＞128	＞128	＞128	＞128
  8c	＞128	＞128	＞128	＞128
  8d	＞128	＞128	＞128	＞128
  8e	＞128	＞128	109.985±2.041	＞128
  8f	9.646±0.984	＞128	100.257±2.001	＞128
  8g	＞128	＞128	＞128	＞128
  8h	57.055±1.756	＞128	＞128	＞128
  8i	115.316±2.062	＞128	＞128	＞128
  8j	105.631±2.024	＞128	＞128	＞128
  8k	＞128	＞128	＞128	＞128
  8l	＞128	＞128	＞128	＞128
  8m	＞128	＞128	＞128	＞128
  8n	39.585±1.598	＞128	＞128	＞128
  11	7.144±0.854	33.723±1.528	29.511±1.470	19.351±1.287
  13	＞128	＞128	＞128	＞128
  5-FU	0.057±0.001	0.819±0.087	0.795±0.001	0.070±0.015
  a IC50数据是化合物作用细胞系72 h的结果.

  表1 化合物8a~8n、11和13的抗肿瘤活性
  Table1. Antitumor activity of compounds 8a~8n, 11 and 13

  为了研究新化合物的抗肿瘤活性, 我们采用噻唑蓝(MTT)比色法, 以5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为阳性对照, 对所合成化合物进行体外抗A-549人肺癌细胞、B16-F10小鼠皮肤黑色素瘤细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞的活性测试.从活性数据(表 1)来看, 大部分的化合物对所测4种肿瘤细胞均没有明显的抑制活性; 化合物8f, 8h~8j, 8n对A549细胞有一定的抑制活性.化合物8f及化合物11对A549的抑制活性较好, IC₅₀分别为(9.646±0.984)和(7.144±0.854) μg/mL, 具有进一步研究改造的潜力.化合物11和13的活性都没有前体化合物5的活性高, 并且化合物11和13的骨架结构一样, 只是释放H₂S的基团不同.化合物11具有较好的活性而化合物13没有活性, 可能是因为化合物13结构中第二个羰基和三唑的N原子形成了分子内氢键, 导致和蛋白结合能力减弱.与文献报道的Jaspine B及其异构体的活性相对比, 母核上引入多样的短链杂环并不能使抗肿瘤活性有所提升, 充分说明了Jaspine B的2位长烷基链以及3位羟基对其活性非常重要.

  2    结论

  为了寻找活性更好, 获取合成方法更简洁的抗肿瘤化合物, 设计并合成16个新型含氮的3-epi-Jaspine B类似物, 所有化合物均未见文献报道.利用MTT法, 以5-氟尿嘧啶为阳性对照, 对所合成的化合物进行了初步体外肿瘤细胞(A549、B16-F10、MCF-7和PC-3)的细胞毒性测试.化合物没有显示出明显的肿瘤细胞抑制活性.对其进行初步的构效关系研究表明, 所有化合物对A549细胞显示出一定的选择性, 其中化合物8f以及化合物11对A549的抑制活性明显优于对其他三种细胞系的抑制活性; 实验结果表明, Jaspine B的2位的长烷基链以及3位羟基对其活性有重要影响, 为该类化合物的进一步设计合成提供一定的依据.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  ¹H NMR、¹³C NMR使用瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪测定, TMS为内标; 高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定. 1, 2-二氯乙烷:烟台市双双化工有限公司; 三乙酰氧基硼氢化钠:韶远科技(上海)有限公司; 薄层硅胶:中国青岛海洋化工集团公司; 10%钯碳催化剂:上海达瑞精细化学品有限公司; 无水甲醇:烟台市双双化工有限公司; 本实验分离纯化所用有机溶剂均为工业级, 经重新蒸馏后使用, 其他试剂均为市售分析纯, 必要时做常规处理.

