水溶液中钯催化的Heck/氰基化串联反应合成3-氰甲基吲哚酮

引用本文: 郝二军, 蒋小涵, 付丹丹, 王东超, 谢明胜, 渠桂荣, 郭海明. 水溶液中钯催化的Heck/氰基化串联反应合成3-氰甲基吲哚酮[J]. 有机化学, 2016, 36(11): 2746-2751. doi: 10.6023/cjoc201605039 shu

Citation: Hao Erjun, Jiang Xiaohan, Fu Dandan, Wang Dongchao, Xie Mingsheng, Qu Guirong, Guo Haiming. Synthesis of 3-Cyanomethyl Oxoindoles via Palladium-Catalyzed Domino Heck/Cyanation Reaction in Water[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(11): 2746-2751. doi: 10.6023/cjoc201605039 shu

水溶液中钯催化的Heck/氰基化串联反应合成3-氰甲基吲哚酮

1.
河南师范大学化学化工学院精细化学品绿色制造河南省协同创新中心绿色化学介质与反应省部共建教育部重点实验室新乡 453007

通讯作者: 王东超, E-mail: wangdc@htu.cn

基金项目:
国家自然科学基金 21472037

河南省高校科技创新研究团队 15IRTSTHN003

河南省博士后科学基金 2015071

摘要: 3-氰甲基吲哚酮是一类重要的药物合成中间体，利用其氰基官能团的转化可以合成Horsfiline、Esermethole和Physostigmine等天然产物.发展了一种水溶液中的Heck/氰基化串联反应，可以绿色、简便地合成3-氰甲基吲哚酮类化合物，该方法与文献方法相比，不仅能够以绿色介质水代替有机溶剂，而且不需要添加碱作为缚酸剂，为3-氰甲基吲哚酮类化合物提供了一种绿色高效的合成新途径.

关键词:

English

Synthesis of 3-Cyanomethyl Oxoindoles via Palladium-Catalyzed Domino Heck/Cyanation Reaction in Water

1.
Collaborative Innovation Center of Henan Province for Green Manufacturing of Fine Chemicals, Key Laboratory of Green Chemical Media and Reactions of Ministry of Education, School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Normal University, Xinxiang 453007

Corresponding author: Wang Dongchao, wangdc@htu.cn

Received Date: 22 May 2016
Revised Date: 28 June 2016
Fund Project:
National Natural Science Foundation of China

the Innovative Research Team in Science and Technology in University of Henan Province

the Postdoctoral Science Foundation of Henan Province

Abstract: 3-Cyanomethyl oxoindoles are a kind of important drug intermediates, which can be used to synthesize horsfiline, esermethole and physostigmine and other natural products via the conversion of cyano functional groups. aA domino Heck/cyanation reaction in aqueous was developed to afford 3-cyanomethyl oxoindole compounds. This method, using green medium water instead of organic solvents, without any basic additives, provided a green and efficient new procedure for the synthesis of 3-cyanomethyl oxoindoles.

Key words:

近年来, 绿色化学提出, 使更多的化学合成向着环境友好的方向发展.其中人们利用水等绿色溶剂替代传统有机溶剂的研究取得了很大进展, 很多水相中的有机反应和合成工艺被相继报道^{[12, 13]}.最近我们^[7a]发展了一类水相中的Heck/Sonogashira反应, 用于合成3-(4-氨基-2-丁炔基)吲哚酮类化合物.在此基础上, 我们用水溶液中的Heck/氰基化串联反应合成了3-氰甲基吲哚酮类化合物.该方法与文献方法相比不仅能够以绿色溶剂水代替有机溶剂, 而且不需要添加碱作为缚酸剂, 为合成3-氰甲基吲哚酮提供了一个绿色高效的途径(Scheme 1).

吲哚酮类化合物大多具有重要的药物活性, 且吲哚酮类骨架在药物和天然产物中^{[9, 10]}分布广泛. 3-氰甲基吲哚酮^[11]是一类重要的吲哚类化合物的药物合成中间体, 利用其氰基官能团的转化可以合成Horsfiline、Physostigmine^[9]和Esermethole^[10]等天然产物.上述Heck串联反应是合成吲哚酮类化合物的有效方法之一, Zhu等^[10]曾以N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, Na₂CO₃为碱在120 ℃下通过Heck/氰基化反应合成了一系列3-氰甲基吲哚酮类化合物.