  3.2    实验方法

  3.2.4    (R)-1, 2-二硫环戊-3-戊酸(2S, 3R, 4S)-2-[(1-十八烷基-1H-1, 2, 3-三唑-4-基)甲氧基]甲基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢呋喃-3-酯(10)的合成

  化合物9 (1.25 g, 2.21 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中, 将体系至于冰水浴中, 依次加入α-硫辛酸(456 mg, 2.21 mmol)、二环己基碳二亚胺(910 mg, 4.41 mmol)、4-二甲氨基吡啶(269 mg, 2.21 mmol).保持冰水浴反应30 min, 然后升至室温反应1 h, TLC显示反应结束.过滤除去不溶物, 将滤液浓缩, 柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=2:1]得白色粘稠状固体, 产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (s, 1H), 5.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.75 (q, J=12.4 Hz, 2H), 4.38~4.29 (m, 2H), 4.13 (dd, J=19.6, 12.4 Hz, 1H), 3.98~3.75 (m, 5H), 3.56 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.23~3.06 (m, 2H), 2.46 (td, J=12.4, 6.5 Hz, 1H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.91 (dq, J=13.6, 6.9 Hz, 3H), 1.77~1.60 (m, 4H), 1.56~1.37 (m, 10H), 1.29 (d, J=28.0 Hz, 30H), 0.88 (t, J=6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 144.31, 122.20, 84.00, 79.87, 73.38, 70.15, 65.28, 56.26, 50.45, 40.23, 38.51, 34.58, 33.88, 31.93, 29.70, 29.66, 29.62, 29.55, 29.41, 29.36, 29.03, 28.69, 28.39, 26.54, 24.53, 22.70, 14.12.

  3.2.1    化合物7的合成

  (2S, 3R, 4S)-2-(1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-2-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7f):黄色油状物, 产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.29 (s, 5H), 7.16~7.06 (m, 3H), 7.03~6.97 (m, 1H), 4.59 (dd, J=27.5, 11.8 Hz, 2H), 4.09~3.95 (m, 4H), 3.86 (dd, J=4.4, 1.1 Hz, 1H), 3.76~3.66 (m, 2H), 2.91~2.64 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.39, 134.88, 134.38, 128.73, 128.64, 128.14, 128.01, 126.68, 126.21, 125.68, 86.89, 82.67, 72.37, 71.06, 65.85, 60.10, 56.62, 51.64, 29.17.

  (2S, 3R, 4S)-2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7j):黄色油状物, 产率69%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.30 (m, 7H), 7.06 (dd, J=16.8, 8.2 Hz, 2H), 4.65 (t, J=13.2 Hz, 1H), 4.60~4.52 (m, 2H), 4.16~4.07 (m, 1H), 4.06~3.93 (m, 4H), 3.85 (dd, J=9.8, 1.8 Hz, 1H), 3.48~3.42 (m, 4H), 3.22 (t, J=5.0 Hz, 3H), 2.70~2.52 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 151.33, 137.18, 129.48, 129.12, 128.57, 128.45, 128.27, 128.12, 128.06, 127.89, 127.72, 118.58, 115.67, 112.07, 112.03, 103.72, 102.85, 86.54, 82.85, 82.26, 78.86, 77.32, 77.00, 76.68, 72.30, 72.12, 71.77, 70.98, 66.32, 65.57, 60.10, 54.87, 53.53, 53.26, 48.53.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7e):黄色油状物, 产率67%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.28 (m, 5H), 4.60 (q, J=11.8 Hz, 2H), 4.01~3.91 (m, 4H), 3.77 (dd, J=4.4, 1.1 Hz, 1H), 2.94~2.83 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 2.00 (td, J=11.4, 2.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.41~1.18 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.50, 128.65, 128.13, 127.98, 87.05, 82.40, 72.27, 70.95, 65.84, 61.01, 54.75, 54.69, 34.44, 34.37, 30.74, 22.02.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7d):黄色油状物, 产率57%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.38~7.29 (m, 5H), 4.64 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.00~3.89 (m, 4H), 3.78 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 2.63~2.37 (m, 9H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.40, 128.68, 128.20, 128.01, 86.86, 82.31, 72.40, 71.01, 65.77, 60.42, 55.14, 53.85, 46.15.