卤代芳烃与烯烃生成烯基芳烃的Heck反应是生成碳碳键的有效方法之一^[1], 在药物、天然产物、染料、香料以及高分子功能材料等的制备方面有着广泛的应用.近年来, 基于Heck反应的串联反应的研究一直是有机合成研究的焦点, 多种类型的Heck串联反应相继被报道^[2~7], 如Heck/Suzuki^[2]、Heck/C—H活化^[3]、Heck/碳卤化^[4]、Heck/Michael加成^[5]、还原的Heck反应^[6]、Heck/Sonogashira反应^[7]等均有文献报道.最近我们还发展了一种三组分的Heck/Negishi串联反应^[8]用于合成6位功能化的嘌呤类化合物.但是上述Heck串联反应多是在有机溶剂中进行, 在水溶液中的Heck串联反应报道较少.

图图式1 通过3-氰甲基吲哚酮合成的天然产物

图式1. Natural products prepared by 3-cyanomethyl-2-oxindoles

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1 结果与讨论

表2 Heck/氰基化反应的底物扩展^a Table2. Scope of the palladium-catalyzed Heck/cyanation reaction

表选项

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Entry	Substrate 2	Product	1	Yield^b/%
1			1a	92
2			1a	Trace
3			1a	61
4			1b	70
5			1c	84
6			1d	87
7			1e	71
8			1f	67
9			1g	67
10			1h	96
11			1i	90
12			1j	38
13			1k	46
^a Reaction conditions: 2 (0.1 mmol) and potassium ferrocyanide 3 (0.5 equiv.) with Pd (PPh₃)₄ (10 mol%), H₂O (1.0 mL) at 100 ℃ for 24 h. ^b Isolated yields.

表2 Heck/氰基化反应的底物扩展^a
Table2. Scope of the palladium-catalyzed Heck/cyanation reaction

随后对该反应底物的普适性进行了研究.首先考查了苯胺邻位不同卤原子对反应收率的影响.结果表明, N-邻氯苯基丙烯酰胺在该条件下几乎不反应(表 2, Entry 2), N-邻溴苯基丙烯酰胺可获得中等的收率(63%)(表 2, Entry 3), N-邻碘苯基丙烯酰胺的收率最高可达92% (表 2, Entry 1).其次, 考察了苯环上不同取代基对反应收率的影响, 发现当苯环的4位、5位连有邻对位取代基或没有取代基时可获得较高的收率(表 2, Entries 1, 4~7, 10, 11), 而当苯环上有强吸电子基团时, 反应的收率有所下降(表 2, Entries 8, 9).最后发现用N-苄基丙烯酰胺、2-苯基和2-苄基丙烯酰胺作为底物时, 反应的收率明显降低(表 2, Entries 12~14).

表1 Heck/氰基化串联反应的条件优化^a Table1. Optimization of the Domino Heck/cyanation reaction conditions

表选项

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Entry	Cat. (xmol%)	T/℃	3/equiv.	Yield^b/%
1	Pd (PPh₃)₄(10)	80	0.5	80
2	PdCl₂(PPh₃)₂(10)	80	0.5	40
3	PdCl₂dppf (10)	80	0.5	31
4	PdCl₂(10)	80	0.5	0
5	Pd (OAc)₂(10)	80	0.5	0
6	Pd (PPh₃)₄(10)	120	0.5	81
7	Pd (PPh₃)₄(10)	100	0.5	92
8	Pd (PPh₃)₄(10)	60	0.5	0
9	Pd (PPh₃)₄(5)	100	0.5	75
10	Pd (PPh₃)₄(3)	100	0.5	42
11	Pd (PPh₃)₄(10)	100	0.4	77
12	Pd (PPh₃)₄(10)	100	0.3	77
^a Reaction conditions: 2a (0.1 mmol) and potassium ferrocyanide 3 with Pd-cat. in H₂O (1.0 mL) for 24 h. ^b Isolated yields.