  (2S, 3R, 4S)-2-(硫代吗啉-4, 4-二氧化物-1-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7g):黄色油状物, 产率66%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36 (dt, J=11.0, 7.5 Hz, 5H), 4.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (dd, J=11.0, 4.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 2H), 3.01~2.92 (m, 6H), 2.71~2.61 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.09, 128.78, 128.45, 128.24, 85.70, 82.99, 72.46, 71.33, 65.50, 58.05, 51.65, 51.39.

  (2S, 3R, 4S)-2-[丁基(甲基)氨基]甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7c):黄色油状物, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.27 (m, 5H), 4.60 (q, J=11.8 Hz, 2H), 4.02~3.91 (m, 4H), 3.80~3.76 (m, 1H), 2.52 (qd, J=13.1, 6.4 Hz, 2H), 2.41~2.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.49~1.38 (m, 2H), 1.34~1.24 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.51, 128.65, 128.14, 127.97, 86.99, 82.78, 72.35, 70.95, 65.84, 59.69, 58.32, 42.98, 29.51, 20.72, 14.19.

  将原料6^[24](500 mg, 2.02 mmol)溶于1, 2-二氯乙烷(10 mL)中, 依次加入相应的二级胺(2.02 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(557 mg, 2.63 mmol), 氮气保护, 室温搅拌, 直至薄层色谱(TLC)监测原料消失, 约4 h反应结束.向溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液, 调节溶液pH至中性.乙酸乙酯(10 mL×3)萃取, 饱和食盐水反洗, 无水硫酸镁干燥.抽滤, 真空旋干, 柱层析得化合物7.

  (2S, 3R, 4S)-2-[(3, 3-二氟吡咯烷-1-基)哌嗪-1-基]甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7k):黄色油状物, 产率69%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42~7.29 (m, 5H), 4.64 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.00~3.93 (m, 3H), 3.88 (dd, J=11.0, 5.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 2.96 (td, J=13.5, 2.9 Hz, 2H), 2.78 (td, J=7.0, 2.1 Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.30~2.18 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.29, 128.73, 128.29, 128.06, 86.46, 83.04, 72.53, 71.10, 65.72, 62.51, 57.36, 53.10, 35.89.

  (2S, 3R, 4S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7i):黄色油状物, 产率64%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42~7.31 (m, 5H), 4.62 (q, J=11.7 Hz, 2H), 4.01~3.92 (m, 3H), 3.82~3.75 (m, 2H), 3.31~3.21 (m, 4H), 2.65~2.54 (m, 2H), 2.09 (p, J=7.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.46, 128.66, 128.15, 127.94, 86.49, 82.88, 72.35, 70.79, 65.82, 61.44, 56.16, 18.25.

  (2S, 3R, 4S)-2-二乙氨基甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7b):黄色油状物, 产率71%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.40~7.28 (m, 5H), 4.65~4.56 (m, 2H), 4.02~3.90 (m, 4H), 3.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.59 (tdd, J=9.8, 6.9, 3.2 Hz, 6H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.56, 128.66, 128.13, 127.98, 86.81, 83.12, 72.22, 71.01, 65.89, 55.23, 47.64, 11.82.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7h):黄色油状物, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36 (ddd, J=14.3, 8.4, 5.5 Hz, 5H), 4.66 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.00~3.91 (m, 4H), 3.80 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 3.60 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46~3.41 (m, 2H), 2.51 (qdd, J=16.4, 12.3, 6.6 Hz, 7H), 2.07 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 169.03, 137.24, 128.73, 128.31, 128.05, 86.51, 82.31, 72.46, 71.18, 65.62, 60.07, 53.91, 53.43, 46.27, 41.41, 21.41.

  (2S, 3R, 4S)-2-[甲基(苯乙基)氨基]甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7n):黄色油状物, 产率67%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39~7.25 (m, 7H), 7.18 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 4.53 (q, J=11.8 Hz, 2H), 4.02~3.91 (m, 4H), 3.78~3.73 (m, 1H), 2.80~2.73 (m, 2H), 2.72~2.60 (m, 3H), 2.56 (dd, J=13.1, 5.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 140.52, 137.47, 128.85, 128.66, 128.48, 128.16, 127.98, 126.08, 86.89, 82.70, 72.33, 71.01, 65.81, 60.24, 59.42, 42.84, 33.79.

  (2S, 3R, 4S)-2-[(R)-2-甲氧甲基吡咯烷-1-基]甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7m):黄色油状物, 产率62%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39~7.28 (m, 5H), 4.63~4.56 (m, 2H), 4.02~3.91 (m, 4H), 3.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.34~3.28 (m, 4H), 3.20 (td, J=9.2, 5.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=12.6, 7.7 Hz, 1H), 2.68 (dq, J=8.3, 5.9 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=12.6, 6.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J=8.6 Hz, 1H), 1.94~1.82 (m, 1H), 1.74 (qd, J=7.8, 3.5 Hz, 2H), 1.53 (dt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.69, 128.63, 128.07, 127.96, 86.77, 84.02, 72.06, 70.97, 65.97, 63.56, 59.10, 57.65, 55.50, 28.36, 23.62.

  (2S, 3R, 4S)-2-(吗啉-1-基)甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7a):黄色油状物, 产率63%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.41~7.29 (m, 5H), 4.65 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.01~3.91 (m, 4H), 3.83~3.77 (m, 1H), 3.69 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.59~2.54 (m, 1H), 2.49 (dt, J=9.0, 4.1 Hz, 5H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.32, 128.71, 128.26, 128.02, 86.70, 82.14, 72.44, 71.08, 67.01, 65.69, 60.81, 54.33.

  (2S, 3R, 4S)-2-[(4, 4-二氟哌啶-1-基)哌嗪-1-基]甲基-3-苄氧基-4-叠氮基四氢呋喃(7l):黄色油状物, 产率74%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.43~7.33 (m, 5H), 4.68 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.03~3.96 (m, 3H), 3.96~3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 2.69~2.53 (m, 6H), 1.99 (ddd, J=19.5, 13.5, 5.7 Hz, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 137.28, 128.74, 128.31, 128.05, 86.52, 82.63, 72.42, 71.16, 65.66, 59.36, 50.86, 50.81, 50.75, 34.28, 34.05, 33.82.

  3.2.5    (R)-1, 2-二硫环戊-3-戊酸(2S, 3R, 4S)-2-[(1-十八烷基-1H-1, 2, 3-三氮唑-4-基)甲氧基]甲基-4-氨基-四氢呋喃-3-酯(11)的合成

  化合物10 (500 mg, 662 μmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中, 将溶液至于冰水浴下, 向体系中滴加三氟乙酸(5 mL), 滴加完毕, 移去冰水浴, 室温搅拌反应40 min至反应结束.将溶液浓缩, 滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为碱性, 二氯甲烷(10 mL×3)萃取, 饱和食盐水反洗.柱层析[V(二氯甲烷):V(甲醇)=40:1]得无色油状物, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (s, 1H), 4.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=9.4, 5.5 Hz, 2H), 4.33 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.94 (dt, J=7.3, 4.3 Hz, 2H), 3.83~3.72 (m, 3H), 3.56 (dt, J=12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.43~3.36 (m, 1H), 3.23~3.07 (m, 2H), 2.46 (td, J=12.4, 6.5 Hz, 1H), 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.91 (td, J=13.6, 6.9 Hz, 3H), 1.77~1.57 (m, 8H), 1.56~1.38 (m, 2H), 1.35~1.17 (m, 30H), 0.92~0.83 (m, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 173.21, 144.60, 122.34, 83.50, 82.55, 40.25, 38.51, 34.58, 33.93, 31.93, 30.30, 29.70, 29.67, 29.62, 29.55, 29.41, 29.37, 29.03, 28.70, 26.53, 24.58, 22.70, 14.12; ESI-HRMS calcd for C₃₄H₆₂N₄O₄S₂ [M+H]⁺: 655.4291, found 655.4293.