表1 Heck/氰基化串联反应的条件优化^a
Table1. Optimization of the Domino Heck/cyanation reaction conditions

我们以N-甲基-N-(2-碘苯基)甲基丙烯酰胺和K₄Fe (CN)₆•3H₂O的串联反应作为模板反应进行条件的优化, 结果列于表 1.测试了不同钯催化剂对反应的影响, 发现Pd (PPh₃)₄的催化效果最好(表 1, Entries 1~5).然后, 固定Pd (PPh₃)₄的用量为10 mol%, 考查了温度对反应的影响.结果表明温度越低越不利于反应的进行, 当温度低于60 ℃时反应不再发生; 升高温度到100℃时收率最高达到92%(表 1, Entry 7), 而当温度继续升高至120℃时收率反倒有所下降(表 1, Entries 6~8), 因此选定100 ℃为最佳反应温度.之后在最佳温度下对催化剂的用量进行了考查, 结果表明, 在相同的反应时间下, 降低催化剂的量, 反应不完全, 收率降低, 当催化剂用量为3 mol%时仅得到42%的收率(表 1, Entries 9, 10).另外我们固定Pd (PPh₃)₄的用量为10 mol%, 降低K₄Fe (CN)₆•3H₂O的用量, 反应的收率降低(表 1, Entries 11, 12).因此将反应的最佳条件选择为Pd (PPh₃)₄的用量为10 mol%, K₄Fe (CN)₆•3H₂O的用量为0.05 mmol, 反应温度为100 ℃.

对该反应进行了放大10倍量的测试.结果表明, 当使用1 mmol的丙烯酰胺底物2a, 10 mol%的Pd (PPh₃)₄作为催化剂, 溶剂用量为2 mL, 在100 ℃下与0.5 mmol的K₄Fe (CN)₆•3H₂O进行串联反应, 以95%的分离收率得到0.19 g的目标产物1a (Eq. 1).

2 结论

总之, 发展了一种水溶液中的Heck/氰基化串联反应, 可以绿色、简便地合成3-氰甲基吲哚酮类化合物, 从而为Horsfiline等天然产物中间体的合成提供了更为环保高效的途径.与传统的Heck/氰基化串联反应相比, 该反应以绿色反应介质水为溶剂, 不需要添加任何缚酸剂, 无需氮气保护, 过程更加绿色, 操作更为简便.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR (400 MHz)和¹³C NMR (100 MHz)采用Bruker AV400和Bruker AV600核磁共振仪测定, 所用溶剂为CDCl₃, TMS为内标; HRMS (ESI)采用英国VG公司ZAB-ZSE型双聚焦高分辨质谱仪测定; 熔点用X-5显微熔点仪测定.实验所用试剂均为市售分析化试剂.化合物2根据文献[14]合成.

3.2 实验方法

辅助材料(Supporting Information)产物的核磁共振谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

2-(5-氟-1, 3-二甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1e):黄色固体, 产率71%. m.p. 89~90 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.23 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 177.2, 146.7, 134.7, 132.0, 126.6, 118.7, 115.9, 109.4, 106.7, 44.9, 26.9, 26.2, 22.3; HRMS calcd for C₁₂H₁₁FN₂NaO [M+Na]⁺241.0748, found 241.0751.

2-(5-氯-1, 3-二甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1d):黄色固体, 产率87%. m.p. 121~123 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J=16.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 177.1, 141.4, 132.6, 129.3, 128.8, 123.8, 116.3, 109.8, 45.2, 26.8, 26.2, 22.3; HRMS calcd for C₁₂H₁₁ClN₂NaO[M+Na]⁺257.0452, found 257.0462.

化合物1a~1j按化合物1a的方法合成.

2-(1, 3-二甲基-5-硝基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1g):黄色固体, 产率67%. m.p. 94~96℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 151 MHz) δ: 177.5, 148.5, 143.9, 131.6, 126.5, 119.1, 115.6, 108.5, 45.3, 27.0, 26.1, 22.3.

2-(1-甲基-3-苄基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1j):黄色固体, 产率38%. m.p. 117~119 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.27 (td, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.03~7.15 (m, 4H), 6.82~6.84 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.96~3.00 (m, 4H), 2.74 (d, J=16.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz)δ: 176.3, 134.3, 129.9, 129.4, 127.9, 127.2, 124.0, 123.0, 108.5, 50.6, 42.5, 26.3, 25.2; HRMS calcd for C₁₈H₁₆N₂NaO[M+Na]⁺299.1155, found 299.1161.

3-氰甲基-1, 3-二甲基-2-氧化吲哚-5-甲腈(1f):黄色固体, 产率68%. m.p. 160~161 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.68~7.71 (m, 2H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 177.2, 146.7, 134.7, 132.0, 126.6, 118.7, 115.9, 109.4, 106.7, 44.9, 26.9, 26.2, 22.3; HRMS calcd for C₁₃H₁₁N₃NaO[M+Na]⁺248.0794, found 248.0797.