  3.2.3    (2S, 3R, 4S)-2-[(1-十八烷基-1H-1, 2, 3-三唑-4-基)甲氧基]甲基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢呋喃-3-醇(9)的合成

  将化合物5 (940 mg, 2.01 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中, 依次加入二碳酸二叔丁酯(525 mg, 2.41 mmol)和三乙胺(417 mmL, 3.01 mmol), 室温搅拌2 h至反应结束, 分别用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤有机相, 无水硫酸镁干燥.抽滤, 真空旋干得白色固体, 直接用于下一步反应.

  3.2.8    抗肿瘤细胞毒活性实验

  体外抗肿瘤活性使用MTT法进行评价.具体实验方法为:取处于对数生长期的细胞, 接种到96孔板中, 细胞约4000个细胞/孔, 培养24 h后在孔中加入不同浓度的被测试化合物, 共9个浓度, 分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5 μg/mL, 同时设置等体积的溶剂对照组.药物作用72h后, 每孔加入20 μL MTT, 继续培养4 h后, 移去上清液, 加入150 μL的二甲基亚砜, 震荡均匀, 用酶标仪在490 nm波长测定吸光度值, 通过SPSS16.0统计软件计算得出IC₅₀值.

  辅助材料(Supporting Information)    化合物7a~7n, 8a~8n, 10, 11, 12, 13的核磁共振氢谱和碳谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  3.2.7    1, 4-丁二酸1-(4-硫代酰胺苯基)酯-4-{(2S, 3R, 4S)-2-[(1-十八烷基-1H-1, 2, 3-三唑-4-基)甲氧基]甲基-4-氨基四氢呋喃-3-基}酯(13)的合成

  制备方法及投料比同化合物11, 黄色油状物, 收率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (s, 1H), 7.92 (t, J=5.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=20.0, 8.7 Hz, 2H), 4.65 (q, J=12.5 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.45 (dd, J=7.2, 4.9 Hz, 1H), 2.93~2.86 (m, 2H), 2.78~2.71 (m, 2H), 1.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.35~1.18 (m, 30H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 201.39, 171.92, 170.52, 153.21, 144.45, 136.98, 129.62, 128.73, 122.60, 121.31, 115.24, 83.08, 74.52, 70.41, 64.90, 57.95, 50.48, 31.93, 30.25, 29.71, 29.67, 29.55, 29.41, 29.36, 29.32, 29.11, 29.02, 22.69, 14.12; ESI-HRMS calcd for C₃₇H₅₉N₅O₆S [M+ H]⁺: 702.4264, found 702.4263.

  3.2.6    1, 4-丁二酸1-(4-硫代酰胺苯基)酯-4-{(2S, 3R, 4S)-2-[(1-十八烷基-1H-1, 2, 3-三唑-4-基)甲氧基]甲基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢呋喃-3基}酯(12)的合成

  将化合物9 (1.25 g, 2.20 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中, 加入丁二酸酐(220 mg, 2.20 mmol)和4-二甲氨基吡啶(268 mg, 2.20 mmol), 室温搅拌12 h.然后在冰水浴条件下向体系中加入对羟基硫代苯甲酰胺(337 mg, 2.20 mmol)和二环己基碳二亚胺(907 mg, 4.40 mmol), 室温搅拌2 h.过滤除去不溶物, 将滤液浓缩, 柱层析[V(二氯甲烷):V(甲醇)=60:1]得黄色粘稠状固体, 产率80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (t, J=12.6 Hz, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.69 (q, J=12.3 Hz, 2H), 4.31 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.97~3.84 (m, 3H), 3.82~3.74 (m, 2H), 2.95~2.82 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (d, J=23.5 Hz, 30H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 201.37, 170.37, 153.26, 144.25, 128.68, 121.32, 83.59, 80.38, 73.14, 70.26, 50.46, 31.92, 29.70, 29.66, 29.62, 29.54, 29.40, 29.36, 29.27, 29.02, 28.38, 26.53, 22.69, 14.12.

  3.2.2    化合物8的合成

  (2S, 3R, 4S)-2-(氮杂环丁烷-1-基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8i):淡黄色油状物, 产率83%. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 4.08~3.93 (m, 5H), 3.89~3.82 (m, 1H), 3.82~3.77 (m, 1H), 3.68 (dd, J=9.8, 4.0 Hz, 1H), 3.44~3.35 (m, 2H), 3.24 (dd, J=13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.42~2.30 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, D₂O) δ: 80.29, 79.38, 72.33, 57.39, 56.35, 55.51, 16.44; ESI-HRMS calcd for C₈H₁₇N₂-O₂ [M+H]⁺: 173.1290, found 173.1291.

  (2S, 3R, 4S)-2-(硫代吗啉-4, 4-二氧化物-1-基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8g):黄色固体, 产率90%. m.p. 152.5~153.7 ℃; ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 3.95 (dd, J=9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J=8.8, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.29 (dt, J=6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.09 (dd, J=11.5, 5.2 Hz, 4H), 2.81 (dd, J=14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.9, 8.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, D₂O) δ: 81.92, 80.52, 72.22, 57.75, 57.30, 50.43, 49.47; ESI-HRMS calcd for C₉H₁₉N₂O₄S [M+H]⁺: 251.1066, found 251.1062.

  (2S, 3R, 4S)-2-(吗啉-1-基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8a):棕色油状物, 产率83%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.09~4.02 (m, 1H), 3.79 (dd, J=12.0, 6.3 Hz, 1H), 3.75~3.68 (m, 4H), 3.65 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.37 (dt, J=6.3, 5.1 Hz, 1H), 2.69~2.51 (m, 6H), 2.36 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 82.62, 81.27, 77.32, 77.00, 76.68, 73.73, 66.84, 61.69, 59.07, 58.17, 54.51; ESI-HRMS calcd for C₉H₁₉N₂O₃ [M+H]⁺: 203.1396, found 203.1398.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8h):黄色油状物, 产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.05 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.81 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.70~3.55 (m, 4H), 3.53~3.43 (m, 2H), 3.36 (dd, J=10.9, 4.9 Hz, 1H), 2.77~2.44 (m, 9H), 2.08 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 168.96, 82.22, 81.78, 77.32, 77.00, 76.68, 73.72, 61.04, 59.19, 53.94, 53.52, 46.13, 41.29, 21.21; ESI-HRMS calcd for C₁₁H₂₂-N₃O₃ [M+H]⁺: 244.1661, found 244.1665.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4, 4-二氟哌啶-1-基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8l):黄色固体, 产率90%. m.p. 115.6~116.3℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.05 (dd, J=9.4, 6.0 Hz, 1H), 3.79 (q, J=5.5 Hz, 1H), 3.76~3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J=9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.45~3.27 (m, 4H), 2.68 (d, J=5.4 Hz, 6H), 2.09~1.90 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 123.85, 121.45, 119.05, 82.31, 81.73, 77.32, 77.00, 76.68, 73.27, 59.82, 58.85, 51.21, 51.16, 51.11, 33.97, 33.74, 33.51, 29.66; ESI-HRMS calcd for C₁₀H₁₉F₂-N₂O₂ [M+H]⁺: 237.1415, found 237.1411.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4-甲基-1-哌啶基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8e):棕色油状物, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.06 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (dd, J=9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.21 (dd, J=30.2, 11.9 Hz, 2H), 2.87 (td, J=15.6, 7.8 Hz, 2H), 2.54~2.39 (m, 2H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.53~1.39 (m, 1H), 1.38~1.22 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 83.13, 80.87, 77.32, 77.00, 76.68, 73.49, 61.56, 61.20, 58.63, 55.54, 54.99, 54.63, 54.03, 45.90, 34.31, 34.07, 30.34, 21.71; ESI-HRMS calcd for C₁₁H₂₃N₂O₂ [M+H]⁺: 215.1760, found 215.1765.

  (2S, 3R, 4S)-2-[丁基(甲基)氨基]甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8c):淡黄色油状物, 产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.06 (dd, J=9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.73 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.67~3.55 (m, 2H), 3.41 (dd, J=12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.61 (t, J=9.6 Hz, 5H), 2.51~2.34 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52~1.39 (m, 2H), 1.37~1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 83.28, 81.11, 77.32, 77.00, 76.68, 73.48, 60.68, 58.72, 58.68, 43.37, 29.26, 20.51, 13.98; ESI-HRMS calcd for C₁₀H₂₃N₂O₂ [M+H]⁺: 203.1760, found 203.1760.