2-(1, 3, 6-三甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1h):无色油状物, 产率96%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 177.9, 142.8, 139.6, 128.2, 123.8, 122.9, 116.8, 109.7, 44.8, 26.6, 26.5, 22.3, 21.9; HRMS calcd for C₁₃H₁₄N₂NaO[M+Na]⁺237.0998, found 237.1004.

2-(1, 3, 5-三甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1c):无色油状物, 产率84%. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.84 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 177.6, 140.4, 133.1, 131.2, 129.5, 124.0, 116.8, 108.5, 45.0, 26.7, 26.4, 22.3, 21.3; HRMS calcd for C₁₃H₁₄N₂NaO [M+Na]⁺237.0998, found 237.1004.

2-(5-甲氧基-1, 3-二甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1b):无色油状物, 产率70%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 151 MHz) δ: 177.2, 156.5, 136.1, 132.3, 116.7, 113.5, 110.6, 109.2, 55.9, 45.3, 26.6, 26.3, 22.3.

2-(1-苄基-3-甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1k):无色油状物, 产率46%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20~7.32 (m, 6H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J=16.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 151 MHz) δ: 177.7, 141.8, 135.4, 131.0, 129.2, 128.9, 127.9, 127.2, 123.3, 123.2, 116.7, 109.8, 45.0, 43.9, 26.3, 22.6.

2-(6-甲氧基-1, 3-二甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1i):无色油状物, 产率91%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J=16.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 151 MHz) δ: 178.2, 161.0, 144.1, 123.9, 123.0, 116.9, 106.9, 96.9, 55.7, 44.6, 26.7, 26.6, 22.5.

在反应试管中依次加入N-甲基-N-(2-碘苯基)甲基丙烯酰胺(2) (0.1 mmol)、四(三苯基膦)钯(10 mol%)、亚铁氰化钾(0.5 mmol)和水(1 mL), 用螺纹橡胶塞封口后在100 ℃下搅拌24 h. TLC监测反应完全, 用乙酸乙酯萃取(5 mL×3), 合并有机相后用无水硫酸钠干燥, 过滤, 旋干溶剂得粗产物.通过硅胶柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1]得到2-(1, 3-二甲基-2-氧化吲哚-3-基)乙腈(1a), 无色油状物, 产率92%. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.48 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12~7.15 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.85 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=16.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 151 MHz)δ: 177.6, 142.8, 131.1, 129.3, 123.4, 123.3, 116.7, 108.8, 44.9, 26.6, 26.4, 22.3.

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图式1 通过3-氰甲基吲哚酮合成的天然产物

Scheme 1 Natural products prepared by 3-cyanomethyl-2-oxindoles

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表 1 Heck/氰基化串联反应的条件优化^a

Table 1. Optimization of the Domino Heck/cyanation reaction conditions


Entry	Cat. (xmol%)	T/℃	3/equiv.	Yield^b/%
1	Pd (PPh₃)₄(10)	80	0.5	80
2	PdCl₂(PPh₃)₂(10)	80	0.5	40
3	PdCl₂dppf (10)	80	0.5	31
4	PdCl₂(10)	80	0.5	0
5	Pd (OAc)₂(10)	80	0.5	0
6	Pd (PPh₃)₄(10)	120	0.5	81
7	Pd (PPh₃)₄(10)	100	0.5	92
8	Pd (PPh₃)₄(10)	60	0.5	0
9	Pd (PPh₃)₄(5)	100	0.5	75
10	Pd (PPh₃)₄(3)	100	0.5	42
11	Pd (PPh₃)₄(10)	100	0.4	77
12	Pd (PPh₃)₄(10)	100	0.3	77
^a Reaction conditions: 2a (0.1 mmol) and potassium ferrocyanide 3 with Pd-cat. in H₂O (1.0 mL) for 24 h. ^b Isolated yields.

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表 2 Heck/氰基化反应的底物扩展^a

Table 2. Scope of the palladium-catalyzed Heck/cyanation reaction


Entry	Substrate 2	Product	1	Yield^b/%
1			1a	92
2			1a	Trace
3			1a	61
4			1b	70
5			1c	84
6			1d	87
7			1e	71
8			1f	67
9			1g	67
10			1h	96
11			1i	90
12			1j	38
13			1k	46
^a Reaction conditions: 2 (0.1 mmol) and potassium ferrocyanide 3 (0.5 equiv.) with Pd (PPh₃)₄ (10 mol%), H₂O (1.0 mL) at 100 ℃ for 24 h. ^b Isolated yields.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142