  (2S, 3R, 4S)-2-(3, 3-二氟吡咯烷-1-基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8k):黄色油状物, 产率70%. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ: 3.92 (dd, J=9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J=9.0, 5.9, 3.5 Hz, 1H), 3.64~3.57 (m, 1H), 3.54 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1H), 2.94 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.85~2.61 (m, 4H), 2.30~2.14 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, D₂O) δ: 130.12, 82.56, 80.66, 72.16, 61.43, 61.14, 60.84, 57.75, 57.29, 52.20, 52.16, 52.12, 34.88, 34.63, 34.39; ESI-HRMS calcd for C₉H₁₇F₂-N₂O₂ [M+H]⁺: 223.1258, found 223.1254.

  (2S, 3R, 4S)-2-[甲基(苯乙基)氨基]甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8n):棕色油状物, 产率65%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.28 (dd, J=12.1, 4.6 Hz, 2H), 7.23~7.16 (m, 3H), 4.03 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.60~3.52 (m, 2H), 3.34 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.84~2.58 (m, 6H), 2.38 (s, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 139.99, 128.62, 128.39, 126.09, 83.18, 81.41, 77.32, 77.00, 76.68, 73.58, 60.58, 60.37, 58.86, 43.23, 33.62; ESI-HRMS calcd for C₁₄H₂₃N₂O₂ [M+H]⁺: 251.1760, found 251.1756.

  (2S, 3R, 4S)-2-(二乙氨基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8b):淡黄色油状物, 产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.09 (dd, J=9.0, 7.1 Hz, 1H), 3.73~3.66 (m, 1H), 3.65~3.54 (m, 2H), 3.46 (dd, J=12.8, 5.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.9, 4.9 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J=14.5, 7.2, 3.2 Hz, 3H), 2.60~2.48 (m, 2H), 2.34 (s, 5H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 83.55, 80.35, 77.32, 77.20, 77.00, 76.68, 73.34, 58.34, 56.53, 48.23, 11.70; ESI-HRMS calcd for C₉H₂₁N₂O₂ [M+H]⁺: 189.1603, found 189.1607.

  (2S, 3R, 4S)-2-[(R)-2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基]甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8m):淡黄色油状物, 产率76%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.09 (dd, J=9.4, 6.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.87~3.81 (m, 1H), 3.81~3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, J=9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.40~3.31 (m, 4H), 3.22 (ddd, J=9.8, 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.85~2.69 (m, 2H), 2.43 (dt, J=9.3, 7.6 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J=16.5, 11.7, 8.2 Hz, 1H), 1.82~1.70 (m, 2H), 1.70~1.59 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 82.45, 81.64, 77.32, 77.00, 76.68, 74.49, 72.22, 64.86, 58.81, 58.16, 58.13, 56.41, 27.19, 23.32; ESI-HRMS calcd for C₁₁H₂₃N₂O₃ [M+H]⁺: 231.1709, found 231.1707.

  将化合物7a (630 mg, 1.98 mmol)溶于甲醇(50 mL)中, 加入10%钯碳催化剂189 mg, 氢气条件下室温搅拌至原料反应完全, 用硅藻土滤去钯碳, 真空旋干, 柱层析得化合物8a.

  (2S, 3R, 4S)-2-[(2-甲基苯乙基)氨基]甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8f):黄色油状物, 产率82%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.17~7.08 (m, 4H), 4.03~3.91 (m, 3H), 3.57 (dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1H), 3.39~3.32 (m, 1H), 3.15 (dd, J=13.1, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (dt, J=9.4, 7.4 Hz, 2H), 2.95~2.83 (m, 3H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 136.35, 136.30, 130.51, 129.46, 126.91, 126.21, 83.90, 79.47, 77.32, 77.00, 76.68, 73.01, 58.22, 58.07, 50.35, 49.77, 31.82, 19.15, 18.32; ESI-HRMS calcd for C₁₄H₂₃N₂O₂ [M+H]⁺: 251.1760, found 251.1756.

  (2S, 3R, 4S)-2-4-{[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8j):黄色油状物, 产率75%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15~2.83 (m, 5H), 1.34~1.19 (m, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 162.47, 162.12, 150.37, 131.77, 131.45, 129.81, 125.47, 122.76, 119.40, 117.98, 117.10, 115.07, 112.68, 83.40, 69.86, 58.44, 58.18, 57.43, 54.10, 47.45, 18.40; ESI-HRMS calcd for C₁₆H₂₃F₃N₃O₂ [M+H]⁺: 346.1742, found 346.1744.

  (2S, 3R, 4S)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-4-氨基四氢呋喃-3-醇(8d):黄色油状物, 产率69%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.06 (ddd, J=10.6, 6.6, 4.1 Hz, 1H), 3.81~3.70 (m, 1H), 3.67~3.53 (m, 2H), 3.39 (dt, J=6.2, 4.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=26.8, 10.8 Hz, 2H), 2.74~2.33 (m, 9H), 2.27 (s, 1H), 2.23~1.98 (m, 2H), 1.63 (dd, J=19.1, 8.3 Hz, 2H), 1.45~1.31 (m, 1H), 1.31~1.12 (m, 3H), 0.90 (t, J=8.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 83.13, 80.87, 77.32, 77.00, 76.68, 73.49, 61.56, 61.20, 58.63, 55.54, 54.99, 54.63, 54.03, 45.90, 34.31, 34.07, 30.34, 21.71; ESI-HRMS calcd for C₁₀H₂₂N₃O₂ [M+H]⁺: 216.1712, found 216.1714.

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  图式 1  目标化合物8a~8n的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of the target compounds 8a~8n

  a: R=Morpholino, b: R=Diethylamino, c: R=butyl (methyl) amino, d: R=4-methylpiperazin-1-yl, e: R=4-methylpiperidin-1-yl, f: R=(2-methylphenethyl) amino, g: R=1, 1-dioxidothiomorpholino, h: R=4-acetylpiperazin-1-yl, i: R=azetidin-1-yl, j: R=4-(3-(trifluoro-methyl) phenyl) piperazin-1-yl, k: R=3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl, l: R=4, 4-difluoropiperidin-1-yl, m: R=(R)-2-(methoxymethyl) pyro-lidin-1-yl, n: R=methyl (phenethyl) amino

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  图式 2  目标化合物11的合成路线

  Scheme 2  Synthetic route of the target compound 11

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  图式 3  目标化合物13的合成路线

  Scheme 3  Synthetic route of the target compound 13

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  表 1  化合物8a~8n、11和13的抗肿瘤活性

  Table 1.  Antitumor activity of compounds 8a~8n, 11 and 13

  Compd.	IC50a/(μg·mL-1)
  	A549	B16-F10	MCF-7	PC-3
  8a	＞128	＞128	＞128	＞128
  8b	＞128	＞128	＞128	＞128
  8c	＞128	＞128	＞128	＞128
  8d	＞128	＞128	＞128	＞128
  8e	＞128	＞128	109.985±2.041	＞128
  8f	9.646±0.984	＞128	100.257±2.001	＞128
  8g	＞128	＞128	＞128	＞128
  8h	57.055±1.756	＞128	＞128	＞128
  8i	115.316±2.062	＞128	＞128	＞128
  8j	105.631±2.024	＞128	＞128	＞128
  8k	＞128	＞128	＞128	＞128
  8l	＞128	＞128	＞128	＞128
  8m	＞128	＞128	＞128	＞128
  8n	39.585±1.598	＞128	＞128	＞128
  11	7.144±0.854	33.723±1.528	29.511±1.470	19.351±1.287
  13	＞128	＞128	＞128	＞128
  5-FU	0.057±0.001	0.819±0.087	0.795±0.001	0.070±0.015
  a IC50数据是化合物作用细胞系72 h的结果.

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